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炭疽

作者:

Larry M. Bush

, MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;


Maria T. Perez

, MD, Wellington Regional Medical Center, West Palm Beach

最后一次全面审校/修订者 9月 2017| 内容末次修改日期 9月 2017
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炭疽的病原菌为 Bacillus anthracis炭疽杆菌,这是一种产毒素、有荚膜的兼性厌氧菌。本病常可引起动物死亡,并可通过接触感染动物或动物制品传染给人。在人类,通常通过皮肤获得感染。吸入性感染不常见,口咽部、脑膜和胃肠道感染罕见。吸入性和胃肠道感染最初几天常表现为非特异性局部症状,随后可出现典型的严重系统性症状,休克,常常引起死亡。经验性治疗给予环丙沙星或强力霉素。也可以通过接种疫苗预防感染。

(也可见美国疾病控制和预防中心的应急准备和响应信息关于 Emergency Preparedness 炭疽和美国内科协会的关于炭疽的快讯。)

病因

炭疽是一种重要的动物源性疾病,可发生于山羊、牛、绵羊和马。也可发生于野生动物,如河马、大象和南非黑色大水牛。人类炭疽罕见,主要发生在对感染动物及其制品(如兽皮、兽体,毛发)的加工业或农业没有采取暴露预防措施的国家。炭疽的自然感染率呈下降趋势,特别是在发达国家。

然而,若使用炭疽杆菌作为生物武器,则该病原微生物感染的危险性将增加。炭疽杆菌芽胞被制成微小的粉末用做战争及生物恐怖武器;在2001年发生于美国的炭疽生物袭击事件中,芽胞是通过邮寄信件方式传播。

病理生理

Bacillus anthracis炭疽杆菌易在干燥,即不利于生长的环境下形成芽孢。芽胞抵抗力极强,不易被破坏,可以在土壤、羊毛和动物皮毛中存活数十年。当遇到富含氨基酸和糖的环境(例如组织、血液),芽孢迅速出芽繁殖生长。

人类感染可以通过以下途径获得:

  • 经皮接触(最常见)

  • 消化道摄入

  • 呼吸道吸入

经皮接触感染通常是通过接触感染动物或被芽胞污染的动物制品而获得;偶尔来自静脉吸毒者污染的海洛因。如皮肤有开放的伤口或擦伤将增加感染风险,但完整皮肤也可被感染。皮肤炭疽可通过直接接触或污染物造成人与人之间的传播。

经消化道感染(包括口咽感染)可通过食入被繁殖期炭疽杆菌污染的未充分烤熟的肉制品而获得。当口咽部或肠道黏膜破损时更易于病原菌的入侵而引起感染。当摄入炭疽杆菌芽胞后,从口腔到盲肠的任何部位均可形成感染病灶。炭疽杆菌释放的毒素可引起肠黏膜出血坏死性溃疡及肠系膜淋巴结炎,严重时导致肠出血、梗阻或穿孔。

呼吸道感染(吸入性炭疽)是通过吸入芽胞而获得,往往见于吸入芽胞污染的动物制品(如动物皮毛)引起的职业暴露,该种类型的感染病情严重,常为致命性。

胃肠道炭疽及吸入炭疽不会在人与人之间传播。

芽孢进入人体后,在巨噬细胞内发芽,迁移到局部淋巴结繁殖。在吸入性炭疽中,芽孢被吸入到肺泡中沉积,被巨噬细胞吞噬,进而迁移到纵隔淋巴结,常引起出血性纵隔炎。

任何一种类型炭疽均可以引起菌血症,几乎所有死亡病例均有菌血症发生;菌血症时脑膜受累常见。

毒力因子

B型炭疽杆菌 B. anthracis 的毒力取决于

  • 抗吞噬包囊

  • 毒素(因素)

  • 快速复制能力

炭疽杆菌产生的毒素主要是水肿毒素和致死毒素。一种细胞结合蛋白,称作保护性抗原(PA),可与靶细胞结合,促使水肿毒素和致死性毒素进入。水肿毒素可引起大片局部水肿。致死毒素促使大量巨噬细胞释放细胞因子,这是炭疽最常见的死亡原因。

症状和体征

大部分炭疽病例潜伏期为1~6天,但吸入性炭疽潜伏期可能>6周。

皮肤型炭疽在接触炭疽杆菌芽孢1~10天后出现无痛、瘙痒的红棕色丘疹。丘疹逐渐扩大,其周围出现大片红斑和显著的水肿。也可出现水疱和硬结。然后中央部位出现溃疡伴有血液血清渗出并形成黑色焦痂(恶性脓疱)。局部常有淋巴结肿大,偶有全身不适、肌痛、头痛、发热、恶心和呕吐。数周后皮损愈合,水肿消退。

胃肠道炭疽病情轻重不一,可不出现任何症状,也可导致死亡。发热、恶心、呕吐、腹痛、便血常见。可出现腹水。进而,可发生肠道坏死和败血症,可能引起致命性毒素释放。

口咽炭疽表现为扁桃体、咽后襞或硬腭水肿,伴有中央坏死溃疡。可有明显颈部软组织水肿及颈部淋巴结肿大。症状包括声嘶,咽喉疼痛,发热和吞咽困难。偶可发生呼吸道阻塞。

吸入型炭疽初期症状呈隐袭性,与流感相似。数天内,体温上升、胸痛并出现严重的呼吸窘迫,随后发绀、休克和昏迷。进而发生严重的出血性坏死性淋巴结炎并扩展到邻近的纵隔结构。出现血清、血液渗出,肺水肿和血性胸水。不出现典型的支气管肺炎表现。可发生出血性脑膜脑炎或胃肠型炭疽。

诊断

  • 革兰染色和细菌培养

  • 直接荧光抗体(DFA)检测和聚合酶链式反应(PCR)分析

职业接触史最为重要。

从病变部位(包括皮肤黏膜损伤处,胸腔积液、脑脊液、腹水或粪便)获取标本进行细菌培养和革兰染色。缺乏呼吸道症状时痰液检查和革兰染色不能用于吸入性炭疽的诊断。PCR检测和免疫组化(例如,DFA)对诊断可能有帮助。

不推荐对可能为吸入性炭疽的患者进行鼻拭子检查,因为其诊断价值尚不清楚。

经验与提示

  • 缺乏呼吸道症状时痰液检查和革兰染色不能用于吸入性炭疽的诊断。

如果出现肺部症状应当进行胸部X线(或CT)检查。可明确显示纵隔扩大(由于出血性淋巴结肿大)和胸腔积液。肺浸润不常见。

当出现脑膜炎症状或神志改变时应进行腰穿

酶联免疫吸附试验(ELISA)检测可检测血清抗体,恢复期抗体滴度较急性期增高4倍可确诊。

预后

如果不治疗,炭疽的死亡率依感染类型而异:

  • 吸入型和脑膜炭疽:100%

  • 皮肤炭疽:10%~20%

  • 胃肠炭疽:约50%

  • 口咽炭疽:在12~50%之间

治疗

  • 抗生素

早期诊断和加强支持治疗包括机械通气、补液和使用血管升压药物,病死率降低至小于既往记录病例(美国2001年炭疽袭击时45%,既往病例中为90%)。炭疽如果延迟治疗(通常由于误诊)可能导致死亡。

抗生素

皮肤炭疽 如无显著水肿或全身症状,可选用下列一种抗生素进行治疗:

  • 环丙沙星500毫克(对于儿童,10至15毫克/公斤),口服,每12ħ一次

  • 左氧氟沙星每 24小时口服一次,每次500毫克

  • 多西环素100 mg po (儿童为2.5 mg/kg ) po q 12h

如果认为感染是自然获得的,仍然可使用阿莫西林,每8小时一次,每次500mg。

没有显著水肿,全身症状,或吸入暴露的风险的皮肤炭疽,用抗生素治疗维持7至10天。若同时伴有吸入型炭疽疗程应为60天。

尽管儿童和孕妇或哺乳期妇女通常不应给予环丙沙星或多西环素,但是在这种情况下该类人群仍应给予上述其中一种药物;然而,如果需要长期治疗,并且致病微生物对青霉素敏感,则可以在治疗14至21天后改为阿莫西林口服,500mg,每日三次(儿童用药剂量为15-30mg/kg)。治疗后罕见死亡者,但皮损会进展至焦痂阶段。

吸入性和其他形式的炭疽,包括有显著水肿或全身症状的皮肤炭疽,需要2或3种抗生素联合治疗。抗生素治疗应包括1种或一种以上的具有杀菌活性的抗生素,1种及其以上蛋白质合成抑制剂,来阻断毒素生成(例如,环丙沙星+克林霉素)。

具有杀菌活性的抗生素包括

  • 环丙沙星 400mg (儿童10-15 mg/kg )静脉注射 每12小时一次

  • 左氧氟沙星750毫克静脉注射,每24小时一次

  • 莫西沙星每次400毫克,静脉注射,每24小时一次

  • 美罗培南2克 静脉注射,每8h一次

  • 亚胺培南1克,静脉注射,每6h一次

  • 静脉给予万古霉素的剂量,维持血清浓度为15到20微克/毫升

  • 予青霉素G 400万单位, IV q4h( 适用青霉素敏感菌株)

  • 氨苄青霉素3克,静脉注射,每4小时给药一次(针对青霉素敏感株)

抑制蛋白质合成的抗生素包括

  • 利奈唑胺600毫克静脉注射每12 h一次

  • 克林霉素 900 mg IV q 8h

  • 多西环素200 mg IV,之后100 mg q12 h

  • 氯霉素1克静脉注射 每6至8小时一次

利奈唑胺应慎用于存在骨髓抑制的患者;因为它有神经系统副作用,因此不能长时间使用。

氯霉素具有良好的中枢神经系统通透性,并已成功地用于治疗炭疽(1)。

利福平虽不是蛋白质合成抑制剂,但是也可以用于这方面,因为它与主要抗生素有协同效应。

如果怀疑脑膜炎,应联合使用美罗培南好其他抗生素,因为美罗培南具有良好的中枢神经系统通透性。如果没有美罗培南,亚胺培南/西司他丁可替代,起到相同效果。最初给予静脉联合治疗,应维持至少2周及两周以上或直至患者临床情况稳定,以较长时间为准。如果患者之前接触过雾化孢子,治疗应持续60天,以预防复发,因为在之前接触过雾化孢子,未萌发的孢子可能在他们的肺部仍然存活。

一旦静脉注射组合治疗完成后,应该采用单一口服抗生素治疗。

其他药物

肾上腺皮质类固醇激素对脑膜炎及纵隔水肿可能有效,但未得到充分证实。

瑞西巴库和 obiltoxaximab作为一种单克隆抗体可用于治疗已存在的毒素,也可与抗菌治疗联合应用。两种药物在吸入性炭疽病的动物模型中显示出较好的疗效,尤其是在早期给药的情况下。静注免疫球蛋白治疗也被证实有益处。

耐药性

理论上应考虑耐药存在。虽然炭疽杆菌B. anthracis通常对青霉素敏感,但可诱导产生β-内酰胺酶,因此,通常不推荐单独使用青霉素或头孢菌素。

生物武器研究者有可能制造出对多种抗生素耐药的炭疽杆菌,但这些在临床中尚没有被发现。

治疗参考文献

预防

由无细胞成分的培养滤过液组成的炭疽疫苗可用于高危人群(如,军人、兽医、实验室技术人员、加工山羊毛的纺织厂工人)。专门的兽用疫苗也可获得。为确保保护作用需要重复接种疫苗。接种疫苗可导致局部反应。

有限的数据提示皮肤型炭疽不会产生获得性免疫,特别是对于早期使用有效的抗生素治疗的患者。有限的数据表明吸入型炭疽存活者可产生特定的免疫力。

暴露后预防

暴露后预防措施包括

  • 抗生素

  • 疫苗

暴露于吸入型炭疽的无症状人群(包括孕妇及儿童)需给予以下一种抗生素口服,持续60天:

  • 环丙沙星500毫克(儿童10〜15毫克/公斤)12小时一次

  • 多西环素100 mg (儿童2.5 mg/kg ) q12 h

  • 左氧氟沙星750毫克,每24小时一次

  • 莫西沙星400毫克, 每4小时一次

如存在环丙沙星和多西环素使用禁忌症,炭疽杆菌对青霉素敏感,则可选择阿莫西林500mg(儿童25~30mg/kg)口服每日3次。

接触过气溶胶60天后,在肺中仍可检测到活孢子。暴露于气雾化 B. anthracisB型炭疽杆菌孢子的人可以认为存在吸入炭疽的危险,因为在最初暴露之后未发芽孢子仍存留在他们的肺中,所以抗生素治疗应持续60天以清除发芽的微生物。

CDC建议炭疽疫苗应与抗生素一起用于接触炭疽芽胞的患者。美国疾病控制中心建议在0、2和4周分别给予皮下注射3剂疫苗,联合至少60天疗程的抗微生物治疗。紧急情况下(如生物恐怖袭击),只有那些对之前接种的炭疽疫苗有严重过敏反应的人才不用在暴露后接种疫苗(1)。

预防参考文献

  • 1.CDC: Anthrax: Prevention.(预防炭疽病)Accessed 6/27/17.

关键点

  • 炭疽通常从感染的动物获得,但已被用作生物武器。

  • 强效毒素,包括水肿毒素和致命毒素,是引起最严重的临床表现的主要原因。

  • 炭疽的主要临床类型是皮肤型(最常见),口咽型,胃肠型,脑膜炎和吸入型(最致命的)。

  • 胃肠型和吸入型炭疽不在人与人之间传播。

  • 治疗吸入型炭疽使用环丙沙星或强力霉素联合一种其他药物。

  • 对于接触吸入型炭疽的人群给予环丙沙星,左氧氟沙星,或强力霉素和炭疽疫苗进行暴露后预防。

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