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(TB) 结核

作者:

Dylan Tierney

, MD, MPH , Harvard Medical School;


Edward A. Nardell

, MD, Harvard Medical School

最后一次全面审校/修订者 4月 2018| 内容末次修改日期 4月 2018
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结核是一种慢性、进展性的分枝杆菌感染,发病前往往有一段潜伏期。TB最多见的是肺部感染。表现为咳嗽、咳痰、发热、消瘦及乏力。诊断是通常依赖痰涂片和培养,快速的分子诊断方法越来越受到重视。抗结核治疗需联合用药至少6个月。

(另请参阅围产期结核病。)

它是一类生长缓慢的微需氧杆菌。因细胞膜富含脂质而具有“抗酸”特点(石炭酸品红液染色后,酸性液不能使之褪色),并对革兰染色液不透水。最常见的是结核感染,其他还有多种类似结核的分枝杆菌感染,如麻风杆菌鸟分枝杆菌感染等Mycobacterium avium

结核是目前全球发病率和病死率最高的一种传染病,2016年导致近170万人死亡,多数是低中收入国家患者。在HIV和结核都流行的国家和地区,HIV/AIDS是导致结核发病率和病死率增加的一个重要因素。

病因

结核通常指由结核分枝杆菌 Mycobacterium tuberculosis(人是主要宿主)所引起的疾病。其他还有牛型结核杆菌、非洲结核杆菌和田鼠分枝杆菌等,也可引起类似感染,M. bovis, M. africanum, 和M. microti他们和 M. tuberculosis 结核分枝杆菌一起统称为结核分枝杆菌复合群 Mycobacterium tuberculosis

结核感染途径主要是吸入带结核分枝杆菌 M. tuberculosis的空气颗粒(飞沫)。扩散主要是活动性肺或喉头结核患者在咳嗽、唱歌等用力呼吸动作时,将带菌痰液呼出到大气中。这些患者痰中多带有大量结核菌(足以使痰涂片呈阳性)。尤其是有肺空洞者,传染性最强,因为空洞中带有大量结核菌。

带菌飞沫 (特别是直径 < 5 μm)可在室内空气中漂浮数小时,增加了传染机会。然而,当带菌飞沫附着于物体表面后,则不易将病菌再重悬为可吸入颗粒(如通过扫地,抖床单等)。虽然这些动作可以重悬灰尘颗粒,而其上含有结核菌,但这些颗粒均太大而不能到达人体肺泡细胞表面,因而不能感染人群。污染物(如,被污染的物体表面,食物以及个人呼吸器)均不易于传播病菌。

未经治疗的活动性肺结核患者的传染性相差极大。某些 结核分枝杆菌M. tuberculosis菌株传染性更高,而涂阳患者的传染性比仅培养阳性患者的传染性更高。肺空洞患者(这与痰结核菌量密切相关)比那些无空洞者的传染性更高。

环境因素也有重要影响。频繁或长时间暴露于未经治疗的患者,这些患者将大量结核杆菌播散在过度拥挤,通风不良的封闭空间中,从而加重了传播;因此,生活在贫困或机构中的人群特别危险。与活动性病例密切接触的医疗保健人员的风险也增加。

因此,传染性的估计差别很大;一些研究表明,只有1/3的未经治疗肺结核患者可感染密切接触者;世界卫生组织则估计,每个未经治疗的患者可能会感染每年10至15人。然而,大多数那些感染者不发展为活动性结核。

一旦有效的治疗开始后,患者的传染性迅速下降;即使痰涂片仍阳性,患者的传染性较前较少,咳嗽也减少。家庭内密切接触的研究表明,有效治疗2周后患者即没有传染性。

少见的其他感染途径还有带菌飞沫经伤口冲洗处进入,或在分枝杆菌实验室、尸解时被感染。

扁桃体,淋巴结,腹部器官,骨骼和关节的TB一度通常是由于摄入受到 M. bovis污染的牛奶或奶制品(例如奶酪)引起的, 但是这种传播途径在发达国家已经基本上通过屠宰在结核菌素皮肤试验中测试为阳性的牛以及通过牛奶的巴氏杀菌来根除。然而,牛分枝杆菌 M. bovis流行的发展中国家及来自于发展中国家的移民(如某些拉丁美洲国家)中仍有报道。将未经高温消毒的牛奶制成奶酪的日益普及引发新的问题,特别是如果奶酪来自由牛结核病的国家(例如,墨西哥,英国)。

流行病学

全球约1/4的人感染结核分枝杆菌(根据皮肤结核菌素试验结果)对于感染者,任一时间可能有1500万人患活动性结核。

据估计,2015年,全球有约1040万结核新发病例(140.5/100,000)。大多数新发病例发生在东南亚(45%)、非洲(25%)和西太平洋(17% [1])。

发病率因国家、年龄、种族、性别以及社会经济地位不同而异。2016年,64%的新发病例发生在7个国家;其中大部分发生在印度,其次是印度尼西亚、中国、菲律宾、巴基斯坦、尼日利亚和南非(2)。包括朝鲜、莱索托、莫桑比克、菲律宾和南非在内的少数国家的发病率高于500 / 100,000(1)。

感染率和病死率(药物敏感结核)在下降。2014至2015年间新发病例下降了1.5%,延续了近几年的趋势。这部分归因于全球结核防控工作,使得患者可以获得更多的抗结核和抗HIV药物。

在美国,结核发病率已经从1994至2014年逐年下降。2016年向CDC报告了9287例新发病例,发病率为2.9/100,000,与2015年相比略有下降。一半的病例发生于在美国以外的高流行地区出生的患者。国外出生的人群的患病率(14.6/100,000)显著高于美国本土人群(1.1/100,000[3])。居住在集体设施如庇护所、长期护理机构或惩教机构,以及过去一年无家可归的人群,其感染风险增加。该人群中的患病率与世界上其他高患病率国家接近。

1985~1992年,在美国及许多发达国家出现了结核疫情抬头趋势,考虑可能与艾滋病、迁移人口、公共卫生基础差和多重耐药结核的出现有关。目前耐药结核,包括泛耐药结核的出现是一个全球性的问题,主要与资源不足包括诊疗措施不够有关。

在世界大部分地区,不能快速诊断耐药结核病,也不能采用及时有效的治疗方案,包括有效控制2线药物不良的不良反应。这导致持续的疫情扩散,低治愈率,以及耐药结核传播。泛耐药结核的治疗效果更不理想,尤其是对于合并HIV感染的患者。尽管在进行抗反转录病毒治疗后病死率仍较高。有效治疗和不良反应管理,社区服务和社会支持已使一些地区耐药结核病流行趋势有所下降(例如,秘鲁,俄罗斯托木斯克地区)。印度和中国刚刚开始实施全国性的耐多药结核病项目,将严重影响未来MDR-TB的流行趋势。

流行病学参考

病理生理

结核病的发生分三个阶段:

  • 原发感染

  • 潜伏感染

  • 活动性感染

M. tuberculosis结核分枝杆菌可引起结核原发性感染,仅有少数患者出现急性症状。多数患者(95%)的原发感染是无症状的,随后进入潜伏期(休眠期)。部分潜伏感染患者可出现结核感染再激活,并出现一系列活动性疾病症状。

但原发性感染和潜伏期通常没有传染性。

原发感染

小的带菌颗粒经吸入后到达中肺或下肺肺泡内才可致人体感染。大颗粒带菌飞沫通常局限于气道近段而不能感染。感染通常起始于单一颗粒,其上含有少量结核菌。也许只有易感者可由一次接触结核菌而感染,其余人群多需反复接触结核菌才发展为活动结核。

肺泡巨噬细胞吞噬M. tuberculosis 结核分枝杆菌后开始出现感染。未被肺泡巨噬细胞杀灭的菌体,可在其中复制,并最终杀死细胞(经CD8淋巴细胞辅助);引起炎症细胞聚集,形成特征性结核结节或肺炎。

在感染的最初几周,一些感染的巨噬细胞迁移到区域淋巴结(例如,肺门,纵隔),并进入血液。然后,病原体可以血液传播到身体的任何部位,特别是肺的顶后部,长骨,肾,椎体和脑膜的骨骺。如患者对结核具有部分免疫力,例如接种疫苗或与先前自然感染的 结核分枝杆菌 或环境中分枝杆菌 M. tuberculosis ,则较少出现血行播散结核。

潜伏感染 大多数在原发感染后发生。大约有95%的感染者,结核菌在不受抑制的生长约3周后,通常在出现症状或体征前,机体免疫系统抑制了杆菌的复制。肺部或其他部位杆菌病灶可形成上皮样肉芽肿,中心有干酪样坏死;结核杆菌可在坏死组织中存活数年,是否发病主要取决于机体的免疫状态。病灶还可形成结核瘢痕(西蒙病灶,多来源于其他病灶经血行播散而来),或钙化病灶(Ghon病灶)。Ghon病灶累及淋巴结则是成为Ghon综合征(原发综合征),如果出现钙化,则称为Ranke综合征。结核菌素试验γ 干扰素分泌试验(IGRA)在感染的潜伏阶段变为阳性。潜伏感染是动态的过程,不是曾经认为的完全休眠状态。

少数情况下,原发病灶也可快速发展,造成肺部急性感染,并可伴发空洞、胸膜浸润以及肺门或纵隔淋巴结肿大(若发生于儿童,可能导致挤压气管)。少量胸腔积液多为淋巴细胞性的,菌体量较少并可在几周内清除。多见于儿童和免疫抑制患者。

肺外结核 在任何部位有时可以没有肺部累计证据。淋巴结结核是最常见的肺外结核;然而结核性脑膜炎的病死率最高,尤其是发生于儿童和老人时。

活动性结核

感染结核病的健康人一生中有约5-10%会发展为活动性结核,尽管这一比例因年龄和其他危险因素而存在显著差异。

活动性结核中有50%~80%的患者在感染后2年内出现再激活,但也有患者会在几十年后出现。

再激活可以出现于任何一个器官,但最常见的还是肺部,可能与局部高O2浓度等因素相关。钙化灶和淋巴结钙化很少复发。

导致细胞免疫下降的疾病和状态(这是控制结核的关键)显著利于再激活。因此,合并HIV 感染且未接受ART的患者发生活动性结核的风险为大约每年10%。

除HIV感染外的其他促进再激活的情况包括

实体器官移植后需要使用免疫抑制剂的患者风险最高,但使用其他免疫抑制剂,如皮质类固醇和TNF抑制剂通常也导致再激活。吸烟也是危险因素之一。

部分患者中,活动性结核是由于再感染而非潜伏结核再激活。再感染常见于结核流行区域。潜伏感染的再激活多见于低流行地区。在特定患者,很难确定患者是再感染还是潜伏感染再激。

结核主要引起的是 迟发性超敏反应(DTH),形成肉芽肿伴干酪样坏死。肺部病变是具有特征性,但并不总是伴有空洞,尤其是DTH受损的免疫抑制患者。原发感染中胸腔积液比较少见,主要是直接扩散或血型播散导致。大的结节病灶破溃后还可引起脓胸或支气管胸膜瘘,偶还可伴气胸。在抗结核药物治疗出现之前,结核性脓胸通常伴随气胸,由于空洞增大累及肺动脉导致的大量咯血,患者通常迅速病死。

TB的病程差异很大,取决于细菌的毒力和宿主的免疫状态。与许多欧洲人和他们的美国后裔不同,这些与世隔绝的人群(如美洲原住民)没有经历过几个世纪的自然选择压力,没有形成对本病的先天性或自然免疫力,他们的病程可能进展很快。在欧洲人和美国人中,结核病通常呈惰性。

结核杆菌的超敏反应还可导致急性呼吸窘迫综合征 (ARDS),另外,部分血性播散或空洞病灶破溃的患者也可出现。

症状和体征

急性肺结核,即使是中度和重度感染,可只感觉不适而无其他任何症状。同时,厌食、疲倦和体重减轻等可在感染后数周逐渐出现。主诉中最多见的是咳嗽。起始可能有少量黄绿色痰,随着病情发展,痰量会越来越多。咯血通常见于空洞性肺结核患者(部分由于合并真菌感染)。

低烧是常见的,但也可没有。反复盗汗是一种典型的症状,但在结核病中既不常见也不特异。肺实质破坏,气胸和结核性胸膜炎患者可出现呼吸困难。

由于免疫受损,HIV感染者中,活动性结核的表现通常不典型。患者经常出现肺外或者播散性结核的症状。

根据感染的器官不同,肺外TB引起各种全身性和局部性表现。

诊断

  • 胸部X线检查

  • 抗酸染色和培养

  • 结核菌素皮试和干扰素释放试验

  • 核酸检测

以下任何情况需怀疑肺结核

  • 胸片发现可疑,结合临床表现,如(咳嗽>3周)、咯血、胸痛或呼吸困难,有不明原因性发热或结核菌素实验

  • IGRA 作为筛选检查或在接触者调查期间完成

出现咳嗽持续> 2〜3周,盗汗,消瘦,和/或淋巴结肿大,有结核接触史(如通过接触受感染的家庭成员,朋友或其他联系人;在机构内接触;或前往结核病流行地区)的患者需高度怀疑结核。

检查主要包括胸片、痰涂片和培养。如果进行胸部影像学和痰液检查后,活动性结核病的诊断仍不明确,可行TST或IGRA。核酸检测(如PCR)也可用于辅助诊断。

一旦结核诊断明确,患者应排查HIV感染。同时有乙肝或丙肝感染危险因素的患者也应做相应检测。肝肾功能检查通常也应该进行。

胸部X线检查

成人锁骨上方或后方出现结节性渗出表现(结核特征表现),高度提示活动性结核的可能;它是在前凸位或胸部CT中较明显。

中下肺浸润无特异性,但对症状或接触史提示近期感染的患者(通常是年轻),特别是如果有胸腔积液,需怀疑为原发性结核。

肺门淋巴结钙化可见于结核原发感染,但是也可见于 组织胞浆菌病 ,尤其是在该病流行的区域(例如,俄亥俄河谷)。

痰液检查、培养和化验

痰液检测是诊断肺结核的主要手段。如果患者无痰,可以采用高渗盐水雾化诱导。如果诱导感应不成功,可以采用支气管灌洗液。由于诱导痰及支气管镜对医务人员来说有一定的感染风险,这些方法应在最后使用。同时应采用其他措施(如负压,N95口罩或过滤呼吸器)等以预防医务人员感染。

第一步通常是显微镜检查,以检查是否有抗酸杆菌(AFB)。结核杆菌虽是革兰阳性菌,但有时不易着色,因此标本多采用Ziehl-neelsen抗酸染色或Kinyoun抗酸染色进行常规镜检,另外也可荧光染色进行荧光显微镜检查。涂片镜检可检测约10,000杆菌/毫升的痰,如果菌量较少,如再激活早期或患有HIV合并感染发生时可能不大敏感。

抗酸染色阳性是诊断活动性结核的有力证据,然而确诊仍需培养结果或核酸检测。

耐药检测也必须进行结核分枝杆菌培养。培养物可以检测到痰中少至10个杆菌/ mL,并且可以使用固体或液体培养基进行。但是,它可能需要长达3个月的培养时间以确定最终的结果。液体培养基较固体培养基具有更高的灵敏度,检测所需时间也更短,通常仅需要2-3周。用于检测MPB64抗原的快速抗原检测可以证实生长在分枝杆菌培养物上的病原体是 M. tuberculosis.

有两种类型的NAAT可用于结核病诊断:

  • Xpert MTB / RIF

  • 线性探针分析

Xpert MTB / RIF 是一种可以同时自动识别化的快速核酸扩增测试(NAAT)以在2个小时内,在痰样品中检测 M. tuberculosis DNA和利福平耐药。Xpert MTB/RIF比痰涂片镜检更敏感,与培养的灵敏度相似。

线性探针分析 可以识别存在 M. tuberculosis 以及利福平和异烟肼耐药。但灵敏度低于Xpert MTB/RIF。然而,这个检测仅用于痰涂片阳性患者。

根据现有检测手段,有多种不同的诊断算法。

如果痰液样本的Xpert MTB / RIF检测结果为阳性,则可以诊断为肺结核。在这种情况下,治疗可以基于利福平敏感性。

若NAAT和AFB涂片结果为阴性,或AFB涂片结果为阳性但NAAT结果为阴性,则根据临床判断来决定是否在等待培养结果的同时开始抗TB治疗。

药物敏感性试验

药敏试验(DSTs)应在所有患者的首次分离株中进行,以获得有效的抗结核治疗方案。在患者进行抗结核治疗3个月后痰培养仍为阳性或在痰培养阴性以后又出现阳性者需再次进行药敏试验。

如果使用传统的细菌学方法,DSTs的结果可能需要8周,但一些新的分子DSTs可以在数小时内检测到痰液样本对利福平或利福平及异烟肼的耐药性。

其他样本的检测

有浸润者建议采用镜下取组织活检,进行培养、组织学或分子学检测。

少数患者胃洗液培养可为阳性,除婴幼儿在标本不易获取的情况下可采用外,目前已少用。然而,对能配合的幼儿,可使用诱导痰。

培养时建议采用新鲜样本,但核酸检测可采用固定后的标本(如淋巴结活检发现肉芽肿改变)。后者虽尚未通过认证且阳性预测值和阴性预测值不明确,但在临床上极有用。

皮肤菌素实验

结核菌素叉刺试验目前已不推荐使用。

结核菌素实验(TST,Mantoux或PPD-纯蛋白衍生物)通常进行。潜伏感染和结核活动均为阳性,因此无法区分两者。在美国,标准剂量的5毫克结核菌素单位(TU)的PPD在0.1毫升的溶液中注射到手掌前臂。关键是皮内注射,而非皮下注射。一个界限清楚的水泡或风团会立即产生。注射后48~72小时测量手臂长轴的横向硬化(非红斑)直径。

阳性反应的推荐阈值取决于临床情况:

  • 5mm:有高度危险发展为活动性结核的患者,如胸片提示陈旧结核、艾滋病、药物所致免疫缺陷(例如,TNF-αlpha抑制剂、与泼尼松15 mg/日持续>1月当量的皮质类固醇)或有与结核患者密切接触史者。

  • 10mm:有中度危险发展为活动性结核的患者,如静脉吸毒者,来自于结核流行区的移民,高危险人群中的居住者(监狱\收容所),矽肺、肾功能不全、糖尿病、头颈部肿瘤患者以及行胃切除术和空肠回肠旁路术者。

  • 15mm:无危险因素者。

发热、老年、艾滋病(尤其CD4+T淋巴细胞数<200/μL)以及重症者皮肤试验可出现假阴性(无反应性)。假阴性的出现可能是由于抑制性抗体或者由于大量T细胞迁移至病灶而不足以在试验的局部产生反应。

如果患者有非结核性分枝杆菌感染或接种了卡介苗可能会出现假阳性结果。然而,接种卡介苗几年后对TST的影响已基本消失;此时阳性结果则可能是由于结核感染。

IGRA

IGRA是一种基于干扰素释放的血液检测,体外淋巴细胞接触TB特异性抗原后产生γ干扰素。尽管目前γ干扰素分泌试验的研究并非均与TST进行对比,但干扰素分泌试验相比TST具有更高的特异度(灵敏度相近)。更重要的是,对于较久远的结核感染,干扰素分泌试验通常为阴性。与TST不同,之前接种过卡介苗不会导致IGRA的假阳性检测结果。

目前有研究正在观察TST阳性而干扰素分泌试验为阴性的患者(尤其是免疫抑制患者)在长期随访中活动性结核的发生情况。

由于IGRA成本较高,在资源有限环境下使用受到限制。

预后

对于免疫功能健全的药物敏感型肺结核患者,即使病情严重有大空洞,在进行合理的药物治疗并完成疗程后,通常是可治愈的。然而,结核病的病死率仍高达10%,多数患者死于其他原因。即使能获得合理的治疗,播散性结核和结核性脑膜炎的病死率高达25%。

免疫缺陷患者发生结核病时,如不进行及时而有效的治疗,则病情进展迅速,病情更加严重。通常患者在出现症状后的2个月即会死亡,其中多为耐多药结核患者。然而,通过有效的抗逆转录病毒治疗(和适当的抗结核治疗),HIV感染患者,甚至耐多药结核患者的预后可与免疫功能正常患者相近。然而,对于泛耐药结核患者,由于治疗药物有限,预后多不良。

治疗

  • 防止传播的措施,有时包括呼吸道隔离

  • 抗生素治疗

多数无并发症的结核患者、所有有并发症(如AIDS肝炎糖尿病等)的结核患者、有药物不良反应的患者以及出现结核耐药的患者均应在结核专科就诊。(另请参见美国胸科协会、美国疾病控制和预防中心和美国传染病学会的联合声明: Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis)

大多数结核病患者可以在门诊治疗,同时告知如何预防传播本病包括:

  • 建议他们多待在家里

  • 回避访客(已接触的家人可无需回避)

  • 咳嗽时用纸巾或手肘遮掩

让结核患者佩戴手术用口罩容易另使他们感到受侮辱,因而多不推荐用于合作患者。上述事项要一直注意直到治疗已经使患者无传染性。如患者已有药敏结果,上述事项应注意直到治疗出现临床反应(通常是1至2周)。而对于泛耐药结核患者,由于疗效较慢,患者在很长一段时间内仍有传染性,应当注意防护直到出现明显好转(如痰涂片或培养转阴)。

住院治疗

住院治疗的指征包括:

  • 伴有其他严重疾病

  • 需进一步诊断者

  • 社会问题(如无家可归者)

  • 需呼吸道隔离者,如居住在人口密集地区者(如无法接受有效治疗则尤其需要关注)。

入院患者首先需进行呼吸道隔离,最好置于每小时可置换空气6~12次的负压病房。任何入病房者都需进行呼吸道防护,如佩戴N95口罩(非外科口罩)或更好的防护措施。由于住院患者传染给其他住院患者非风险较高,即使在接受有效治疗症状好转前而痰尚未转阴前,因此患者需在2天中3次痰涂片为阴性后(至少一次为晨起痰)方可解除隔离。

经验与提示

  • 在医院和诊所里,结核病的传播风险最高的是结核诊断不明确以及结核耐药不明确但又未接受有效治疗者,而不是那些已知结核并接受有效治疗者。

公共卫生防治

为了防止耐药结核的进一步扩散和发展,即使患者在私人医生处就诊,也需对患者实行治疗监控。美国很多地区为了达到结核的彻底防治,还开始对结核皮肤菌素实验、胸片检查以及药物治疗采取免费政策。

渐渐得, 直接观察疗法 (DOT)正在成为最佳患者病例管理的一部分; DOT涉及公共卫生人员对每剂药物摄入的监督。DOT可确保治疗疗程的完成达61%~86%。实施改良版的DOT(如提供交通服务,外展活动,提供食物等)后可达到91%。

DOT特别重要

  • 儿童和青少年

  • 艾滋病、精神病和吸毒者

  • 治疗失败,复发及耐药者

对于部分患者来说, 自我管理治疗 (self administered treatment, SAT)也是一种可行方案;将多种药物组合预先准备好,可以防止单药治疗,从而防止耐药。同时,也可采用药物监测技术辅助SAT。

公共卫生部门通常上门做以下事情:

  • 明确患者治疗中的困难,(如,赤贫、居无定所、儿保为题、酗酒、精神疾病)。

  • 检查其他活动性结核患者

  • 评估密切接触者

密切接触者主要是患者家中其他居民,也包括患者工作,学习中遇到的其他人。不同结核患者的传染性不同,因而所需的防护手段也不同。有多个家庭成员发病或结核菌素试验阳性的患者具有高度的传染性,因而即使在公交车上遇到他的其他乘客也需进行结核菌素试验以明确是否结核潜伏感染;而未感染其他家庭成员的患者传染性较小。

一线药物

一线抗结核药物有异烟肼(INH)、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB),这些药物应联合治疗,用于处治患者(对于方案和剂量, (TB) 结核 : 治疗方案一线抗结核药物*)。

表格
icon

一线抗结核药物*

药物

成人/儿童

每日用药

一周1次

一周2次

一周3次

异烟肼

成人(最大剂量)

5mg/kg(300mg)

15mg/kg(900mg)

15mg/kg(900mg)

15mg/kg(900mg)

儿童(最大剂量)

10~20 mg/kg(300 mg)

N/A

20~40 mg/kg(900 mg)

N/A

利福平

成人(最大剂量)

10mg/kg(600mg)

N/A

10mg/kg(600mg)

10mg/kg(600mg)

儿童(最大剂量)

10~20mg/kg(600mg)

N/A

10~20mg/kg(600mg)

N/A

利福布丁

成人(最大剂量)

5mg/kg(300mg)

N/A

5mg/kg(300mg)

5mg/kg(300mg)

儿童

10~20 mg/kg(300 mg)

N/A

10~20 mg/kg(300 mg)

10~20mg/kg(600mg)

利福喷丁

成人

N/A

10mg/kg(600mg)

N/A

N/A

儿童

N/A

N/A

N/A

N/A

吡嗪酰胺

成人(整片剂)

40~55kg

1g

N/A

2g

1.5g

56~75kg

1.5g

N/A

3g

2.5g

76kg§

2g

N/A

4g

3g

儿童(最大剂量)

15~30mg/kg(2g)

N/A

50mg/kg(2g)

N/A

乙胺丁醇

成人(整片剂)

40~55kg

800mg

N/A

2000mg

1200mg

56~75kg

1200mg

N/A

2800mg

2000mg

76kg§

1600mg

N/A

4000mg

2400mg

儿童(最大剂量)

15~20mg/kg(1g)

N/A

50mg/kg(2.5g)

N/A

*特殊剂量和方案见文字讨论。

每周5天或7天。所有用药<7天/周的方案必须在直接观察下进行。

仅用于巩固期。

§最大剂量。

N/A=不适用。

异烟肼(INH)口服,每天一次,具有良好的组织穿透性(包括脑脊液),杀菌力强。是目前抗结核治疗中最有效、最便宜的一种药物。然而,数十年非正规使用(尤其是东亚地区)导致耐药株大量增加。在美国已有10%的结核菌株是耐异烟肼型。

异烟肼的不良反应包括皮疹,发热,贫血和粒细胞缺乏症少见。INH导致高达20%患者出现无症状的,一过性的转氨酶升高;约1/1000的患者出现临床肝炎症状(通常是可逆的)。临床肝炎多发生于> 35岁,酗酒者,产后妇女,患有慢性肝病者。除非患者有肝脏疾病的危险因素,不建议每月肝功能测试。患者出现不明原因的乏力,纳差,恶心,呕吐,或黄疸提示有肝毒性;治疗需被暂停并行肝功能检查。出现临床症状并且有转氨酶显著升高(或无临床症状,但转氨酶升高 > 5倍正常值)可定义具有肝毒性,INH需停用。

如轻度转氨酶升高和症状恢复后,患者可以尝试使用半量2至3天。如果此剂量耐受(通常在大约一半的患者),可使用全剂量,并且密切注意症状复发和检测肝功能情况。如果患者正在接受INH,RIF和PZA,所有药物必须停止,每种药物分别单独进行尝试。INH或PZA,而不是RIF,更容易引起肝损害。

从INH可导致吡哆醇(维生素 B6)缺乏症,从而出现周围神经病变。这在怀孕或哺乳期妇女,营养不良患者,糖尿病患者或HIV感染,酗酒,癌症患者或尿毒症和老人中更常见。维生素B6 25-50mg每天可预防这种并发症,儿童和健康的年轻人通常不需使用。

INH延缓苯妥英钠肝脏代谢,需要减少苯妥英钠剂量。它也可引起对双硫仑的剧烈反应,次药偶有用于酒精中毒。孕妇也可用该药。

利福平(RIF),口服药,也是杀菌药,吸收良好,可以快速渗透细胞或脑脊液,起效迅速。另外,它还可以清除巨噬细胞和干酪样病灶中处于静止期的结核菌以防复发。因此应全程用药。

利福平的不良反应包括胆汁淤积性黄疸(罕见)、发热、血小板减少和肾功能衰竭。RIF的肝毒性比INH低。使用利福平时需考虑药物相互作用。它能加速抗凝剂、口服避孕药、皮质类固醇、洋地黄毒苷、口服降糖药、美沙酮等多种药物的代谢。利福霉素与许多抗逆转录病毒药物的相互作用特别复杂;联合应用咨询专家。孕期使用RIF是安全的。

特殊情况下可使用以下的利福霉素:

  • 利福布丁使用抗反转录病毒治疗者可服用利福布丁,以减轻利福平引起的药物相互作用。其作用类似于RIF,但它较少影响其他药物代谢。但有报道利福布丁与克拉霉素或氟康唑合用后可引起葡萄膜炎。

  • 利福喷丁可1周用药1次,( 一线抗结核药物*)但儿童、HIV感染(治疗失败率高)和肺外结核患者多不建议使用。它也可以与异烟肼合用,以12粒/次*周的DOT方案预防结核。但不推荐用于儿童<2年,艾滋病毒感染者接受抗病毒治疗,孕妇或女性希望在治疗期间怀孕。因为该方案在这些人群的安全性尚不明确。

吡嗪酰胺(PZA)是口服杀菌剂。早期服用2个月可减少利福平耐药的产生,并可将治疗疗程缩减至6个月。

吡嗪酰胺的主要不良反应是胃肠道反应和肝毒性。另外,它还可引起高尿酸血症,少数患者还会出现痛风。吡嗪酰胺孕期也经常使用,但安全性尚不肯定。

乙胺丁醇(EMB)是耐受性最好的一线口服药。副作用主要有视神经炎,通常剂量超过25mg/kg或患者本身肾功能不全时才可能出现。最初表现为不能分辨蓝色和绿色,后期可能出现视力下降,而且一旦出现后将不可逆转。因此服用乙胺丁醇的患者需在用药前并在用后定期检测视力和色觉。患者服用EMB> 2月或剂量比上表所列高时应该每月进行视力和色觉检查。对于沟通障碍的患者,应慎用。同样,除非对其他药物耐药或不能耐受的,一般也不建议不能进行视力检查的儿童患者使用本药。一旦出现视力损伤后,需换用其他药物。乙胺丁醇在孕期可以安全使用。EMB的耐药较其他一线药物少见。

二线药物

除一线药物外的其他抗结核药,常在耐药结核患者或不能耐受一线药物的患者中使用。主要包括氨基糖苷类和氟喹诺酮类。氨基糖苷类仅胃肠外用

链霉素曾经是最常见的氨基糖苷类抗结核药,可杀菌。在美国,对该药耐药的病例较少但是全球范围内对该药耐药较为常见。脑脊液穿透力较差,也不建议鞘内注射。

链霉素不良反应主要包括肾小管损伤、前庭损伤以及耳毒性,与剂量相关。剂量是15 mg/kg肌内注射。成人最大剂量为1g;60岁患者可减为0.75g.为减少剂量相关的副作用,建议每周5天给药最多2个月。必要时,后2个月再用每周给药2次。肾功能不全患者可增大给药间隔,如12~15mg/kg,每周2~3次。患者需定期检测平衡觉、听力以及血清肌酐水平。

链霉素的副作用包括皮疹、发热、粒细胞缺乏症和血清病。口腔周围的潮红和刺痛通常和注射有关,但很快消退。链霉素对孕妇禁用,因为它可能损伤胎儿的前庭神经和具有耳毒性。

卡那霉素阿米卡星也可用于抗结核治疗,而且在链霉素耐药的情况下也有效。肾毒性和神经毒性与链霉素相同。卡那霉素是耐多药结核病中使用最广泛的注射剂。

卷曲霉素是一种非氨基糖苷类注射用抗生素。它的杀菌效果、用药剂量和不良反应都与链霉素类似,而且对耐药结核十分有效。它是治疗MDR-TB的一种重要药物,因为对链霉素耐药的菌株往往对卷曲霉素敏感。而且卷曲霉素比其他氨基糖苷类药物的耐受性更好,当病情需要时可延长用药时间。

是最常用的有些氟喹诺酮类(左氧氟沙星、莫西沙星)是继异烟肼、利福平之后最有效、最安全的抗结核药。但它们并非对异烟肼和利福平敏感的一线抗结核药物。当与利福平合用时,莫西沙星的疗效与异烟肼相近。

其他二线药物还有乙硫异烟胺、环丝氨酸以及对氨基水杨酸等。抗结核效果次于一线药物,而且毒性较强,但可对耐药结核有效。

贝达喹啉,地依麦迪和sutezolid是新的抗结核药物,通常是预留给高度耐药TB(确切的适应症尚未完全确定),或者不能耐受其它第二线药物的患者。

耐药性

耐药性由于自发的基因突变所致。治疗不彻底、不规律以及单药治疗导致病原体耐药。然而,菌株对一种药物产生耐药,它也可通过类似方式变得对其他药物也耐药。结核菌因而可以逐渐出现对多种抗生素耐药。

MDR-TB是指对异烟肼和利福平,包括或不包括对其他抗结核治疗药物耐药的结核菌株。目前,MDR-TB已有大量报道,全球疾病负担正在上升。据世界卫生组织估计,2016年全球有22万-49万新发病例。在部分国家和地区,一些对一线药物治疗反应较差的患者通常已经出现了MDR-TB,但因为缺乏耐药检测手段而未被诊断。多药耐药是结核防控的重要障碍之一,相比对一线药物敏感的结核株,MDR-TB治疗副作用更大,疗效较差,需要更长的疗程并且费用更高。

早期泛耐药结核 是MDR-TB基础上出现氟喹诺酮或一个注射药物耐药,但不是对上述两个药物同时耐药。

泛耐药结核(XDR-TB)是指MDR-TB耐药范围扩大到对氟喹诺酮类药物以及至少一种注射制剂(链霉素,阿米卡星,卡那霉素,卷曲霉素)也耐药。这种增加的耐药对治疗具有重要影响。虽然部分XDR-TB患者也可以治愈,但病死率较高,而且是否可以治愈取决于目前尚有效的药物以及肺损伤程度。

手术治疗切除坏死病灶对于治疗MDR-TB和XDR-TB重症病例至关重要,但是在结核高发国家,一般手术治疗开展较少。

结核菌可人与人之间的传播。被另一个患者传染了耐药结核菌的患者称为原发耐药。略多于一半的MDR-TB病例未经治疗,可能是感染(往往是再感染)MDR或XDR株所致。耐药株在人群密集的地方,如医院、诊所、监狱和难民营等的传播,是导致全球结核病难以控制的重要原因。

一些新的抗结核药物可能对耐药菌有效,但是目前仍在临床前或临床试验阶段。因而在未来几年内,尚无法应用。此外,除非加强治疗措施(如监督服药并加强开展痰培养以及药敏实验),否则对新的治疗药物耐药的菌株也会出现。

耐药结核治疗成功取决于同时使用多种活性药物,这样一种药物耐药,仍可有第二、第三或第四种药物起效。此外,方案中所有药物必须严格服用,并增加服药时间。任何依从性的波动可能导致进一步的耐药性出现和/或治疗失败。

新型抗结核药物贝达喹啉、地依麦迪和sutezolid对耐药菌有效,可能有助于控制耐药结核病的流行。然而,成功将继续依靠全球的努力,早日诊断结核病,给予患者适当的治疗,并提供各剂量的摄入监督(DOT)。

治疗方案

对于结核初治患者,治疗方案应包括

  • 2个月的强化期

  • 4~7个月的巩固期

初期强化治疗包括4种抗结核药:

  • 异烟肼(INH)

  • 利福平(RIF)

  • 吡嗪酰胺(PZA)

  • 乙胺丁醇(EMB- 一线抗结核药物* 剂量)

这些药物可以在整个阶段每天给药2周,然后每周给药2或3次,持续6周。由于结核杆菌的生长缓慢和残余抗生素后效应的作用(在抗生素低于最小抑制浓度后细菌生长仍延迟很久),间歇给药(通常用较高剂量)的效果通常是令人满意的。但是,MDR-TB或HIV合并感染患者建议每日治疗。低于每日剂量的给药方案必须以DOT方式进行,因为每一次剂量变得更重要。

2个月的强化期后,一般视分离株中耐药情况而定是否停用吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

巩固期治疗 取决于

  • 初始分离株的药敏试验结果(如有)

  • 初始胸部X线上是否存在空洞病变

  • 治疗2个月时的培养结果

如果治疗2个月后,痰培养结果仍然为阳性,则需要更长的疗程。

如果培养和涂片均为阴性,无论胸部X光如何;或培养或涂片为阳性但X线显示无空洞,则继续服用INH和RIF4个月(共6个月)。

若X射线显示空洞,培养物或涂片呈阳性,则INH和RIF继续服用7个月(总共9个月)。

在任何一个方案中,若培养示没有耐药产生,需停用乙胺丁醇。巩固期可选每日一次给药,若患者未合并HIV感染,亦可每周2次。若涂片和培养均为阴性,且胸片示无空洞的HIV阴性者,可选异烟肼加利福喷汀,每周1次用药巩固治疗。

如果治疗2月后,培养仍阳性,应做进一步的测试,以确定病因。需彻底评估有无耐多药结核发生(常见原因)。临床医生也应该检查其他常见原因(如依从性低,广泛空洞,耐药,药物吸收不良)。

无论是强化期还是巩固期,应确保患者服用了所需的总剂量(每周剂量X周次)。因为一旦有遗漏,就必须延长疗程。

耐药结核的治疗视耐药情况而定。一般情况下,应该用包含4或5活性药物的方案治疗耐多药结核病,维持18至24个月。耐药情况可以根据药敏试验结果,传染源的耐药情况,之前使用的抗结核病药物,或所在地区的药敏情况。该方案应包括所有剩余的有效一线药物(包括PZA,如果敏感)加上一种2线注射药物,一种氟喹诺酮类和另外1种2线药物,以建立一个4-或5个药物的治疗方案。治疗泛耐药结核病的治疗方案变得更具挑战性,经常需要使用的未经证实的和毒性较高药物如氯法齐明和利奈唑胺。

耐药结核治疗较复杂,且副作用较难处理。应咨询有耐药结核处理经验的结核病专家以帮助管理这些病例。DOT是避免因为依从性差而出现额外耐药性的关键。

其他治疗

顽固性结核空洞或肺部坏死有时需手术切除治疗 。有些多重耐药结核、症状长期存在者,当药物无法进入病灶时,可选择手术切除部分肺组织。手术指征还包括无法控制的咯血和支气管狭窄。

以炎症为主要病因或患急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑膜炎及心包炎的患者可使用激素。成人和体重>25kg者青少年,可使用地塞米松12mg静滴,6小时1次;体重<25kg者改为8mg。疗程均为2~3周。在接受有效抗结核治疗的患者中,激素的使用并不增加患者的风险。

结核病筛查

目前临床采用 TSTIGRA以筛查结核潜伏感染(Latent TB Infection,LTBI)。筛查指征包括:

  • 密切接触过活动性肺结核者。

  • 胸片可显示陈旧性结核病灶。

  • 高危人群主要包括近5年内去过高危地区者,穷困人群,静脉注射用药者和部分医疗护理人员(接触结核患者或者高危人群)等。

  • 进展为活动性结核的高危因素主要包括HIV感染或其他导致免疫力下降因素、胃切除术、空回肠造瘘、矽肺、肾衰竭、糖尿病、头颈部肿瘤或高龄(>70岁)等。

  • 使用免疫抑制剂,包括激素,TNF拮抗剂以及肿瘤化疗等。

美国的儿童和没有结核危险因素者多不进行皮肤菌素实验,以避免假阳性。

TST或IGRA结果( (TB) 结核 : 皮肤菌素实验标准)为阳性表明LTBI。需分析其他危险因素包括流行病学资料,并拍胸片进行排除:胸片有异常表现者需进一步检查进行确诊,例如痰镜检和培养。

LTBI的检测和治疗指南参见美国CDC网站(www.cdc.gov)。

增强反应

部分人曾接触过TB患者或接种过卡介苗或感染了非结核分枝杆菌在进行TST或IGRA时可能呈现阴性结果。然而,TST所用的试剂本身即是一个免疫增强剂,因而在接受TST之后的一周或者数年以后再次进行检测,则可能转为阳性。经常进行检测的人群(如医务工作者)在第二次检测时结果常呈阳性,从而被误认为新感染。因此,对于需要再次检测的人群,建议第二次检测(另一侧前臂)安排在第一次检测之后的1~4周以减少假阳性。其后的检测可以按常规进行。

IGRA采用的是外周血体外实验,因而不会有增强反应。同时,IGRA也不受患者卡介苗接种的影响,而且患者即使感染环境中除外M. kansasii, M. szulgai,和M. marinum,堪萨斯分枝杆菌,苏尔加分枝杆菌(苏尔加分枝杆菌)以及海分枝杆菌(海分枝杆菌)的分枝杆菌,其结果也均呈阴性。

LTBI的治疗

潜伏期结核感染接受治疗的主要目的包括

  • 两年内TST由阴性转为阳性者

  • 出现与成旧性结核相一致的胸片表现,并排除活动性结核者

下列患者也应接受预防

  • 如感染则易转为活动性结核的患者(HIV感染者或使用免疫抑制剂患者)

  • <5岁的儿童无论菌素实验有没有转阳,只要密切接触过痰涂片为阳性者其他人群如TST或IGRA呈阳性,也可以接受预防治疗。

临床医生应评估可能的风险与收益以决定是否进行预防。

预防治疗一般首选异烟肼(除非已耐药,如与异烟肼耐药的患者密切接触)。成人每天1次,300mg/次,疗程为9个月;儿童10mg/kg,服用9个月。异烟肼耐药者可换成利福平:每天1次,600mg/次,服用4个月。DOT下异烟肼加利福喷丁1周1次,3个月疗程也有效。

LTBI治疗的主要局限性是

  • 肝毒性

  • 依从性差

异烟肼用于治疗LTBI临床肝损的发生率可达1/1000;不过停药后通常会恢复。但如果患者一旦出现新的其他症状,如不明原因性乏力、食欲下降或恶心,需立即停药。利福平引起的肝损比异烟肼少,但药物间的相互作用比较多见。

只有约50%患者完成推荐9个月的INH治疗。4个月的RIF方案依从性更好。临床医生应当督促患者定期随访以便监测不良反应并保证患者的依从性。

预防

包括常规的预防措施(如,居家,避免访客,咳嗽时用纸巾捂嘴等)。

疫苗接种

BCG疫苗是减毒灭活 M. bovis 结核分枝杆菌,目前全球有>80%的儿童已注射,尤其是结核高发国家。但其有效力仅达50%。卡介苗可减少儿童肺外结核的发病率也可能可以预防结核感染。因此,推荐在结核高发国家使用。目前卡介苗在美国并没有推广使用,除非是需密切接触治疗无效的结核患者(如pre-XDR或XDR-TB),或既往未感染医务工作者,经常暴露于MDR-TB或XDR-TB,建议注射。

尽管BCG接种经常使TST成阳性,但其反应通常比自然感染结核菌所引起的更小,它通常消退更迅速。卡介苗接种所致的TST阳性反应很少>15mm,注射后的15年后很少>10 mm。由于儿童感染结核分枝杆菌具有严重的并发症,美国CDC建议注射卡介苗后的儿童TST阳性时,均考虑为结核感染并治疗。IGRAs不受BCG接种的影响,因此最适宜用于接种卡介苗后需要明确TST反应是由于接种引起还是感染 M. tuberculosis结核分枝杆菌者.

特殊人群

儿童

感染结核病的儿童比成人更容易发展为活动性结核,其中常见的表现为肺外疾病。淋巴结炎(瘰)是最常见的肺外的表现,但结核病也可能影响椎骨(波特病)或中枢神经系统和脑膜。

儿童活动性结核病的临床表现各不相同,使其诊断比较困难。大多数孩子除咳嗽外无其他症状。

获取培养样本通常需要以下条件之一:

  • 胃液误吸

  • 诱导痰

  • 更具侵入性的操作,如支气管肺泡灌洗

胸部X线最常见的标志是肺门淋巴结肿大,但节段性肺不张也可出现。即使治疗开始后淋巴结肿大仍可能进展,并可能导致肺叶不张,通常在治疗后逐渐好转。空洞较成人患者少见,大多数儿童携带较少病原体,传染性较低。

除了与成人相同的策略外,必须严格根据儿童的体重调整剂量( 一线抗结核药物*).

老年人

活动性结核可累及任何器官,尤其是肺、颅内、肾、长骨、椎骨和淋巴结。可没有任何临床表现,容易漏诊,延误治疗。老年人常因伴随其他疾病,更易延误诊断。

不管他们的年龄,以前TST阴性的,在养老院生活的老人有新近感染的风险。这可能会引起根尖,中间叶,或下叶肺炎和胸腔积液。肺部炎症可能不被诊断为结核,一旦未及时诊治,可能会导致感染的进一步扩散至其他人群。

在美国,粟粒性结核和结核性脑膜炎以往认为在儿童发病率最高,但实际上,老年人是最多见的。

风险和预防性治疗的获益应在老人治疗前得到仔细评估。>65岁的患者中,异烟肼的肝损发生率达4~5%(<65岁患者的发生率<1%)。因此,只有而且老年人的皮肤菌素实验从原来的阴性转为15mm时,才建议进行预防性治疗。除非有禁忌,密切接触过活动性结核患者或有其他高危因素时,即使菌素实验或IGRA为阴性也需进行预防治疗。

HIV感染者

免疫力低下患者对免疫无应答,故结核菌素实验通常反应很弱。部分研究显示,IGRA的敏感性较结核菌素要高,虽然这一优势还没确定。

有潜在性结核感染的HIV患者,每年有5%~10%会转为活动性结核,而正常人群众生才有5%~10%的可能。近十年内,有一半的HIV合并结核感染者都因未接受正规治疗或产生耐药而最终死亡,中位生存期仅为60天。现在,在发达国家,由于结核的早期诊断加上抗反转率病毒的治疗,病死率已经大大降低,但目前两者的合并感染仍是一个关注的热点。在发展中国家,HIV合并MDR-TB或XDR-TB的人群的病死率依然很高。

HIV感染者原发感染期间结核传播通常更加广泛。因此,肺外结核比例较大。结核球(肺或中枢神经系统)比较常见,且危害更大。HIV感染降低了炎症反应和肺部空洞的形成。其结果是,胸部X射线可能会显示一个非特异性肺炎,甚至是正常的。

涂片阴性的结核病在HIV合并感染中较为普遍。由于涂片阴性的结核病常见,HIV-TB合并感染通常认为传染性略低。

艾滋病早期结核也可发病,成为进入AIDS期的表现;血行播散型结核相对较重。患者的CD4+T淋巴细胞数200/μL时结核病多由结核分枝杆菌引起。相对地,CD4+T淋巴细胞数<50/μL时多应考虑 M. avium鸟分枝杆菌复合体(mycobacterial avium complex,MAC)引起。该菌不具有传染性,HIV感染者中该菌主要感染血液和骨髓而非肺部。

结核出现前HIV诊断尚不明确患者需先接受抗结核治疗2周后开始抗逆转录病毒治疗,以减少出现免疫重建炎症综合征(IRIS)的风险。如药敏实验敏感,HIV患者体内的结核杆菌对常规的抗结核药物反应良好。但多重耐药结核除外,因抗耐药结核的药物通常毒性较大,而且效果较差。对于敏感结核株的治疗,建议选用敏感药物,疗程在痰培养转阴后继续6~9个月;若治疗前痰涂片连续3次均为阴性,提示菌量较少,可将疗程缩短至6个月。若治疗2个月后,培养仍为阳性,疗程需治疗9个月。

HIV感染者的结核菌素反应 5毫米(或IGRA阳性)应接受化学预防。

目前 CDC TB treatment guidelines 应该查阅CDC TB治疗指南。

关键点

  • 结核可引起原发感染,通常无症状,然后是潜伏感染,少数患者可进入活动性疾病期。

  • 世界人口的大约四分之一感染结核病,其中1500万活动性结核患者。

  • 免疫功能受损患者,尤其是HIV感染患者更容易出现活动性结核。

  • 根据症状,风险因素,结核菌素测试和γ干扰素释放试验明确可疑患者;依靠痰检(镜检和培养)和/或核酸扩增试验确认。

  • 多药联用治疗数月。

  • 耐药性是一个主要问题,因为依从性差,使用不恰当的药物治疗方案,药敏试验开展不足而逐渐增加。

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