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系统性硬化症

(系统性硬皮病)

作者:

Alana M. Nevares

, MD, The University of Vermont Medical Center

最后一次全面审校/修订者 2月 2018| 内容末次修改日期 2月 2018
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系统性硬化症是一种罕见的慢性疾病,其原因不明,其特征是皮肤,关节和内脏器官(特别是食道,下胃肠道,肺,心脏和肾脏)弥漫性纤维化和血管异常。常见症状包括雷诺现象、多关节痛、吞咽困难、胃灼热和皮肤的肿胀增厚及手指的变形。肺、心脏和肾脏的受累是造成死亡的主要原因。诊断是临床性的,但实验室检查有助于诊断并帮助推测预后。目前尚无特异性的治疗方法,主要是针对并发症的治疗。

系统性硬化症(SSc)女性多见,发病率为男性的4倍。高发于20~50岁人群,儿童少见。

分类

SSc分为

  • 局限型SSc(CREST综合征)

  • 弥漫型SSc(伴有弥漫皮肤病变)

  • SSc即硬皮病

在局限型SSc(CREST综合征 - 皮肤钙质沉着症, 雷诺现象, 食道运动障碍, 指端硬化,毛细血管扩张症),患者在面部和肘部和膝盖远端出现皮肤紧缩,并且也可能患有胃食管反流疾病。这种类型的特征在于进展缓慢并且通常并发肺动脉高压。

在具有弥漫性皮肤受累的弥漫型SSc中,患者具有雷诺现象和胃肠道并发症。此类通常进展迅速。 间质性肺病 和硬皮病肾危象是主要的并发症。

在SSc-硬皮病中,患者具有SSc相关抗体和疾病的内脏表现,但没有皮肤紧缩。

病因

免疫机制和遗传(某些HLA亚型)共同作用导致本病的发生。一些药物与系统性硬化症样综合征相关,如氯乙烯、博来霉素、戊唑辛、环氧芳羟和污染的菜子油、l-色氨酸。

病理生理

病理生理过程包括血管损伤和纤维化过程的激活;多种组织内胶原及其他细胞外蛋白产生过多。

本病中,皮肤网状真皮内致密胶原纤维增多,表皮变薄,表皮突消失,皮肤附属器萎缩。真皮和皮下组织内T淋巴细胞大量聚集,发展成广泛的纤维化。指尖部毛细血管袢扩张及正常血管消失。在四肢末端,滑膜、皮肤和关节周围软组织可发生慢性炎症和纤维化。

食管运动受影响,食管下端括约肌功能不全;导致胃食管反流和继发性狭窄。小肠黏膜肌层变性,导致结肠和回肠形成假性憩室。肺间质或支气管周围纤维化或肺小血管内膜增生的发生长期存在最终可导致肺动脉高压。弥散性心肌纤维化或心脏传导异常可发生。肾脏的小叶间和弓形动脉内膜增生导致肾脏缺血和高血压。

SSc病程长短和严重程度不一,严重的皮肤广泛增厚迅速进展伴致命的内脏受累(弥散性硬皮病),轻的仅累及皮肤(常为手指和面部),且进展缓慢(往往几十年后才出现内脏受累)。后者被称为局限型硬皮病或CREST综合征。此外,SSc可与其他自身免疫性风湿性疾病重叠 - 例如,硬皮肌炎(皮肤紧绷和肌肉无力与自身免疫性肌炎无法区分)和混合性结缔组织病。

症状和体征

系统性硬化症最常见的首发症状和体征是雷诺现象,逐渐发展的肢端肿胀,和手指皮肤的增厚。多关节痛也很明显。消化道不适(如胃灼热、吞咽困难)或呼吸系统并发症(如呼吸困难)偶可成为首发症状。

皮肤和指甲表现

皮肤肿胀常为对称性,并逐步发生硬化。受累范围可仅限于手掌和手指(肢端硬化),也可影响整个身体。随病情发展,皮肤变得紧张、光亮、色素减退或色素沉着;形成面具脸;手指、面部、嘴唇和舌出现毛细血管扩张。 但是,一些患者的皮肤可以有不同的软化程度。皮下钙质沉着通常见于指尖和骨隆突的上方。手指溃疡常见,尤其见于指尖以及指关节或钙化结节上面。甲褶的毛细血管显微镜下显示毛细血管袢扩张与正常血管消失。

系统性硬化症的皮肤表现

关节表现

多关节痛和轻度的关节炎多见。可见手指、腕和肘关节的屈曲变形。在关节、腱鞘和大的滑囊部位可产生骨摩擦音。

消化系统表现

食管功能障碍是常见的内脏病变,见于多数患者。最早出现吞咽困难(常为胸骨后)。胃酸反流可导致胃灼热感和狭窄。1/3患者可发生Barrett食管,且出现相关并发症(如狭窄和腺癌)的危险性增高。小肠运动功能减弱导致细菌的过度繁殖可引起吸收障碍。空气进入受损的肠壁,在X线上可显示肠壁囊样积气症。肠内容物进入腹腔可引发腹膜炎。结肠局部可出现有较大开口的特征性肠袋。CREST综合征的患者还可发生胆汁性肝硬化。

心肺表现

肺部病变常呈隐匿性,在不同个体间有差异,是导致死亡的常见原因之一。肺纤维化和间质性肺病常见,影响气体交换,导致劳力性呼吸困难和限制性疾病,最终导致呼吸衰竭。可发生急性肺泡炎(可能对治疗有反应)。食管功能障碍可导致吸入性肺炎。肺动脉高压及继发的心力衰竭均是预后不良的因素。可发生渗出性心包炎或胸膜炎。心律失常较为常见。

肾脏表现

可能发生严重的肾病,常常是突发的(硬皮病肾脏危象),最常见于弥漫性硬皮病和RNA聚合酶III抗体的患者,最常发生于病程4-5年内。通常为突发的或恶性高血压的先兆,表现为血栓性微血管溶血性贫血。它也可以在没有急性高血压或SSc即硬皮病的情况下发生,因此需要临床考虑来进行诊断。糖皮质激素是发生硬皮病肾危象的危险因素。

诊断

  • 临床标准

  • 抗体检测

患者有雷诺现象、典型的肌肉骨骼或皮肤表现、不能解释的吞咽困难、吸收功能不良、肺纤维化、肺动脉高压、心肌病变或传导异常等时应怀疑本病。对于有不明原因的内脏表现的患者,应考虑SSc即硬皮病的诊断。具有一系列典型临床表现的患者,例如雷诺现象、吞咽困难和皮肤紧绷,SSc的诊断显而易见。但在某些患者,根据临床无法作出诊断,阳性的实验室检查可增加诊断可能性,但阴性结果不能排除疾病。

抗核抗体(ANA)存在于 90%,通常具有核型。1/3的患者有类风湿因子阳性。在局限性SSc的患者中大部分血清中有抗着丝点蛋白抗体(anticentromere抗体)。弥漫型硬皮病患者中抗SCL-70抗体的阳性率比局限型的患者高。 RNA聚合酶III与全身性硬皮病,硬皮病肾危象和癌症有关。 U3 RNP(原纤维蛋白)抗体也与弥漫性结缔组织病有关。抗体检测的性价比最高的是ANA、抗Scl-70和抗着丝点抗体;如果结果为阴性,应根据临床表现考虑检测其他抗体。

为了帮助确诊,临床医生还可以参考美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿联盟(EULAR)SSc分类标准

ACR/EULAR SSc标准包括:

  • 双手手指皮肤增厚

  • 指尖病损(如溃疡,凹陷性疤痕)

  • 毛细血管扩张

  • 异常指甲毛细血管(例如,毛细血管扩张,中断)

  • 肺动脉高压和或间质性肺病

  • 雷诺现象

  • SSc相关自身抗体(抗着丝粒,抗Scl-70,抗RNA聚合酶III)

在某些情况下,根据子标准对这些标准进行加权,并相加以生成分数。分数高于一定阈值被分类为明确的SSc。

如果怀疑有肺部受累,需行肺功能检查、胸部CT和心脏超声来评估其严重程度。高分辨率胸部CT可用于诊断急性肺泡炎。

预后

预后取决于本病的分型(弥漫型和局限型),但难以预测。超过10年的生存率约为65%。弥漫型皮肤病患者的临床过程往往更具侵袭性,最终发展为内脏并发症(通常在前3〜5年内),如果严重,可能导致死亡。心力衰竭可能为顽固性的。室性早搏即使无症状,也可增加猝死的危险。局限型硬皮病(CREST综合征)的患者病情可自限且在长时间内不发展;虽最终可发生内脏病变(如肺血管病变导致的肺动脉高压,少见胆汁性肝硬化),但病程常是相对良性的。

治疗

  • 对症治疗和针对器官功能失常治疗

目前尚无药物能影响本病的自然病程,但多种药物对改善症状或治疗内脏病变有一定价值。合并肌炎或混合性结缔组织病患者糖皮质激素治疗有效,但易导致肾危象,因此只有在必要的时候才使用。

多种免疫抑制剂,包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和环磷酰胺,可改善肺泡炎。 霉酚酸酯可有效治疗间质性肺病(1)且是一些专业中心的标准疗法。目前已有成功的肺移植报道。依前列醇(前列环素)和波生坦对改善肺动脉高压有一定作用。

钙通道阻滞剂,如硝苯地平20毫克每天一次,作为解痉药物,可能有助于雷诺现象,但可能会恶化胃反流。严重的雷诺现象也可选择波生坦、西地那非、他达拉非和伐地那非。患者需注意保暖,戴连指手套,保持头部温度。静脉输注前列腺素E1(前列地尔)或依前列醇或交感神经阻滞剂可用于手指缺血。

反流性食管炎可通过多次少量进食,大剂量PPI和睡眠时把床头抬高等缓解。频繁的小剂量喂养,高剂量质子泵抑制剂,床头抬高睡觉,以及在最后一餐3小时内不仰卧位,可以缓解反流性食管炎。食管狭窄者需定期行扩张术;胃食管反流可通过胃成形术矫正。口服四环素500mg,每日2次,或其他广谱抗生素可抑制肠内菌群,缓解肠道吸收不良症状。

理疗有助于保护肌力,但不能防止关节挛缩。

钙质沉着无明显有效的治疗手段。

对急性肾危象这一临床急症,用ACEI适当的治疗可大大改善存活率。肾衰竭的死亡率较高,但是治疗及时的话通常可逆。可能需要透析。肾移植是患有终末期肾病的患者的一种可行选择。

最近的证据表明早期弥漫型SSc患者进行 自体造血干细胞移植 ,一年后存活率高于静脉用环磷酰胺者;但是,自体干细胞移植在第一年的死亡率较高。这在未来可能成为某些患者的一种选择(2).

一些专家推荐每1到2年定期筛查肺动脉高压、肺功能和/或超声心动图,具体取决于症状。

治疗参考文献

  • 1.Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et alMycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial.Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7.

  • 2.van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial.JAMA311(24):2490–2498, 2014.doi: 10.1001/jama.2014.6368.

关键点

  • 发现SSc的关键点包括皮肤和关节病变、雷诺现象和食道病变,但是肺、心脏或肾脏等器官受累可危及生命。

  • 如果患者有雷诺现象,典型的肌肉骨骼或皮肤表现,或不明原因的吞咽困难,吸收不良,间质性肺病和肺纤维化,肺动脉高压,心肌病或传导障碍,应考虑诊断。

  • 检测ANA,Scl-70(拓扑异构酶)和抗着丝点抗体。

  • 由于没有明确的病情改善疗法,只有直接治疗受累器官。

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