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自身免疫性肌炎

作者:

Alana M. Nevares

, MD, The University of Vermont Medical Center

最后一次全面审校/修订者 2月 2018| 内容末次修改日期 2月 2018
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自身免疫性肌炎是一类系统性风湿性疾病,以肌肉的炎症和退行性改变(多肌炎)或肌肉皮肤同时受累(皮肌炎)为特征。临床表现包括对称性肌无力,可伴肌肉压痛,肌肉纤维化,有些出现肌萎缩,以近端肢带肌为主。诊断依靠临床表现和肌肉相关检查的异常,包括肌酶、MRI、肌电图和肌肉活检。治疗上主要使用激素联合免疫抑制剂和/或静脉滴注丙种球蛋白。

男女发病率比为1:2。本病可发生于各个年龄段,但发病率最高的是40~60岁者或5~15岁的儿童。

病因

自身免疫性肌炎的病因可能是遗传易感人群的肌肉组织自身免疫反应。存在家族聚集性,且遗传倾向于HLA-DR3、HLA-DR52、HLA-DR6。可能的诱因包括病毒性肌炎和潜在的肿瘤。在肌细胞内已经发现类似小核糖核酸病毒的结构,但其意义尚不明确,同时动物实验发现病毒可引起类似病变。肿瘤和皮肌炎(多发性肌炎者少)的相关现象提示,肿瘤患者出现肌炎表现的原因可能是针对肌肉和肿瘤的某一共同抗原发生了免疫反应。

病理生理

病理变化包括细胞损伤、萎缩并伴有不同程度的炎症。手部、足部及面肌的受累轻于骨骼肌的受累。咽、食道上段和偶见心脏的肌肉受累会导致相应器官的功能障碍。炎症亦可发生于关节和肺,尤其见于抗合成酶抗体阳性的患者。

在皮肌炎中,特征性的免疫复合物沉积在血管中,被认为是免疫复合物介导的血管病变。而多肌炎的病理改变中,则主要是由T细胞直接介导的肌肉损伤。

分类

自身免疫性肌炎基于组织病理学和临床表现,可分为四类:

  • 多肌炎

  • 皮肌炎

  • 免疫介导坏死性肌炎

  • 包涵体肌炎

皮肌炎的皮肤表现可将皮肌炎与多肌炎区分开(见 症状和体征)。 组织病理学特征也不同。皮肌炎和多肌炎可以表现为纯粹的肌肉疾病或抗合成酶综合征的一部分,包括关节炎(通常是非侵蚀性),发热,间质性肺病,手指桡侧的过度角化(技工手),以及 雷诺综合征.

免疫介导坏死性肌炎包括信号识别颗粒(SRP)抗体相关性肌炎和他汀诱导的肌炎,通常具有显著的表现,CK水平非常高,并且不涉及肌肉以外的器官。

包涵体肌炎是一种独立的疾病,其临床表现与慢性特发性多肌炎相似;然而,它发病的年龄较大,通常涉及远端肌肉(例如手足部肌肉),持续时间较长,并且对治疗反应差。

自身免疫性肌炎也可与其他自身免疫性风湿性疾病重叠,如SLE硬皮病混合性结缔组织病。这些患者除了肌炎(表现为皮肌炎或多肌炎)之外还重叠其他疾病的症状和体征。

症状和体征

自身免疫性肌病的发病可为急性(儿童多见)或隐匿性(成人多见)。多关节痛,雷诺综合征,吞咽困难,肺部症状及全身不适(显著发热、疲劳、体重下降)亦可能发生。重症的特征是吞咽困难,发音困难和/或膈肌无力。

肌无力可在数周至数月内缓慢进展。50%肌纤维的破坏可导致有症状的肌无力(即肌无力提示进展性肌炎)。患者会出现手臂上举过肩困难,爬楼困难及久坐后无法站起。 有时会出现肌肉压痛和萎缩。由于骨盆带肌和肩胛带肌的无力,患者可能需要使用轮椅或卧床生活。颈屈肌常受累严重,往往导致患者卧位抬头困难。咽部和食道上段肌肉受累可导致吞咽困难及肺部的吸入性肺炎。除包涵体肌炎外,手,足和面部的肌肉不受累,而包涵体肌炎特征为远端肌肉受累,尤其是手部受累。最终会发生肢体挛缩。

关节表现包括多关节痛或多关节炎,常伴有肿胀、积液及其他非致畸性关节炎表现。然而,关节病变一般轻微。较多出现在抗Jo-1抗体或其他抗合成酶抗体阳性的患者。

内脏受累(除外咽部和食道上段)在自身免疫性肌炎中比其他风湿性疾病中少见(如SLE、系统性硬化症)。偶尔,尤其在抗合成酶抗体阳性的患者中,间质性肺炎(表现为呼吸困难和咳嗽)是最突出的表现。可发生心律失常,尤其是包括传导障碍或心功能不全。由于血管炎引起的消化道症状,常见于儿童患者,包括呕血、黑便和肠穿孔的表现。

皮肤改变,见于皮肌炎,多为微暗的红斑。眼眶周围的水肿性淡紫色斑为本病的相对特征性皮肤改变。皮疹可稍高出皮面,表面光滑或有鳞屑;可发生于额、颈三角区、肩、胸、背、肘、膝、内踝和近端指间关节及掌指关节的伸侧(Gottron疹——相对特异表现)。甲床及甲缘充血或增厚。一种伴皮肤裂开的脱屑性皮炎往往可累及手指桡侧。可发生皮下钙质沉着,特别是儿童。在皮肌炎中也可见光敏感和皮肤溃疡。皮损可完全消退,但可残留继发改变(皮肤褐色样变、萎缩或瘢痕)。头皮上的皮疹可呈牛皮癣状并剧烈瘙痒。不寻常的是,特征性皮肤变化可发生在无肌肉病变的情况下,这种情况称为无肌病性皮肌炎。

皮肌炎的皮肤改变

诊断

  • 临床标准

  • 肌肉活检(金标准)

当患者出现伴或不伴肌肉压痛的近端肌无力时应怀疑自身免疫性肌炎。对出现肌炎症状和皮肌炎样皮肤表现的患者,应怀疑皮肌炎。自身免疫性肌炎的诊断根据以下5项标准(具备越多越好):

  • 近端肌无力

  • 特征性皮疹

  • 血清肌酶升高(肌酸激酶,如正常,则看转氨酶或醛缩酶[特异性低于CK])

  • 特征性肌电图改变或MRI肌肉异常

  • 肌活检改变(金标准)

肌活检 发现可具多样性,但典型为慢性炎症和肌肉的退变和再生。在治疗多发性肌炎之前,建议通过肌肉活检明确诊断,以排除其他肌肉疾病,例如一些酶缺失或缺陷性肌病和病毒感染后横纹肌溶解症。当皮肌炎皮疹典型时,可不进行肌活检。

为了增加活检结果的敏感性,活检的样本应从具有以下一个或多个特点的肌肉组织中获得:

  • 临床检查中肌无力

  • MRI确定的肌水肿

  • 肌电图显示双侧肌肉异常

实验室检查可为诊断提供帮助,并对疾病的严重性和并发症提供参考。自身抗体检测是必须的。抗核抗体在80%的患者中呈阳性。当ANA阳性时,需要确定其他重叠的症状,往往合并其他自身免疫性疾病。临床过程和表现与特定抗体相关,列于 自身免疫性肌炎的自身抗体表。虽然抗Jo-1抗体是纤维性肺泡炎、肺纤维化、关节炎和雷诺综合征的重要标志性抗体,但这些自身抗体与本病的关系目前仍不清楚。 没有针对多发性肌炎的特异性抗体。

表格
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自身免疫性肌炎的自身抗体

自身抗体

临床特点

抗合成酶综合征*

抗Jo-1抗体

肌炎

间质性肺病

抗PL-7抗体

间质性肺病

肌炎

抗PL12

间质性肺病

肌炎

抗-EJ

间质性肺病

肌炎

抗-OJ

间质性肺病

肌炎

抗KS

间质性肺病

肌炎

抗-ZO

间质性肺病

肌炎

抗HA抗体

间质性肺病

肌炎

皮肌炎

抗Mi-2

严重皮肤病变

对治疗反应好

抗MDA5抗体

心肺综合征

无肌病性皮肌炎,手掌丘疹

抗TIF1g

癌症风险升高

抗NXP-2

皮下钙质沉积

癌症风险升高

免疫介导坏死性肌炎

抗SRP抗体

重症,难以治疗

抗-HMGCR

免疫介导的他汀相关性肌病(如果没有以前接触处方他汀类药物,很少会出现)

包涵体肌炎

胞质5'-核苷酸酶1A

包涵体肌炎

*所有这些自身抗体可见于具有抗合成酶综合征完整或部分形式的患者中。抗合成酶综合征的特征包括发热,非侵蚀性关节炎,间质性肺病,手指桡侧面的过度角化(技工手)和雷诺综合征。皮肌炎的皮疹可能有也可能没有。抗合成酶抗体阳性合并肌病的患者最终可能诊断为皮肌炎或多肌炎。

这个特征比其他的更明显。

修改自Mammen A: Autoimmune Muscle Disease.在 Handbook of Clinical Neurology中, 由SJ Pittock和A Vincent编辑。Elsevier BV, 2016, pp. 467–484.

根据循证医学,皮肌炎的肿瘤风险较强,多肌炎较弱。因此,对于≥40岁皮肌炎患者,或 60岁有多肌炎的患者,应考虑进行癌症筛查,因为这些患者往往有未知的癌症。筛查应至少包括乳房、骨盆和直肠(隐血检查)的体检;血常规;生化;钼靶;尿液分析;胸片;以及根据患者年龄选择的其他适当测试。根据患者病史及临床体检的结果进行必要的问询。一些专家推荐胸部、腹部和骨盆的CT检查以及肠镜,特别是皮肌炎患者。年轻患者无肿瘤相关症状时无需上述检查。

预后

经治疗的患者(多见于儿童)5年内有超过半数可达到长期缓解(甚至明显恢复)。然而该病在任何时候可复发。超过5年以上的生存率达75%,儿童中更高。成人患者的死亡常由严重及进展性的肌无力、吞咽困难、营养不良、吸入性肺炎或继发肺部感染的呼吸衰竭引起。儿童皮肌炎患者的死亡常由肠道血管炎引起。 皮肌炎和多肌炎与癌症风险增加有关。肿瘤一旦存在,其预后亦决定了患者的总体预后。

治疗

  • 皮质类固醇

  • 免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、利妥昔单抗、他克莫司)

  • 静注免疫球蛋白

应限制病人活动直至炎症消退。

皮质类固醇是首选药物。对急性成年患者给予泼尼松1mg/kg (通常约40~60mg)口服每天一次。对于有吞咽困难或呼吸肌无力的重症,治疗从激素冲击开始(例如,甲泼尼龙0.5至1g IV每天一次,持续3至5天)。

CK监测在病程早期对于反映治疗效果最好。但当患者出现广泛的肌肉萎缩时,即使肌肉仍有慢性炎症活动,肌酶也可能是正常的。MRI或高水平CK常可帮助鉴别肌炎复发和类固醇性肌病。醛缩酶是一种替代方案,对肌肉损伤的特异性低于CK,但敏感度较高,在肌炎患者中即使CK正常,醛缩酶仍可以是阳性的。大部分患者的酶水平在6至12周内降至或接近正常水平,随后肌力提高。一旦肌酶水平下降至正常,泼尼松可逐渐减量。反之,如果肌酶水平上升,剂量需加大。

总体目标是尽量减少皮质类固醇使用,这就是为什么要在激素同时或不久后使用第二种药物(通常为甲氨蝶呤,他克莫司或硫唑嘌呤作为一线非激素类药物),目的是使泼尼松在约6个月内的剂量逐渐减至不超过5mg /天。对于使用大剂量激素和其他免疫抑制剂或正在接受化疗发生感染性并发症的患者,静脉免疫球蛋白是一个很好的选择。一些专家可能会在严重病例或出现皮质类固醇毒性时使用综合疗法。儿童需要每天30至60 mg / m2 的泼尼松初始剂量。

有时由于发生类固醇肌病,患者在长期大剂量激素治疗后可在开始好转后出现肌无力加重。在这些患者中,即使患者更虚弱了,但CK仍然正常。

肌炎合并肿瘤常对激素治疗更加抵抗。肿瘤相关性肌炎患者,一旦肿瘤被切除,病情可自然缓解。

自身免疫性疾病患者发生 动脉粥样硬化的风险较高,因此需要密切监测。长期服用糖皮质激素治疗的患者应重视 骨质疏松的预防。如果联合使用免疫抑制剂治疗,需对机会感染,如 卡氏肺孢子虫(见 卡氏肺孢子虫肺炎预防), 进行预防性治疗。

关键点

  • 肌炎引起的肌无力表明肌肉损伤已进展至晚期。

  • 向阳疹和Gottron征是皮肌炎相对特征性表现。

  • 特征性皮疹,肌无力,CK升高,肌电图或MRI变化是建立诊断的依据。

  • 除非患者有典型皮肤表现,需做肌肉活检以明确诊断。

  • ≥40岁的皮肌炎和≥60岁多发性肌炎的患者需考虑筛查肿瘤。

  • 对患者用糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗。

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