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弓形虫病

作者:

Richard D. Pearson

, MD,

  • Emeritus Professor of Medicine
  • University of Virginia School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 2月 2017| 内容末次修改日期 3月 2017
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弓形虫病是由Toxoplasma gondii引起的感染,引起的感染,可以无症状,也可呈良性淋巴结肿大(单核细胞增多症样疾病)或在免疫缺陷患者可引起威胁生命的中枢神经系统疾病。在艾滋病患者及CD4计数低下者可发展为脑炎。先天性感染可引起视网膜脉络膜炎、癫痫发作和智力发育迟缓。诊断通过血清学、组织病理学或PCR检测。治疗主要使用乙胺嘧啶+磺胺嘧啶或克林霉素。视网膜脉络膜炎常同时给予皮质类固醇激素。

见到猫的地方,人类暴露于弓形虫病都很常见。15%的美国居民血清学阳性表明它们已被感染。但发展为弓形虫病的概率很小,除非胎儿宫内感染或免疫缺陷患者。

病理生理

T. gondii刚地弓形虫普遍存在于鸟类和哺乳动物。这种专性细胞内寄生虫侵入宿主细胞并在任何有核细胞的胞浆内进行无性繁殖( Toxoplasma gondii 弓形虫生命周期)。当宿主产生免疫力时,速殖子停止增殖并形成组织包囊,包囊可维持休眠状态数年,尤其是在大脑、眼睛和肌肉组织中。在包囊中休眠的Toxoplasma被称作裂殖子。

T. gondii的有性繁殖只发生在猫的肠道内;产生的卵囊经粪便传播,在潮湿的土壤中传染性可保持数月。

Toxoplasma gondii 弓形虫生命周期

弓形虫 T. gondii 唯一已知的最终宿主为猫科家族成员(家猫和他们的亲属)。

  • 1a.卵囊随猫的粪便排至外界。通常只需要有1〜2周即可大量排出。需要1-5天变成为感染性卵囊。

  • 1b.猫摄入孢子化卵囊后再次感染。

  • 2.土壤、水、植物材料或猫窝成为卵囊污染物。自然界的中介宿主(例如,鸟类、啮齿动物、供人食用的饲养动物)摄入感染物后被感染。

  • 3.猫摄入后不久,卵囊发展为速殖子。

  • 4.速殖子扩散到全身,并在神经和肌肉组织形成组织囊肿。

  • 5.猫进食含有组织囊肿的中间宿主后被感染。

  • 6a.人类可以通过摄入未煮熟的肉类的组织囊肿后被感染。

  • 6b.人类可以通过摄入被猫的粪便或粪便污染的其他物体(如土壤)污染的食物或水后被感染,或着接触宠物猫的粪便后被感染。

  • 7.在极少数情况下,人类因为输血或器官移植被感染。

  • 8.在极少数情况下,由母亲通过胎盘传播,传染给胎儿。

  • 9.在人类宿主内,寄生虫形成组织囊肿,最常见的部位为骨骼肌、心肌、大脑和眼睛;这些囊肿可能宿主的整个生命过程都存在,如果宿主免疫功能低下则可以重新复发。

<i>Toxoplasma gondii</i> 弓形虫生命周期

感染途径包括

  • 摄入卵囊

  • 摄入组织包囊

  • 经胎盘传播

  • 输血或器官移植传播

摄入猫粪中的卵囊是最常见的经口感染方式。吃生的或未煮熟的含有组织包囊的肉也可发生感染,最常见的是羔羊肉和猪肉,牛肉少见。

在摄入卵囊或者组织包囊后,弓形虫则被释放并播散到整个人体。这种急性感染可刺激保护性的免疫,并且在许多器官形成组织包囊。而这些组织包囊可以重新激活,尤其是在免疫力低下的患者。未使用抗生素预防的艾滋病患者中30%~40%可发生弓形虫病再激活,但由于甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑的广泛预防性使用,已显著降低了Pneumocystis的发病率。

若母亲在怀孕期间被感染或因免疫抑制而激活以前的感染,可经胎盘传给胎儿。对于曾经感染弓形虫的免疫健全的母亲来说,Toxoplasma 弓形虫传给胎儿是非常罕见的。

血清学阳性的供体,可通过输血(全血或白细胞)或器官移植将弓形虫传给受体。

其他方面健康的人,先天性或获得性感染可以重新激活。过去感染可对再次感染产生抵抗力。

症状和体征

弓形虫感染可有多种形式。

  • 急性弓形虫病

  • 弓形虫脑病

  • 先天性弓形虫病

  • 眼弓形虫病

  • 播散型弓形虫或者中枢神经系统以外的弓形虫病在免疫力低下的患者中

急性弓形虫病

急性感染通常是无症状的,但是10%~20%的患者进展为双侧颈部或腋下无痛性的淋巴结肿大。部分患者可表现为轻微流感样症状,如发热、全身乏力、肌痛、肝脾肿大,咽炎少见,可模拟传染性单核细胞增多症,包括淋巴结炎。非典型性淋巴细胞增多症,轻度贫血,白细胞减少和轻度肝功能异常常见。症状可持续数周或数月,但大部分能够自愈。

弓形虫脑病

大部分艾滋病患者或者其他免疫力低下患者的弓形虫病表现为脑炎,增强CT扫描可见颅内的环形强化病灶。风险是在CD4计数<50 /μL的患者中风险最高;当CD4计数> 200 /μL时弓形虫脑病罕见。这些患者典型表现为头痛、精神状态改变、癫痫发作、昏迷和发热,有时可引起局灶性神经功能障碍,例如运动或感觉丧失,颅神经麻痹,视觉异常,局限性癫痫发作。

先天性弓形虫病

这种类型通常因母亲在怀孕期间获得急性原发性无症状弓形虫感染所致。孕前已获感染的妇女,除非因免疫抑制使感染激活,一般不会将弓形虫病传给胎儿。可发生自然流产和死胎或出生缺陷。胎儿的幸存率与产妇感染的时间有关。母亲怀孕的头3个月,第4~6个月之间和最后3个月感染者,胎儿的幸存率分别为15%,30%和60%。

新生儿弓形虫病可能很严重,特别是妊娠早期的感染,症状包括:黄疸、皮疹、肝脾肿大、特征性的四联异常:

  • 双侧视网膜脉络膜炎

  • 大脑钙化

  • 脑积水或小头畸形

  • 精神运动迟滞

预后差。

很多儿童的感染并不严重,大部分母亲孕期最后3个月感染的婴儿,出生时外观健康,但数月或数年后发生癫痫发作、智力发育迟缓症状、视网膜脉络膜炎或其他症状的危险性很高。

眼弓形虫病

这种类型多系先天性感染,10~30岁时被激活,但偶尔也可能可能是获得性感染。病变为局灶性坏死性视网膜炎和脉络膜继发性肉芽肿炎症。可导致眼痛,视力模糊,有时甚至失明。经常容易复发。

播散型弓形虫或者中枢神经系统以外的弓形虫病

在眼睛或者中枢神经系统之外的弓形虫病并不常见,并且主要发生于严重的免疫功能不全的患者中。主要表现为肺炎、心肌炎、多肌炎、弥散性斑丘疹、高热、寒战和衰竭。

弓形虫性肺炎时,弥散性间质浸润可很快发展为肺实变而导致呼吸衰竭,而动脉内膜炎可引起肺的小节段梗死。心肌炎以传导障碍常见,通常是无症状的,但可很快引起心力衰竭。

播散型感染若不治疗常可致死。

诊断

  • 血清学检测

  • 中枢神经系统累积时:CT、MRI或者腰椎穿刺

  • 活检样本的组织病理学评估

  • 基于PCR的血液、脑脊液、组织或孕期羊水检测

诊断通常依靠血清学检查。通过间接免疫荧光法或者酶联法检测抗体IgG和IgM( 弓形虫 Toxoplasma 血清学检测的解读*).疾病的最初2周出现特异性IgM抗体,4~8周达到高峰,然后下降最终检测不到,但有时急性感染后18个月也可以测出。IgG抗体上升较缓慢,1~2个月后达高峰,并可稳定在高水平上持续数月至数年。弓形虫Toxoplasma抗体IgM检测缺乏特异性。

表格
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弓形虫 Toxoplasma 血清学检测的解读*

IgG

IgM

可能病变

阴性

阴性

没有感染证据

阴性

可疑的

可能早期感染或IgM假阳性结果

阴性

阳性

可能是急性感染或IgM假阳性结果

可疑的

阴性

不确定

可疑的

可疑的

不确定

可疑的

阳性

可能是急性感染

阳性

阴性

感染≥6个月

阳性

可疑的

感染可能> 1年或IgM假阳性结果

阳性

阳性

可能是过去12个月内的近期感染或IgM假阳性结果

*除了婴儿

如果结果不确定或者不好解释,那么在参考实验室测试其他样本或稍后再次测试样本,可能会提供有用的信息。

妊娠期妇女、胎儿及新生儿的急性弓形虫感染的诊断非常困难。推荐寻找专家咨询或者会诊。如果一个妊娠期妇女检测到IgG及IgM阳性,必须做IgG的滴度。在妊娠的早期12~16周,高低度的IgG水平可以排除近期感染。而低滴度的IgG水平并不能认为就是近期感染,因为很多患者在感染后的输血IgG滴度仍维持在较低水平。怀疑近期感染弓形虫的妊娠期妇女应该在专门的弓形虫实验室中进行样本测试,得到确认后再进一步处理。如果该患者临床无感染弓形虫的症状,而IgG的滴度很低,如果是弓形虫急性感染,2~3周后抗体的滴度应该升高,除非是严重的免疫缺陷患者。

通常,新生儿检测到特异性IgM抗体提示先天性感染。母亲IgG可通过胎盘,但IgM不会。在先天性婴儿弓形虫Toxoplasma特异性的IgA抗体比IgM更为敏感,但需要特殊的实验设备。怀疑胎儿先天性感染时应该咨询专家。

Toxoplasma偶尔组织学检查也可发现弓形虫。急性感染时的速殖子用吉姆萨或赖特染色效果很好,但常规的组织切片染色很难找到虫体。组织包囊不能区别急性和慢性感染。Toxoplasma弓形虫还必须与组织胞浆菌克氏锥虫利什曼原虫等其他细胞内病原体区别。在一些参比实验室可以使用PCR检测血液、脑脊液和羊水中虫体DNA。用PCR检测羊水似乎是诊断胎内弓形虫病最敏感的方法。

如果怀疑中枢神经系统弓形虫病应进行核磁共振,增强的头颅CT检查,如果没有颅内压力增高的体征应行上述检查外加 腰穿检查。MRI比CT更敏感。MRI及增强CT显示典型的单发或多发圆形、环形强化病变。虽然这些病变无特异的诊断价值,但艾滋病伴中枢神经系统症状的患者出现这种CT或MRI影像变化可作为T. gondii弓形虫治疗的依据。脑脊液中淋巴细胞可能增多,蛋白含量可能增加。

免疫缺陷患者如果IgG阳性应当怀疑急性感染。然而,在患有Toxoplasma脑病的艾滋病患者中IgG抗体水平与通常是低到中等,IgG抗体有时阴性; IgM抗体不出现。

若弓形虫病的拟诊是正确的,则7~14日内临床及放射学均可获明显改善。如果症状一周后恶化或2周末无减轻,应考虑行脑活组织检查。

眼部疾病诊断基于眼睛病变的外观,症状,病程和血清学检测的结果。

治疗

  • 乙胺嘧啶和磺胺嘧啶联合亚叶酸(预防骨髓抑制)

  • 当患者对磺胺过敏或不耐受磺胺嘧啶时,可使用克林霉素或阿托伐喹酮加乙胺嘧啶

弓形虫病的治疗不适用于无症状或症状轻微、单纯急性感染的免疫活性患者;只有在出现内脏疾病或症状严重或持续时才需要治疗。

但急性弓形体病的具体治疗方法如下:

  • 新生儿

  • 患有急性弓形虫病的孕妇

  • 免疫低下患者

经验与提示

  • 无症状或轻度、单纯急性弓形虫病的免疫活性患者不需要治疗。

免疫力正常患者的治疗

在免疫功能缺陷患者中最有效的方案是乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶。剂量是

  • 乙胺嘧啶:成人剂量是第一天100mg,接着25~100mg每日一次,连服2~4周(儿童剂量为2mg/kg连服2天,然后改为1mg/kg每日一次;最大剂量25mg/天)。

  • 磺胺嘧啶:1g po qid,成人连续2~4周(儿童25~50 mg/kg qid)

同时给予甲酰四氢叶酸以防止骨髓抑制。

对于磺胺嘧啶过敏的患者,可使用克林霉素每次600~800mg每日3次口服合用乙胺嘧啶来替代。另一种观点是阿托伐醌每12小时一次每次1500mg联合乙胺嘧啶

免疫力缺陷患者的治疗

更高剂量的乙胺嘧啶用于治疗HIV感染者的CNS弓形体病。乙胺嘧啶第一天200mg,之后每天50~100mg联合磺胺嘧啶,持续4~6周。甲酰四氢叶酸(也称为亚叶酸;并非叶酸,叶酸会阻断治疗效果)可使乙嘧啶的骨髓抑制作用最小化。剂量为10~25mg po qd(儿童7.5mg qd)。即使给予亚叶酸,也应每周监测CBC。

对于同时感染HIV/AIDS患者或其他免疫力缺陷人群的感染,应优化抗逆转录病毒治疗。AIDS患者的弓形虫病复发很常见,因此抑制治疗必须无限期地持续下去,除非CD4细胞计数增加,维持>200个/μL且患者维持临床症状消失>3个月。

眼弓形虫病的治疗

眼弓形体病的治疗基于完整的眼科评估结果(炎症程度、视力、病变大小、位置和持续时间)。乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和甲酰四氢叶酸的使用剂量与免疫活性患者相似。CDC建议治疗眼弓形虫病应持续4~6周,然后重新评估患者的病情(见 CDC: Toxoplasmosis: Resources for Health Professionals)。

患眼弓形虫病的患者也经常使用皮质类固醇激素来减少炎症。

孕期感染的治疗

治疗急性弓形体病可降低胎儿感染的发生率。

螺旋霉素1g口服每日3次或4次,在妊娠的前三个月可以安全而有效减少传播(可在美国食品药品管理局得到[301-827-2335]),但作用不及乙胺嘧啶-磺胺类联合治疗,并且不能透过胎盘。应持续应用直到头三个月妊娠过后胎儿感染或没有感染。18周孕龄时获取羊水,采用基于PCR的检测手段来确定胎儿是否被感染。如果没有发生传播,螺旋霉素可以继续使用。如果胎儿被感染,在妊娠中、晚期使用乙胺嘧啶加磺胺嘧啶加甲酰四氢叶酸。如果胎儿被感染,开始使用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶。

建议咨询传染病专家。

婴幼儿先天性弓形虫病的治疗

先天性感染的婴儿应给予乙胺嘧啶每2~3天一次,以及磺胺嘧啶每日一次,疗程一年。婴儿使用乙胺嘧啶及其停止后1周内也应给予亚叶酸以防止骨髓抑制的发生。

预防

处理生肉、泥土或猫的垃圾后应彻底洗手。食物尽量避免被猫粪污染。肉类食物应加热到165~170° F (73.9° t~ 76.7° C)。

孕妇应避免与猫接触。如果接触不可避免,孕妇应该至少避免清洁猫砂盒或戴上手套。

弓形虫IgGT. gondii血清学阳性,CD4+细胞计数<100/μL的艾滋病患者,应给予药物预防。推荐使用甲氧苄啶和磺胺甲噁唑的合剂每日一次 Pneumocystis jirovecii。如果这个剂量不能耐受,替代方案是一周3次单片双倍强度药;或每日一次单片剂量。如果患者不能耐受甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑,可使用氨苯砜+乙胺嘧啶和亚叶酸。含或不含乙胺嘧啶和亚叶酸的阿托伐醌疗法也可以选择。化学预防性用药需持续到CD4细胞计数 > 200/μL持续≥3个月。

关键点

  • T. gondii在猫的肠道内有性繁殖;大多数感染通过直接或间接接触猫粪所致,但也可能经胎盘或食用未煮熟的含包囊的肉类所致。

  • 美国人群中大约15%左右已被T. gondii感染,但很少引起症状,主要发生在宫内感染胎儿及免疫不全的人群。

  • 急性感染通常无症状,但10%~20%的患者有类似于单核细胞增多症的临床表现,包括淋巴结炎。

  • 免疫缺陷患者通常表现为脑炎,在MRI或CT上可见环状强化的颅内占位性病变。

  • 通过血清学检查(IgG和IgM抗体)、组织病理学或PCR进行诊断。

  • 治疗主要针对先天感染的新生儿、急性感染的孕妇和免疫功能低下的患者。

  • 使用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶加甲酰四氢叶酸,或者,若患者对磺胺类药物过敏,或不能耐受磺胺嘧啶,则采用乙胺嘧啶和克林霉素。

  • 如果胎儿被感染,开始使用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶。

  • 应优化艾滋病患者的抗逆转录病毒疗法;一直进行抑制性治疗,直到患者无症状,CD4细胞计数> 200/uL,且持续 > 3个月。

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