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类风湿关节炎(RA)

作者:

Apostolos Kontzias

, MD, Stony Brook University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 2月 2017| 内容末次修改日期 3月 2017
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主题资源

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种主要累及关节的慢性系统性自身免疫性疾病。类风湿关节炎的关节破坏由细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶介导。对称性外周关节炎(如腕关节和掌指关节)是类风湿关节炎的主要特征,受累关节结构进行性破坏,并常伴有全身症状。诊断依靠特异性的临床表现、实验室检查和影像学特征。治疗包括药物、功能锻炼,有时需外科手术。改善病情的抗风湿药物有助于控制症状和减缓疾病进展。

RA在人群中的患病率约1%。女性患病率比男性高2~3倍。任何年龄段均可起病,但更多见于35岁到50岁。儿童(见 幼年特发性关节炎)或老年人也可发病。

病因

类风湿关节炎的确切病因不明,有自身免疫因素参与其中,也有许多其他因素共同作用。目前认为它有一定的遗传倾向,白种人患者在组织相容性抗原II类分子HLA-DRβ1 上享有共同表位。未知的或未经证实的环境因素(例如:病毒感染,吸烟)被认为在触发和维持关节炎症中起一定的作用。

病理生理

突出的免疫学异常包括存在于炎症血管中、由滑膜衬里细胞产生的免疫复合物。浆细胞可产生抗体(如类风湿因子[RF]、抗环瓜氨酸肽[anti-CCP]抗体),从而促进免疫复合物的形成,但即使RF阴性,也可出现侵蚀性关节炎。巨噬细胞也在疾病早期阶段迁移到受累滑膜中;巨噬细胞来源的衬里细胞增加与血管炎症都是突出的病理表现。浸润滑膜组织的淋巴细胞主要是CD4+ T细胞。巨噬细胞和淋巴细胞可在滑膜中产生促炎因子和趋化因子(如TNF-α、粒-单核细胞集落刺激因子[GM-CSF]、多种白介素IL和γ干扰素)。炎症介质和各种酶的释放可导致类风湿关节炎的全身和关节病变,包括软骨和骨的破坏。

在血清阳性的RA中,越来越多的证据表明,抗CCP抗体出现于炎症产生之前 ( (1)。另外,在抗CCP抗体阴性患者中,抗氨基甲酰化蛋白(anti-CarP)抗体 2) 阳性预示发生放射学进展的风险更高。临床前期RA患者的进展取决于抗体表型(3)。

在关节慢性受累的过程中,原本纤薄的滑膜发生增殖、增厚,形成许多绒毛状皱褶。滑膜衬里细胞可产生多种物质,包括能加重软骨毁损的胶原酶和基质溶解素;能造成软骨破坏、激活破骨细胞进行骨吸收、介导滑膜炎症反应的白介素-1和肿瘤坏死因子-α;以及强化炎症反应的前列腺素。还可出现纤维蛋白沉积、纤维化及坏死等病理改变。高度增生的滑膜组织(血管翳)释放上述炎性介质,侵蚀软骨、软骨下骨、关节囊及韧带。多形核白细胞(PMNs)在滑液中约占白细胞总数的60%。

约30%患者有类风湿结节。这些结节实质上是肉芽肿,其中央为坏死区,周围被栅栏状增生的巨噬细胞包裹,最外层为淋巴细胞、浆细胞和成纤维细胞。许多内脏器官里亦可出现类风湿结节和血管炎等病变。

病理生理学参考文献

  • 1.Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al:Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 48:2741–2749, 2003.doi: 10.1002/art.11223.

  • 2.Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al: Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage. Arthritis Res Ther 17:25, 2015.doi:10.1186 / s13075-015-0536-2.

  • 3.Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al: Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis.PLoS ONE 7(5):e35296, 2012.doi:10.1371 / journal.pone.0035296.说明和附加信息PLoS ONE7(8), 2012.

症状和体征

类风湿关节炎通常隐匿起病,以全身或关节症状首发。全身症状包括受累关节的晨僵、午后乏力和不适感、食欲减退、全身虚弱、偶发低热。关节症状包括疼痛、肿胀和僵硬。少数情况下,RA也可起病急骤,临床表现类似于急性病毒感染。

本病在起病前六年里往往快速进展,特别是第一年里;前十年中80%的患者可出现永久的关节畸形。很难对患者的病程进行个体化的预测。

对称分布是RA关节病变的特征。晨起后持续 > 60分钟的关节僵硬是典型表现,但关节僵硬也可出现在长时间关节不活动后(称为胶凝状态)。受累关节可有红肿热痛及活动受限。主要受累关节如下:

  • 腕关节、示指和中指的掌指关节最常受累

  • 近端指间关节(PIP)

  • 跖趾关节

  • 肩关节

  • 肘关节

  • 髋关节

  • 膝关节

  • 踝关节

尽管理论上任何关节都会受累,但远端指间关节(DIP)受累较少见。除了上颈椎,中轴关节亦很少受累。滑膜的增生常有迹可循。因为关节囊内压力升高会促使患者维持关节屈曲状态以减轻疼痛。

关节畸形可发展迅速,尤其是屈曲挛缩;手指尺侧偏斜伴伸肌肌腱从掌指关节尺侧滑脱是本病典型的体征,如 天鹅颈钮扣花样畸形 ({blank} 钮扣花畸形和鹅颈样畸形)。还可见因关节囊过度拉伸引起的关节稳定性下降。腕关节滑膜炎压迫正中神经可致腕管综合征。部分患者可形成腘窝囊肿(贝克氏囊肿),并可能出现小腿后部肿痛,提示深静脉血栓可能。

钮扣花畸形和鹅颈样畸形

钮扣花畸形和鹅颈样畸形

关节外表现

皮下类风湿结节 一般不是早期表现,但最终会有多达30%的患者有此表现,多位于受压和慢性机械性刺激的部位(如前臂伸侧、掌指关节、枕部)。内脏结节(如肺部结节),通常没有症状,见于严重类风湿性关节炎。如果不活检,无法鉴别肺部结节是否与RA或其他原因相关。

其他关节外表现包括血管炎(可引起腿部溃疡和多发性单神经炎)、胸腔或心包积液、肺部浸润或肺纤维化、心包炎、心肌炎、淋巴结病、Felty综合征、干燥综合征、巩膜软化、巩膜外层炎。颈椎受累可导致寰枢椎半脱位脊髓压迫;伸颈时(如气管插管时)半脱位会加重。需要注意的是,颈椎不稳定多无症状。

诊断

  • 临床标准

  • 血清类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)、ESR或C反应蛋白(CRP)

  • X线片

有多关节炎,对称性关节炎,特别是腕关节和示指、中指掌指关节受累的患者应怀疑类风湿关节炎。RA分类标准有助于指导临床诊断和统一临床研究的受试人群。分类标准包含RF、抗CCP抗体、血沉和C反应蛋白等实验室检查结果(参见 类风湿关节炎的分类标准)。必须排除其他引起对称性多关节炎的原因,尤其是丙型肝炎。患者应行血清类风湿因子检测、手和腕关节的X线片和受累关节的基线X线片,用于随访将来骨质侵蚀的变化情况。对于有显著腰部症状的患者,应注意和其他疾病鉴别。

表格
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类风湿性关节炎分类标准*

表现

评分

评估标准:

  • 至少1个关节有明确的滑膜炎的临床表现(肿胀)

  • 滑膜炎不能被其他更合适的疾病解释

RA分类标准是一个评分系统。A-D四项标准的分值相加后≥6分(总共10分)的患者应被分类为RA*

A.受累的关节

1个大关节

0

2-10个大关节

1

1-3个小关节§ (有或没有大关节受累)

2

4-10个小关节(有或没有大关节受累)

3

> 10个关节 (至少1个小关节)

5

B.血清学(至少需要获得1项检验结果)

RF和抗CCP抗体均阴性

0

RF或抗CCP抗体弱阳性

2

RF或抗CCP抗体强阳性

3

C.急性时相反应物(至少需要获得一项检验结果)

CRP和ESR均在正常范围

0

CRP或ESR升高

1

D.症状持续时间(根据患者描述)

<6周

0

≥6周

1

*评分<6分的患者日后仍可重新评估;随着时间的推移,有的患者最终可满足RA的分类标准

远端指(趾)间关节、第一腕掌关节和第一跖趾关节不包含在评分标准内。

大关节包括肩、肘、髋、膝和踝关节。

§小关节包括掌指关节、近端指(趾)间关节、第二至第五跖趾关节、拇指指间关节和腕关节。

这些关节也可包括其他没有特别列出的关节(如颞颌关节、肩锁关节和胸锁关节)。

抗CCP抗体 = 抗环瓜氨酸肽抗体; CRP = C反应蛋白; RF =类风湿因子。

改编自Aletaha D,Neogi T,Silman AJ,Funovits J, et al: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria; An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative.Arthritis Rheum 62 (9):2569–2581, 2010.

类风湿因子(RFs)是一组抗人γ-球蛋白抗体,存在于约70%的类风湿性关节炎患者中。但RF在其他疾病中也可出现较低滴度的升高(参考值水平因实验室而异),包括其他结缔组织疾病(如系统性红斑狼疮)、肉芽肿性疾病、慢性感染(如病毒性肝炎、细菌性心内膜炎、结核)和癌症。低滴度的类风湿因子阳性可在3%的正常人群和20%的老年人中出现。高滴度的类风湿因子阳性可在丙型肝炎患者中出现,有时也在其他慢性感染中出现。乳胶凝集试验检测类风湿因子滴度>1:80或抗CCP抗体阳性支持类风湿关节炎诊断,但需结合临床表现并除外其他疾病。

抗CCP抗体对于类风湿关节炎有着高度特异性(90%)和敏感性(约77%~86%),如同RF一样,高滴度也提示预后较差。RF和抗CCP抗体的滴度不随疾病的活动而波动。丙型肝炎患者虽有可能出现RF阳性,但不会出现抗CCP抗体阳性。

在发病的前几个月内X线检查仅能看到软组织肿胀。随后可出现关节周围骨质疏松、关节间隙变窄(关节软骨受累)、边缘骨侵蚀。骨侵蚀多在起病第一年内出现,但也可在疾病任何阶段发生。MRI可能更敏感,尤其在发现早期的关节炎症和侵蚀方面。另外,膝关节软骨下骨异常信号(如:骨髓损伤和骨髓水肿)常常提示疾病进展。

RA确诊后,完善检查有助于发现并发症和预料之外的异常。包括全血细胞计数及分类。正色素性(或轻度低色素性)正细胞性贫血可见于80%的患者;血红蛋白一般>10 g/dL。如果血红蛋白 10 g/dL,则考虑是否合并铁缺乏或其他引起贫血的原因。1~2%的病人有中性粒细胞减少,常伴脾肿大(Felty综合征)。急性期反应物(如血小板增多、红细胞沉降率增快、C反应蛋白上升)可反映疾病的活动性。并常伴有轻度的多克隆高γ球蛋白血症。90%活动期患者可出现红细胞沉降率升高。

被认可的RA疾病活动度评估指标包括类风湿性关节炎患者病情评价(Rheumatoid Arthritis Disease Activity Score, DAS-28)和类风湿性关节炎临床疾病活动指数(Rheumatoid Arthritis Clinical Disease Index, CDAI)。

滑液检查在任何新发关节积液的鉴别诊断中是必要的,可将类风湿关节炎与其他炎性关节病相鉴别(如化脓性关节炎或晶体诱导的关节炎)。RA急性关节炎症期,滑液是混浊、黄色的和无菌的,通常含白细胞10 000~50 000/μL;虽然典型者以多形核白细胞为主,但淋巴细胞和其他单个核细胞也可>50%。滑膜液无结晶发现。

鉴别诊断

许多疾病可以与类风湿关节炎有相似的表现:

RF没有特异性,也可以出现在一些其他的自身免疫性疾病中;抗CCP抗体对类风湿关节炎更具特异性。例如丙型肝炎相关性关节炎,该病临床表现与RA相似,且RF也可以是阳性的,但抗CCP抗体是阴性的。

有些晶体诱导的关节炎甚至可以符合类风湿关节炎的分类标准;但滑液检查可以协助鉴别。如发现结晶则不支持类风湿关节炎的诊断。痛风、高胆固醇血症和淀粉样变与类风湿关节炎一样也可导致关节受累和皮下结节;必要时需要行结节的穿刺抽吸或活检来明确诊断。

若患者有如下表现则需鉴别系统性红斑狼疮(SLE):受日光照射部位的皮肤损害、脱发、口鼻黏膜损害、长病程关节炎却不伴关节侵蚀、关节积液中白细胞计数<2 000/μL(单核细胞为主)、抗双链DNA抗体阳性、肾脏病变以及血清补体水平降低。与类风湿关节炎不同,系统性红斑狼疮所致的关节畸形往往因无影像学上的骨侵蚀和软骨破坏而可逆转。

其他结缔组织疾病(如多动脉炎硬皮病皮肌炎多肌炎)或重叠综合症及混合结缔组织病也有类似RA的关节炎表现。

结节病Whipple病、多中心网状组织细胞增多症和其他系统性疾病均可累及关节;其他临床特征和组织活检可有助于鉴别这些疾病。根据游走性关节受累特点和发病前链球菌感染的证据(培养或抗'O'滴度变化)可以鉴别急性风湿热;相比之下,类风湿关节炎的关节病变呈进展性,受累关节不断增多。

反应性关节炎可通过前驱的消化道或泌尿道的症状、非对称性的跟腱、骶髂关节和下肢大关节受累及疼痛、结膜炎、虹膜炎、无痛性口腔溃疡、环状龟头炎或掌跖及其他部位的溢脓性皮肤角化症来鉴别。

银屑病关节炎往往是关节受累是不对称的,而且一般没有RF升高,但在缺乏银屑病特征性指甲或皮肤损害时鉴别较困难。远端指间关节(DIP)受累、毁损型关节炎强烈提示该病,、可出现指/趾弥漫性肿胀(腊肠指/趾)。

强直性脊柱炎多有脊柱和中轴关节受累而无皮下结节,且RF检测阴性。强直性脊柱炎患者中HLA-B27的阳性率可达90%,这些均有助于鉴别。

骨关节炎的受累关节与RA不同,且无类风湿结节、无全身表现,RF升高不明显,同时滑膜液中白细胞<2 000/μL。手骨关节炎最常累及DIP关节、拇指根部和近端指间关节(PIP),有时累及掌指关节,但一般不累及腕关节。RA不累及DIP关节。

预后

类风湿关节炎可使患者的预期寿命减少3~7年,心脏病、感染和消化道出血为主要死因;其他还包括药物的副作用、恶性肿瘤与其他基础疾病。应尽可能控制所有RA患者的疾病活动以降低心血管疾病风险。(另见欧洲抗风湿病联盟(EULAR) 关于RA和其他炎性关节疾病患者心血管疾病风险管理的推荐意见

即使给予充分治疗,仍有至少10%的患者最终会发展为严重残疾。白种人和女性的预后更差,有皮下结节、起病年龄较晚、20个关节的炎症、病程早期即出现骨侵蚀、长期吸烟、红细胞沉降率、类风湿因子或抗CCP抗体水平高者预后也不佳。

治疗

  • 支持治疗(如:戒烟、营养、休息、物理治疗和止痛治疗)

  • 改善病情抗风湿药物

  • NSAIDs根据需要用于镇痛

治疗包括平衡休息与锻炼、补充足够的营养、物理治疗和药物治疗,有时需手术治疗。(请参阅美国风湿病学会2015年的 RA治疗指南 和欧洲抗风湿病联盟2013年更新的EULAR有关使用合成类及生物类改善病情抗风湿药物治疗RA的指南)

生活方式的改进措施

几乎不建议哪怕较短时间的完全卧床,但鼓励适时休息。

正常饮食即可满足需要。很少有食物相关的RA加重;也没有特别的食物经证实可加重RA。饮食疗法多为骗局,不做推荐。用ω3脂肪酸(在鱼油中)替代ω6脂肪酸(在肉类中)可能通过一过性减少前列腺素的产生和调节肠道菌群而减轻部分病人的症状。戒烟可以增加预期寿命。

物理治疗

夹板固定能减轻局部炎症,缓解疼痛和神经压迫症状。关节局部冷敷可以减轻肿痛。矫形鞋和运动鞋提供较好的足跟和足弓支撑,有助于缓解病痛;跖趾关节后部(近端)增加支撑可减轻承重带来的疼痛。严重畸形的关节可能需要特制的鞋子。作业疗法和自助器具可提高因类风湿关节炎而致残者的自理能力。

患者需要在可耐受范围内最大限度地锻炼。在急性炎症期,被动活动范围训练有助于预防屈曲挛缩。 热疗有助于缓解僵硬。在热水中进行局部的运动范围锻炼,可以缓解肌肉的痉挛和僵硬,改善肌肉功能。而在炎症开始消退后锻炼可更有效地预防挛缩和帮助肌力恢复;但是为恢复肌量和维持关节活动范围而进行的主动运动(包括散步和受累关节的活动)不应使患者过度疲劳。有屈曲挛缩的患者应进行拉伸运动、投掷运动、或使用逐渐增加关节伸展范围的固定术(如夹板固定)。石蜡浴可温暖手指,使手指易于活动。

专业治疗师的按摩、牵引、透热疗法或超声深部加热或许能够有效辅助抗炎药物的治疗。

手术治疗

内科治疗无效者可考虑手术。需根据病情及患者的预期考虑是否手术。例如,手和前臂畸形会在康复阶段限制患者使用拐杖;膝关节和双足严重受累可降低髋关节手术的获益。对每一个病人需设置合理的手术目标,且需考虑治疗是否有益于改善功能;纠正手指的尺侧偏斜并不能改善手的功能。疾病活动时可以进行手术。

如果关节损害严重妨碍功能,有指征行人工关节置换术;全髋关节和全膝关节置换一般都能成功。人工髋关节和膝关节不能承受激烈运动(如竞技体育)。切除疼痛的半脱位跖趾关节可使行走功能极大地恢复。拇指融合术可增加患者捏夹动作的稳定性。C1~C2椎体半脱位伴严重疼痛或潜在脊髓压迫时需进行颈椎融合术。关节镜下或开放的滑膜切除术可暂时减轻关节炎症,但若疾病活动未有效控制,炎症仍可再发。

治疗类风湿关节炎的药物

药物治疗的目的是通过减轻炎症来防止关节侵蚀、畸形和关节功能丧失。改善病情抗风湿药(DMARDs)需早期使用,且通常联合使用。其他药物包括生物制剂如肿瘤坏死因子-α(TNF-a)拮抗剂、白介素-1(IL-1)受体拮抗剂、白介素-6(IL-6)阻滞剂、B细胞清除剂、JAK抑制剂可能对减缓类风湿关节炎进展有效。NSAIDs能减轻类风湿关节炎关节的疼痛,但不能阻止关节侵蚀和疾病进展,因此仅作为辅助治疗。加用低剂量的全身糖皮质激素(泼尼松<10mg/d)可帮助控制严重的多关节症状,通常作为DMARD起效前的桥接。关节内注射糖皮质激素可以减轻严重的单关节或少关节的症状,但即使低剂量应用也可致代谢相关的副作用。

最佳的药物组合方式目前仍不清楚。但一些数据提示不同类型药物之间的组合优于DMARDs单药序贯或多药联合(如甲氨蝶呤加其他DMARDs、快速减量的泼尼松加一种DMARD、甲氨蝶呤加一种TNF-α拮抗剂、一种TNF-α拮抗剂加一种DMARD)。一般情况下,生物制剂之间不联合用药,否则会增加感染几率。举例说明初始治疗可以如下

  • 甲氨蝶呤7.5mg 口服 ,每周一次,(同时叶酸1mg 口服,每天一次)。

  • 如果疗效不明显而患者可以耐受,3-5周后提高甲氨喋呤剂量,最多可予25mg 口服或注射,每周一次。

  • 如果疗效仍不明显,可加用生物制剂;或者甲氨喋呤、羟氯喹和柳氮磺胺吡啶的三药联合治疗也是一种选择。

来氟米特可作为甲氨蝶呤的替代用药或与其联用,但需密切监测患者的肝功能和血常规。

非甾体类抗炎药

阿司匹林在类风湿关节炎中已不再使用,因为如需达到有效剂量常有毒性。一般单用一种NSAID({blank} 类风湿关节炎的非甾体类抗炎药物治疗),但患者可能因为需要抗血小板、保护心血管而同时服用325 mg/d剂量的阿司匹林。因为NSAIDs达到最大效果需两周时间,所以不应太勤于加量。可增加药物用量直到最佳疗效或最大剂量。所有NSAIDs药物仅用来缓解RA症状、减轻炎症,但并不改变疾病的病程,所以只能用于辅助治疗。

NSAIDs抑制环氧合酶(COX),从而减少前列腺素的产生。由环氧化酶-1(COX-1)催化产生的前列腺素对人体的许多部位都起着重要作用(如保护胃黏膜和抑制血小板黏附)。由环氧化酶-2(COX-2)催化产生的另一些前列腺素则与炎症反应相关。选择性COX-2抑制剂,也称为昔布类药物(如塞来昔布),似乎具有与非选择性NSAIDs相当的疗效,并且消化道副作用较小;但是昔布类药物的肾毒性并没有减少。塞来昔布200mg/次,每天一次口服,其心血管安全性与非选择性NSAIDs相当。但目前还不清楚足量塞来昔布(200mg/次 每天两次 口服)的心血管风险是否与非选择性NSAIDs相当。

既往有消化性溃疡或消化不良病史的患者应避免使用昔布类以外的NSAIDs药物。所有NSAIDs药物其他可能的副作用包括头痛、意识模糊和其他中枢神经系统(CNS)症状、血压升高、原有的高血压进一步加重、水肿和血小板功能下降,但塞来昔布无明显抗血小板作用。NSAIDs药物增加心血管风险({blank} 非阿片类镇痛药物).因为肾前列腺素受到抑制,肌酐水平可能可逆性升高,偶可引起间质性肾炎。服用阿司匹林可引起荨麻疹、鼻炎或哮喘,但服用其他NSAIDs也可能发生同样的问题,而改用塞来昔布或许可以避免。

NSAIDs应以尽可能低的剂量使用,以减轻其不良反应。

表格
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类风湿关节炎的非甾体类抗炎药物治疗

药物

常用剂量(口服)

每日最大推荐剂量

非选择性的NSAIDs

双氯芬酸

每天两次,每次75 mg,或每天三次,每次50 mg

每天一次,每次100 mg (缓释剂)

150 mg

依托度酸

每天两次,每次300~500 mg

1200 mg

非诺洛芬

每天四次,每次300~600 mg

3200 mg

氟比洛芬

每天两次或三次,每次100 mg

300 mg

布洛芬

每天四次,每次400~800 mg

3200 mg

吲哚美辛

每天三次或四次,每次25 mg

每天两次,每次75mg(缓释剂)

200 mg

酮洛芬

每天四次,每次50-75 mg

每天一次,每次200 mg(缓释剂)

300 mg

甲氯灭酸

每天三次或四次,每次50mg

400 mg

萘丁美酮

1000~2000 mg/天,每天一次或分次服用

2000mg

萘普生

每天两次,每次250~500 mg

1500 mg

奥沙普秦

每天一次,每次1200 mg

1800 mg

吡罗昔康

每天义词,每次20 mg

20 mg

舒林酸

每天两次,每次150~200 mg

400 mg

托美丁

每天三次,每次400 mg

1800 mg

COX-2选择性NSAIDs

塞来昔布

每天一次或两次,每次200 mg

400 mg

美洛昔康*

每天一次,每次7.5 mg

15 mg

*这种药物的COX-2特异性目前还不清楚。

COX=环氧化酶。

传统的改善病情抗风湿药物(DMARDs)

(具体的药物剂量信息和一些治疗RA药物的副作用{blank} 其他治疗类风湿关节炎的药物

DMARDs可减缓类风湿关节炎的病程,在几乎所有的类风湿关节炎的病人中都推荐使用。不同DMARDs的化学结构及药理机制也各不相同。但大多数均需数周或数月才能起效。总体上约2/3的患者治疗有效,达到完全缓解的患者也越来越多。研究显示许多DMARDs可减轻影像学上的关节破坏,提示这些药物能减轻疾病的活动。患者需知晓DMARDs的风险并严密监测药物的毒性作用。

表格
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其他治疗类风湿关节炎的药物

药物

剂量

不良反应

传统的改善病情抗风湿药物(DMARDs)

羟氯喹

5mg/kg,每天一次(随早餐或晚餐)口服,也可分两次服用(如2.5mg/kg,每12小时1次)

如果病情改善,可以每天一次,每次200~400 mg长期服用。

通常为轻度皮炎

肌病

角膜混浊(通常可逆)

偶见不可逆的视网膜退行性变

来氟米特

每天一次,每次20 mg口服,如发生药物不良反应,可减量至每天一次,每次10 mg口服。

皮肤反应

肝脏损害

脱发

腹泻

甲氨蝶呤

每周口服一次,起始剂量7.5 mg/周,逐渐加量至所需剂量,最大剂量为25 mg/周。

剂量>20 mg/周时,最好采用皮下给药以保证生物利用度。

肝纤维化(呈剂量相关性,通常是可逆的)

恶心

可有骨髓抑制

胃炎

间质性肺炎罕见(可能致命)

柳氮磺胺吡啶*

起始剂量为每晚500 mg口服,可增至早500 mg、晚1000 mg,然后再增至每天两次,每次1000~1500 mg。

骨髓抑制

胃部症状

中性粒细胞减少

溶血

肝炎

糖皮质激素(关节内注射)

醋酸甲泼尼龙

根据注射关节决定

长期使用:罕见注射部位感染

醋酸曲安奈德

根据注射关节决定

己酸曲安奈德

10~40 mg,根据关节决定

糖皮质激素(全身使用)

泼尼松

泼尼松龙

尽量不超过每天一次,每次7.5 mg口服(除非患者有严重的全身表现)。

长期使用:

  • 体重增加

  • 糖尿病

  • 高血压

  • 骨质疏松

免疫调节、细胞毒性或免疫抑制药物

硫唑嘌呤

起始剂量为1mg/kg(50-100mg),每天一次或分两次口服,6-8周后日剂量可增加0.5mg/kg,此后每4周加量一次,直至日剂量达上限即2.5mg/kg/d

肝毒性

骨髓抑制

肿瘤风险可能增加(如淋巴瘤,非黑色素瘤皮肤癌)

与环孢素合用,可增加肾脏损害、高血压和糖尿病风险升高

环孢素(一种免疫调节药物)

每天两次,每次50mg 口服,不应超过每天两次,每次1.75mg/kg

生物制剂

阿巴西普

体重<60 kg者,静脉输注500 mg,体重60-100 kg者,静脉输注750 mg,体重>100 kg者,静脉注射1 g

每周一次,每次125mg皮下注射

肺毒性

感染风险增加

头痛

尿路感染

咽痛

恶心

利妥昔单抗

在第0周和第2周分别静脉输注1g(每次输注利妥昔单抗的同时需静脉输注甲泼尼龙60-125mg以预防过敏反应)

给药时:

  • 注射部位轻微瘙痒

  • 皮疹

  • 背痛

  • 高血压或低血压

  • 发热

给药后:

  • 感染风险轻度增加,肿瘤风险也可能增加

  • 低球蛋白血症

  • 中性粒细胞减少

IL-1受体拮抗剂

阿那白滞素

每天一次,每次100mg 皮下注射

注射部位反应

免疫抑制

中性粒细胞减少

托珠单抗

每四周静脉输注一次,每次8 mg/kg,最大剂量800 mg/次

体重<100 kg者每两周一次,每次162 mg 皮下注射,根据临床疗效酌情增加至每周一次,每次162mg。

体重> 100 kg者每周一次,每次162 mg皮下注射。

潜在感染风险(特别是机会性感染)

中性粒细胞减少

血小板减少

胃肠道穿孔

过敏反应

神经系统脱髓鞘病变

TNF-α拮抗剂

阿达木单抗

每1-2周一次,每次40 mg皮下注射

潜在感染的风险(特别是结核和真菌感染)

非黑色素瘤皮肤癌

乙肝病毒再激活

抗核抗体阳性伴或不伴系统性红斑狼疮的临床表现

神经系统脱髓鞘病变

赛妥珠单抗

400 mg皮下注射(200 mg一剂,注射两剂),分别在第0、2、4周给药,后每两周一次,每次200 mg皮下注射(或每4周一次,每次400 mg皮下注射)

依那西普

依那西普生物类似药

每周一次,每次50mg皮下注射

戈利木单抗

每4周一次,每次50 mg皮下注射

英夫利昔单抗

英夫利昔单抗生物类似药

3 mg/kg用生理盐水稀释后静脉输注,分别在第0、2、6周给药,以后每隔8周给药一次(单词剂量可增至10 mg/kg)

JAK 抑制剂

托法替尼

每天两次,每次5 mg口服

潜在感染风险,尤其是带状疱疹(病毒再激活)

非黑色素瘤皮肤癌

高胆固醇血症

*柳氮磺胺吡啶通常为肠溶片。

在硫唑嘌呤增量的过程中,需监测全血细胞计数,AST和ALT。

这些药物是生物制剂。

JAK =Janus激酶。

选择DMARDs时需要考虑如下原则:

  • 联合使用DMARDs比单药有效。例如:羟氯喹、柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤联用比单用甲氨蝶呤或另两种药合用更有效。

  • 联合应用一种DMARD和另一药物,比如甲氨蝶呤加一种TNF-α拮抗剂,或加用激素并快速减量,比单用DMARDs有效。

甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂,大剂量使用时有免疫抑制作用。用于治疗类风湿关节炎的剂量具有抗炎作用。药效明显,且起效相对较快(通常3周到4周即可见到临床疗效)。甲氨蝶呤应谨慎使用,肝肾功能不全者应禁止使用。服药期间应避免饮酒。每天一次,每次1mg口服补充叶酸可减少甲氨蝶呤的不良反应。需要每隔8周检测一次全血细胞计数、AST、ALT、白蛋白和肌酐。当在RA病程早期使用时,其疗效可等同于生物制剂。罕见情况下,如果患者肝酶持续在正常上限的两倍以上,而又需要继续用甲氨蝶呤的话,则需要进行肝脏活检。停用甲氨蝶呤可能会导致严重的关节炎复发。类风湿结节会因使用甲氨蝶呤而反常性增大。

羟基氯喹也可控制轻度RA的症状。治疗前和治疗后每隔12个月需检查眼底和视野。如果服用9个月后病情仍没有改善,应停止使用。

柳氮磺胺吡啶可改善症状及减缓关节破坏的进展。通常以肠溶片形式给药。一般在3个月内起效。服用肠溶制剂和减少剂量可增加药物的耐受性。由于粒细胞缺乏可在用药早期出现,所以在治疗起始后1周至2周应查全血细胞计数,然后在治疗期间每12周复查一次。AST和ALT应每6个复查,药物增加剂量时也需复查。

来氟米特 通过干扰嘧啶代谢途径中的一种酶而发挥药理作用。它与甲氨蝶呤疗效相仿,但骨髓抑制的风险相对较小,也不易导致肝功能异常或肺炎。脱发和腹泻在治疗的开始时很常见,但随着治疗继续可自行缓解。

肠外金制剂已不再常规使用。

肾上腺皮质激素

全身使用激素与其他药物相比能更快、更大限度减轻炎症和其他症状。也可以减缓骨侵蚀。但激素不能预防关节破坏,且临床疗效随治疗时间延长而降低。当疾病处于活动期,停药后会出现严重的反跳现象。由于其长时间使用会导致严重的副作用,因此部分医生推荐在其他DMARD起效时即需停用肾上腺皮质激素。

肾上腺皮质激素可应用于有严重关节或全身表现的类风湿关节炎患者(如血管炎、胸膜炎、心包炎)。使用肾上腺皮质激素的相对禁忌证包括:消化性溃疡、高血压、未经治疗的感染、糖尿病和青光眼。用肾上腺皮质激素治疗之前应考虑潜伏结核感染的风险。

关节内注射 肾上腺皮质激素有助于暂时控制个别极度疼痛关节的肿痛。己酸曲安奈德可以较长时间地抑制炎症。曲安奈德和醋酸甲泼尼龙也是有效的。糖皮质激素在同一关节腔内注射不能超过3~4次/年,因为过度频繁的注射会加剧关节破坏(虽然没有来自人体试验的确切数据证实这一点)。由于皮质类固醇酯为晶体,所以注射后<2%的病人在几个小时内局部炎症会暂时加重。尽管感染的发生率<1:40,000,但若注射后发生疼痛>24h,则必须考虑。

免疫调节、细胞毒药物和免疫抑制剂

硫唑嘌呤、环孢素(一种免疫调节药物)有类似于DMARDs的作用。然而,这些药物毒性更大。因此,这些药物只有在DMARDs治疗无效或为了减少肾上腺皮质激素的用量时才使用。除非有关节外表现,否则这类药物一般很少用到。使用硫唑嘌呤时应用最小有效剂量进行维持。低剂量的环孢素单用或与甲氨蝶呤合用时也有一定疗效,但极少应用。其副作用比硫唑嘌呤要小。环磷酰胺因其毒副作用,现已不作推荐。

生物制剂

除TNF-α拮抗剂,其他生物DMARDs还可作用于B细胞或T细胞。生物制剂之间不能联用。

利妥昔单抗是一种抗CD20抗体,可清除B细胞。它可用于难治性类风湿关节炎患者。该药显效较慢但疗效可以维持6个月。6个月后可以重复疗程。轻微的药物不良反应很常见,可以单用或联用镇痛药、激素或苯海拉明来缓解不良反应。利妥昔单抗通常仅限于TNF-α抑制剂和甲氨蝶呤治疗无效的患者。利妥昔单抗还被报道可能与进行性多灶性白质脑病、皮肤黏膜反应、迟发性白细胞减少和乙肝病毒再激活等疾病的发生相关。

阿巴西普是一种可溶性的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)-免疫球蛋白融合蛋白,适用于其他DMARDs疗效欠佳的患者。

阿那白滞素是一种重组IL-1受体拮抗剂。白介素-1在类风湿关节炎的发病机制中起很大作用。副作用包括感染与白细胞减少。由于该药需要每天给药,因此未得到广泛使用。

TNF-α拮抗剂 (如:阿达木单抗、依那西普及其生物类似物、戈利木单抗、赛妥珠单抗和英夫利昔单抗)可延缓关节原有侵蚀的进展和减少新的侵蚀出现。虽然该药并非对所有患者均有效,但大部分患者用药后可迅速感到关节症状明显好转,一些患者甚至在第一次使用后即感好转。炎症常可显著减轻。这些药物通常和甲氨蝶呤联合使用,以增强疗效,同时防止机体产生中和生物制剂的抗体。

托珠单抗 通过阻断IL-6发挥作用,且对于其他生物制剂疗效欠佳的患者依然有效。

托法替尼 是JAK抑制剂,用于甲氨蝶呤单药或其他生物制剂疗效欠佳的患者,可单独或与甲氨蝶呤一起口服。

虽然这些药物各不相同,但最严重的问题均为感染,特别是可引起潜伏性结核再激活。患者应行PPD试验或γ干扰素释放试验以除外结核。其它严重的感染也可发生,包括败血症、侵袭性真菌感染以及其他条件致病微生物引起的感染。在使用TNF-α拮抗剂的RA患者中,淋巴瘤的风险并不增加(4).最新资料显示孕期可安全使用TNF-α拮抗剂或阿那白滞素。在大多数情况下,重大手术前应停用TNF-α拮抗剂以减少围手术期的感染风险。依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗可单用或与甲氨蝶呤联用。TNF-α拮抗剂可能增加心力衰竭的风险,因此心功能3级和4级是其使用的相对禁忌症。

治疗参考文献

  • 4.Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC:The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: Meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events.Ann Rheum Dis 68(7):1136–1145, 2009.doi: 10.1136/ard.2008.091025.

关键点

  • RA是一种全身性炎症性疾病。

  • 最具特征的表现是累及外周关节的对称性多关节炎,如腕关节、掌指关节和跖趾关节,常伴有全身症状。

  • 关节外表现包括类风湿结节、引起腿部溃疡或多发性单神经炎的血管炎、胸腔或心包积液、肺部结节、肺部浸润或肺纤维化、心包炎、心肌炎、淋巴结病、Felty综合征、干燥综合征、巩膜软化和巩膜外层炎。

  • 可行X线检查以协助诊断,但主要依靠特异性临床表现和实验室检查结果,包括自身抗体(血清类风湿因子和抗环状瓜氨酸肽抗体)和急性期反应物(ESR或C反应蛋白)诊断。

  • RA可使患者预期寿命减少3至7年(主要归因于消化道出血、感染或心脏疾病等),并可使10%的患者残疾。

  • 几乎所有的患者都需尽早开始改善病情抗风湿药物治疗。

  • 改善病情的药物包括传统的DMARDs(尤其是甲氨蝶呤)、生物制剂如TNF-α拮抗剂、和其他免疫调节、细胞毒性或免疫抑制药物。

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