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对乙酰氨基酚中毒

作者:

Gerald F. O’Malley

, DO, Grand Strand Regional Medical Center;


Rika O’Malley

, MD, Albert Einstein Medical Center

最后一次全面审校/修订者 1月 2018| 内容末次修改日期 2月 2018
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对乙酰氨基酚中毒能在数小时内引起胃肠炎,并能在摄入后1~3天出现肝毒性。急性单次过量服用后出现肝毒性的严重程度能通过测定血清对乙酰氨基酚浓度来预测。用N-乙酰半胱氨酸治疗来预防或降低肝毒性。

同样见于中毒的基本原则

目前有> 100种OTC药品中含有 对乙酰氨基酚,其中有很多是儿童用的制剂(水剂、片剂和胶囊)以及止咳/抗感冒药物。很多处方药也含有 对乙酰氨基酚。因此, 对乙酰氨基酚过量是常见的。

病理生理学

在肝细胞色素P-450酶系统的作用下, 对乙酰氨基酚产生一种主要的毒性代谢产物(N-乙酰基-p-苯醌亚胺,NAPQI),该物质可以被肝脏贮藏的谷胱甘肽解毒。急性过量会耗尽肝内的谷胱甘肽。引起NAPQI的积聚导致肝细胞坏死,并可能损害肾脏、胰脏等其他器官。从理论上讲,由于酒精性肝病及营养不良可能在肝酶预处理对乙酰氨基酚过程中会形成更多的NAPQI,而营养不良(酗酒者中较普遍)会降低肝内谷胱甘肽贮藏量,故而可能会增加对乙酰氨基酚中毒的危险性。然而,治疗剂量的 对乙酰氨基酚 与酗酒患者的肝损伤无关。

急性对乙酰氨基酚中毒

导致中毒的剂量,24小时内口服对乙酰氨基酚150 mg/kg(成人约≥ 7.5 g)。

静脉输注对乙酰氨基酚

一种专为院内2岁以上患者设计的静脉 对乙酰氨基酚制剂已被报道了数百例过量使用,其中包括数十例死亡,数例发生在儿童身上。大多数不良事件是因为药物剂量错误导致,因为该药是以mg计量但是却以ml分装。由于这些过量是医源性的,因此关于时间和总剂量的信息是可靠的。Rumack-Matthew列线图( 单次急性乙酰氨基酚中毒的Rumack-Matthew 列线图)成功地预测了其毒性。剂量<150mg/kg时不太可能导致中毒。然而,关于静脉输注 对乙酰氨基酚 过量的确切治疗方案,还是建议咨询毒物专家或中毒控制中心。

症状和体征

轻微中毒可能不会出现症状,服药后48小时即使出现急性 对乙酰氨基酚中毒症状也较轻微。症状出现有四个阶段( 对乙酰氨基酚中毒的分期):包括食欲减退、恶心呕吐及右上腹疼痛。可能出现肾衰竭和胰腺炎,偶尔也会不伴有肝衰竭。>5天后,肝毒性或者减缓,或者进展到致命的多器官衰竭。

表格
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对乙酰氨基酚中毒的分期

分期

摄入时间

描述

I

0~24h

厌食、恶心、呕吐

II

24~72h

右上腹痛(常见)

AST、ALT有时升高,严重者胆红素和PT(通常报告为INR)也升高

III

72~96h

呕吐和肝功能衰竭的症状

AST、ALT、胆红素和INR呈高峰值

有时出现肾衰竭和胰腺炎

IV

>5天

肝毒性症状好转或进展为多器官衰竭(有时为致命性的)

诊断

  • 血清 对乙酰氨基酚水平

  • Rumack-Matthew 列线图

所有非意外摄入 对乙酰氨基酚者(可能有企图自杀者或儿童)均要考虑过量可能,因为含有 对乙酰氨基酚的药物制剂摄入过量很普遍,也未被报告。 对乙酰氨基酚中毒早期症状可以很轻,虽然可治但有潜在致命危险,且所有误服患者均应认为药物已经被吸收。

经验与提示

  • 所有服用对乙酰氨基酚的患者都应考虑其存在隐匿中毒可能。

急性摄入后出现肝毒性的可能性和严重性可由摄入的总量或由更精确的血清 对乙酰氨基酚药物浓度来预测。知道服药时间时可用Rumack-Matthew 列线图( 单次急性乙酰氨基酚中毒的Rumack-Matthew 列线图)估计肝毒性发生的可能性;如果不知道就无法估算。对于单次的传统剂型 对乙酰氨基酚或速释剂 对乙酰氨基酚的过量(吸收快于7~8分钟),摄入后4小时测定血清浓度然后绘到列线图上。如果浓度150μg/mL(990μmol/L)且没有出现中毒症状提示不太可能存在肝毒性。血药浓度较高提示可能存在肝毒性。对于单次的 对乙酰氨基酚缓释剂过量(其有两个血清浓度高峰,间隔4小时),摄入后4小时,且在另一个4小时后再次测定 对乙酰氨基酚浓度,任一浓度超过了列线图上的肝毒性分界线,则需要治疗。

单次急性乙酰氨基酚中毒的Rumack-Matthew 列线图

以血浆 对乙酰氨基酚浓度的半对数值与时间分别作为纵、横坐标。使用此图时需注意:

  • 时间指摄入对乙酰氨基酚后的时间。

  • 4小时的浓度并不一定代表峰浓度。

  • 仅可用于单次急性摄入后的评价。

  • 图中实线的25%的区间包括了 对乙酰氨基酚血浆浓度测定时的误差和过量摄入后的时间估计值。

Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity.Pediatrics 55(6): 871–876, 1975; 经Pediatrics许可后转载 。

单次急性乙酰氨基酚中毒的Rumack-Matthew 列线图

如果确诊或高度怀疑中毒,或摄取的时间不清或未知时,需进行额外检查。包括肝功能检测,如怀疑严重中毒需行PT检测。AST和ALT结果与中毒阶段相关( 对乙酰氨基酚中毒的分期)。AST > 1000IU/L时, 对乙酰氨基酚中毒的可能性较慢性肝炎酒精性肝炎为大。如为严重中毒,胆红素和INR升高。

低水平转氨酶升高(例如,正常上限的2或3倍水平)可以发生在成人服用治疗剂量的 对乙酰氨基酚 数天或数周。这些升高是短暂的,通常可自行缓解或下降(即使继续使用 对乙酰氨基酚),通常临床上无症状,且可能都是不明显的。

对乙酰氨基酚/半胱氨酸蛋白质加合物是一种新的生物标记物,用于提示 对乙酰氨基酚导致的肝毒性。虽然生物标记物可能表明机体暴露于 对乙酰氨基酚, 但不能确凿反映 对乙酰氨基酚导致的肝毒性。

预后

通过合理治疗,死亡率不高。

摄入24~48小时后出现提示预后不良的情况包括下述所有:

  • 充分复苏后pH仍<7.3

  • INR>3

  • 血清肌酐>2.6

  • 第Ⅲ(意识混乱和嗜睡)或第Ⅳ级(迟钝和昏迷)肝性脑病

  • 低血糖

  • 血小板减少症

急性 对乙酰氨基酚 中毒并不一定有肝硬化。

治疗

  • 口服或静脉注射N-乙酰半胱氨酸

  • 可能的话予以活性炭

当胃肠道仍可能有 对乙酰氨基酚 残存时,可给予活性炭治疗。

N-乙酰半胱氨酸是 对乙酰氨基酚中毒的解毒药。这种药物是谷胱甘肽的前体,可通过增加肝脏谷胱甘肽存储以及其他可能机制来降低 对乙酰氨基酚 的毒性。它可以在 对乙酰氨基酚 毒性代谢产物NAPQI损伤肝细胞之前将其灭活。然而,它无法逆转已经造成的细胞损伤。

对于急性中毒,通过摄入的N-对乙酰氨基酚的量或测定血清药物浓度估测可能存在肝毒性时可给予 N-乙酰半胱氨酸。服用 对乙酰氨基酚8小时内该药物是有效的。24小时后,使用解毒剂是否会获益是有疑问的,但仍然应该给药。如果中毒程度不确定, 应给予N-乙酰半胱氨酸直至毒性排除。

N-乙酰半胱氨酸通过静脉及口服给药疗效相当。静脉给药需连续输注。负荷剂量是150mg/kg,溶于200ml 5%的D/W中,15分钟以上滴完;后维持量是50mg/kg,溶于500ml 5%的D/W中,4小时以上滴完;然后100mg/kg,溶于1000ml 5%的D/W中,16小时以上滴完。儿童的给药剂量可能需要调整,以减少总的补液量;建议咨询中毒控制中心。

口服的N-乙酰半胱氨酸负荷剂量为140mg/kg。之后每四小时给予70mg/kg的附加剂量,共给药17次。口服乙酰半胱氨酸味道差;将其溶于碳酸饮料或果汁,稀释成1:4后给药,仍可能导致呕吐。如有呕吐,可服用止吐药;如在服药1小时内发生呕吐,需补服1剂。呕吐可能延续很久,限制了口服剂的使用。过敏反应不常见,但在口服和静脉使用中均有发生。

肝功能衰竭主要以支持治疗为主。暴发性肝衰竭 患者可能需 肝移植

关键点

  • 因为 对乙酰氨基酚 是普遍存在的,过量伊始是无症状且可治愈的,因此对所有可能中毒的患者都要考虑对乙酰氨基酚中毒的可能性。

  • 基于 对乙酰氨基酚 的水平,Rumack-Matthew列线图可用于预测服药时间已知的过量患者肝毒性的危险性。

  • 如肝毒性发生可能性高,需口服或静脉注射N-乙酰半胱氨酸。

  • 如果 对乙酰氨基酚 仍可能残存在胃肠道,给予活性炭治疗。

  • 如果中毒程度不确定,开始静脉或口服 N-乙酰半胱氨酸直到更确凿的诊断信息出现。

慢性对乙酰氨基酚中毒

长期过度使用或反复超量使用可导致肝毒性。通常情况下,慢性过量主要源于不恰当地大剂量用于止痛,而非试图自伤。可以没有症状,也可包括任何在急性中毒中出现的症状。

诊断

  • AST、ALT和血清 对乙酰氨基酚浓度

Rumack-Matthew列线图对此不适用,但严重的肝毒性可以通过AST、ALT和血清 对乙酰氨基酚浓度来评估。

  • 如果AST、ALT正常(<50IU/L),且血清 对乙酰氨基酚浓度<10μg/mL,肝毒性的可能性很小。

  • 如果AST和ALT正常,但血清 对乙酰氨基酚浓度10μg/mL,肝毒性可能存在;24小时后复查AST和ALT。如果复查结果正常,肝毒性可能性很小;如果升高,可认为存在肝毒性。

  • 如果AST和ALT初始就升高,则不管 对乙酰氨基酚浓度如何,可认为存在肝毒性。

治疗

  • 有时用N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸在治疗慢性 对乙酰氨基酚中毒或急性肝毒性方面的作用和地位尚不清晰。理论上,假如 对乙酰氨基酚摄入>24小时仍有残留(未代谢),使用解毒剂是有益的。下述方法虽尚未经证实有效,但可以使用:

  • 如可能有肝毒性存在(如果AST和ALT正常, 对乙酰氨基酚浓度初始即升高),给予N-乙酰半胱氨酸140mg/kg负荷剂量口服,然后在第1个24小时内,70mg/kg口服,每4小时1次。如果24小时后重复测定AST和ALT为正常,则停用N-乙酰半胱氨酸;如果重复测定AST和ALT水平升高,则每日监测,并继续给药N-乙酰半胱氨酸至AST和ALT正常为止。

  • 如疑有肝毒性存在(特别是初始AST和ALT升高),则全程给予N-乙酰半胱氨酸。

预后因素与急性 对乙酰氨基酚中毒类似。

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