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干燥综合征(SS)

作者:

Alana M. Nevares

, MD, The University of Vermont Medical Center

最后一次全面审校/修订者 2月 2018| 内容末次修改日期 2月 2018
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干燥综合征(Sjögren syndrome ,(SS))是一种原因不明的,较为常见的,慢性系统性自身免疫性疾病。其特征为由于淋巴细胞浸润使得外分泌腺体和其他腺体功能紊乱导致口、眼及黏膜干燥。干燥综合征可影响多个外分泌腺及器官。诊断依靠眼、口和唾液腺的特征性表现,自身抗体和(或)组织病理学。一般予对症治疗。

SS在中年女性中发病率高。当不伴有其他疾病时,可称为原发性SS。约30%有其他自身免疫性疾病如 RA, SLE, 硬皮病, 混合性结缔组织病, 桥本甲状腺炎原发性胆汁性肝硬化, 或 慢性自身免疫性肝炎的患者会发展成SS,如伴有这些疾病,则称为继发性SS。目前已发现相关基因(如,白种人中HLA-DR3)与原发性SS 的相关。

病理生理

唾液腺、泪腺和其他外分泌腺受到CD4+ T细胞和一些B细胞的浸润。T细胞产生炎性细胞因子(如IL-2、IFN-γ)。唾液腺导管细胞亦产生细胞因子,最终破坏分泌性导管。泪腺分泌上皮的萎缩引起角膜和结膜的干燥(干燥性角结膜炎)。腮腺内淋巴细胞浸润和导管内细胞增生引起管腔狭窄,有时构成紧密的细胞结构,称之为肌上皮细胞岛;腺体萎缩亦可发生。干燥、消化道黏膜或黏膜下萎缩及浆细胞和淋巴细胞的广泛浸润可产生相关症状(如吞咽困难)。

症状和体征

腺体表现

SS最早累及眼或口,有时范围更广。干眼症常引起眼部异物感。在严重病例,角膜严重损害,上皮细丝从角膜表面悬下(线性角膜炎),视力受到相应影响。唾液腺受累(口干症)导致咀嚼和吞咽困难,继发 念珠菌感染、龋齿和唾液腺导管结石。味觉和嗅觉亦可能受损。干燥同样可发生在皮肤和鼻、咽、喉、支气管、外阴和阴道的黏膜。呼吸道的干燥可引起咳嗽。脱发亦可发生。33%的患者腮腺肿大,腮腺一般较硬、光滑,伴轻度触痛。肿大可以是不对称的,但一侧腺体肿大明显不成比例并且持续,提示可能肿瘤,应该进行评估。慢性唾液腺增大很少疼痛除非有梗阻或感染。

腺体外表现

SS中伴发的关节疾病一般没有关节的骨侵蚀及骨变形。50%的患者伴有关节痛。33%的患者有关节炎,表现与RA相似但无骨侵蚀。

本病其他常见的腺体外表现包括全身性的淋巴腺病、雷诺现象、间质性肺受累(常见但一般不严重)和血管炎。血管炎偶可影响周围神经(导致外周神经痛或多发性神经炎)、中枢神经系统、导致皮疹(包括紫癜)和肾小球肾炎。肾脏受累可引起肾小管酸中毒、肾脏浓缩功能降低、肾结石或间质性肾炎。本病患者可发生假性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或Waldenstrom巨球蛋白血症,患者发生非霍奇金淋巴瘤的概率是正常人群的40倍。慢性肝胆疾病、胰腺炎(外分泌性胰腺组织与唾液腺相似)亦可发生。

诊断

  • 临床标准

  • 眼睛和口腔症状的评估

  • 眼部和唾液腺检查

  • 自身抗体

  • 唾液腺活检

患者有持续的眼干或口干症状、唾液腺增大、外周神经痛、紫癜或无明显诱因的肾小管酸中毒时应怀疑本病。这些患者需行诊断性试验包括眼和唾液腺的评估及血清学检查。对原发性SS有不同的分类标准。最新的原发性SS的美国 - 欧洲分类标准发布于2016年(参见 美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟原发性干燥综合征分类标准; 1).不是每个诊断SS的患者都要完全符合推荐标准,但该标准为疾病评估提供了有用的指导,适用于至少有1种眼部或口腔干燥症状的患者:

  • 眼部症状: 每日3次,持续,令人烦恼的眼睛干涩,反复感觉眼中异物,或使用眼泪替代品 3次/天

  • 口腔症状:出现口干>>3月,或日常生活中吞咽时需要使用液体帮助。

至少有1个眼部或口腔干燥症状的患者,且评分≥4分,符合该标准(见 美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟原发性干燥综合征分类标准).

此外,修订标准包括排除标准。符合下列排除标准的患者不考虑原发性SS:

  • 头部和颈部放疗史

  • 活动性丙型肝炎感染(PCR证实)

  • 获得性免疫缺陷综合征

  • 结节病

  • 淀粉样变

  • 移植物抗宿主疾病

  • IgG4相关疾病

表格
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美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟原发性干燥综合征分类标准

纳入标准

评分*

唇唾液腺有局灶性淋巴细胞性唾液腺炎且病灶评分 ≥1

3

抗SSA抗体(抗Ro抗体)

3

至少1只眼染色评分 ≥5(或van Bijsterveld评分≥4)

1

至少1只眼Schirmer试验≤5 mm / 5 min

1

非刺激性全唾液流速≤0.1 mL / min§

1

*要符合纳入标准,患者的评分必须≥4,至少有1项眼部或口腔干燥症状,且不符合排除标准。

符合下列排除标准的患者不考虑原发性干燥综合征:

  • 头颈部放射治疗史

  • 活动性丙型肝炎感染(PCR证实)

  • 获得性免疫缺陷综合征

  • 结节病

  • 淀粉样变

  • 移植物抗宿主疾病

  • IgG4相关疾病

病灶评分是4mm2 腺体表面中至少存在50个炎性细胞浸润。

Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al:A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol149(3): 405–415, 2010.doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.

§Navazesh M:Methods for collecting saliva. Ann NY Acad Sci 694:72–77, 1993.doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.。

修改自 Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al:2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts.Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017.doi: 10.1002/art.39859.

导致口眼干涩(sicca症状)最常见的原因是年龄和药物,但若除sicca症状外还出现腮腺肿大,SS应与丙肝、HIV、暴食症及结节病等疾病相鉴别。 颌下腺肿大者,尤其是有胰腺炎病史的患者,应考虑IgG4相关疾病(以各器官淋巴浆细胞浸润和纤维化为特征)。

眼部表现需要Schirmen试验(眼睑下放置一滤纸条,测定5分钟内分泌的泪液量)来评估。正常年轻人浸湿滤纸15mm。多数SS患者5分钟内浸湿滤纸<5mm。但有约15%试验结果为假阳性,15%为假阴性。将一滴玫瑰红液滴入眼内,做眼染色试验,具有高度特异性。记录每只眼睛的全部眼染色评分(OSS)(2).裂隙灯检查示泪膜破裂<10秒亦有诊断价值。

唾液腺受累可通过唾液分泌量降低(≤0.1 mL/min)确定,也可通过唾液流量、涎管X线、唾液腺同位素扫描来评价,但此类检查较少运用。唾液分泌可以通过多种方式进行定性评价(3),包括收集舌下唾液。或者用压舌板将舌头紧贴颊黏膜持续10秒。如果压舌板移开时舌头立刻脱落,唾液流被认为是正常的。舌头越难脱落,干燥的程度越严重。女性的口红印黏附于前牙不易舔去,也是指示口干症的有效方法。

自身抗体灵敏度有限,特异度特别低。包括抗Ro抗体(抗SSA抗体—{blank} 系统性红斑狼疮(SLE))或核抗原抗体(抗La或抗SS-B抗体)、抗核抗体、抗γ-球蛋白抗体水平升高。>70%患者RF阳性。70%患者红细胞沉降率增快,33%患者有贫血,25%患者白细胞减少。然而,只有SSA抗体被纳入新分类标准的一部分。

病理组织学通过对患者颊黏膜上小唾液腺进行活检。唾液腺活检一般用于通过抗体检测不能确诊或有些主要器官受累的患者。若发现多发性的较大的淋巴细胞灶伴腺泡组织萎缩即可明确诊断。活检可能会并发持续性感觉迟钝。

诊断参考

  • 1.Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al:2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts.Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017.ddoi: 10.1002/art.39859.

  • 2.Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al:A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry.Am J Ophthalmol 149(3): 405–415, 2010.doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.

  • 3.Navazesh M:Methods for collecting saliva. Ann NY Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.

预后

本病为慢性疾病,引起死亡的原因是较少发生的肺部感染、肾衰竭或淋巴瘤。相关的系统性自身免疫性疾病可能提示预后。

治疗

  • 干燥症状的对症治疗

  • 避免刺激因素

  • 严重病例应用糖皮质激素或利妥昔单抗

  • 羟氯喹和/或甲氨蝶呤用于改善肌肉骨骼症状

SS初期的治疗主要是针对眼干和口干的外用对症治疗。对SS其他系统性表现的处理依赖于疾病的严重程度和累及的器官。对其他疾病的治疗亦可加重干燥的症状。通常给予羟氯喹5mg / kg/ d以阻止疾病的进展和治疗关节痛,但甲氨蝶呤也可用于肌肉骨骼表现。

干眼症可予润滑性滴眼液治疗(可选用羟丙甲纤维素滴眼液或甲基纤维素软膏睡前使用)。其他治疗包括泪点栓塞和外用环孢素。皮肤和阴道干燥亦可用润滑液改善症状。

口干症可通过整日不断饮水、咀嚼无糖口香糖和用含碳甲基纤维素的唾液替代物漱口来预防。应避免使用减少唾液分泌的药物(如抗组胺药、抗抑郁药和抗胆碱能药)。注意口腔卫生和定期检查牙齿是很必要的。结石应尽快取出,保存仍可用的唾液腺组织。突然肿大的唾液腺所引起的疼痛最好用局部热敷和止痛治疗。毛果芸香碱5mg,每日3次,或西维美林软胶囊30mg,每日3次口服,可刺激唾液腺分泌,但在有支气管痉挛和闭角性青光眼的患者需禁用。

偶尔需要积极的全身治疗;但通常是针对有相关疾病(如严重的血管炎,视神经炎或内脏受累)的患者。病情严重伴有以下情况的患者可能需要皮质类固醇(例如泼尼松1 mg / kg/ d口服)或利妥昔单抗:冷球蛋白血管炎,周围神经病/多发性单神经炎,严重腮腺肿胀,严重肺部受累或非生物制剂治疗无效的炎症性关节炎治疗。(另见SS风湿表现的 治疗指南)。

关键点

  • 患者如有持续的眼干或口干症状、唾液腺增大、外周神经痛、紫癜,或无明显诱因的肾小管酸中毒时应怀疑本病。

  • 确诊通常依靠特定的临床标准。

  • 干燥症状对症治疗(如外用润滑剂),避免干燥因素,特别是降低唾液腺功能的药物。

  • 如果患者有严重的疾病(例如,严重的血管炎或内脏受累),需糖皮质激素、有时需要其他免疫抑制剂(如利妥昔单抗)治疗。

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