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氨基糖苷类

作者:

Hans P. Schlecht

, MD, MSc, Drexel University College of Medicine;


Christopher Bruno

, MD, Drexel University College of Medicine

最后一次全面审校/修订者 1月 2015| 内容末次修改日期 1月 2015
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氨基糖苷类( 氨基糖苷类)具有浓度依赖的杀菌活性。它们与30S核糖体结合,从而抑制细菌蛋白质的合成。大观霉素是抑菌性抗生素,化学结构与氨基糖苷类药物相似( 壮观霉素)。

表格
icon

氨基糖苷类

阿米卡星

庆大霉素

卡那霉素*

新霉素*

链霉素

妥布霉素

*只能用于局部用药或口服用药

药理学

氨基糖苷类口服吸收非常有限,但是通过腹膜、胸膜腔、关节(绝不能注射入此类人体的腔隙中)以及裸露的皮肤吸收好。氨基糖苷类通常通过静注给药。氨基糖苷类在ECF中分布较好,但在玻璃体液、脑脊液、呼吸器官的分泌物以及胆汁(尤其在胆道阻塞时)中并非如此。治疗眼内炎时需要进行玻璃体内注射。脑室内注射常常需要使脑室内的药物浓度达到足以治疗脑膜炎的水平。

氨基糖苷类通过肾小球滤过排泄,血浆半衰期为2~3小时;当肾小球滤过率下降时(如肾功能不全或者在年老者中)半衰期呈指数延长。

适应证

氨基糖苷类用于

  • 严重的革兰阴性菌感染(尤其是 Pseudomonas aeruginosa

对于大多数革兰阴性的需氧和兼性厌氧杆菌有效,对于厌氧菌和除了葡萄球菌以外的大多数的革兰阳性菌无效;但是,一些革兰阴性杆菌和耐甲氧西林的葡萄球菌对其耐药。

妥布霉素(作用尤其突出)、庆大霉素和阿米卡星对P. aeruginosa有效。链霉素、新霉素和卡那霉素对 P. aeruginosa无效。庆大霉素和妥布霉素对革兰阴性杆菌具有相似的抗菌谱,而妥布霉素对于P. aeruginosa更有效、庆大霉素对Serratia marcescens更有效。阿米卡星往往对庆大霉素和妥布霉素耐药的病原菌有效。

除了治疗鼠疫和兔热病外,氨基糖苷类很少单独使用于其他疾病。其与广谱β-内酰胺类药物一起用于治疗疑由革兰阴性杆菌引起的严重感染。但因细菌对氨基糖苷类耐药性的增加,在最初的经验治疗方案中可以用氟喹诺酮替代氨基糖苷类,或者如果发现其他合并使用的抗生素对病原体有效时,在2~3天后停用氨基糖苷类药物,除非鉴定出氨基糖苷类敏感的 P. aeruginosa

庆大霉素或者较少使用的链霉素可以与其他的抗生素同用于治疗由链球菌或肠球菌引起的心内膜炎。肠球菌对氨基糖苷类耐药已为常见现象。由于肠球菌性心内膜炎的治疗需要延长氨基糖苷类药物与一种作用于细菌细胞壁的药物(如青霉素、万古霉素)联合使用的时间以达到杀菌的增效作用,使得氨基糖苷类药物的肾毒性和耳毒性副作用增加,此时药物的选择必须以特定的体外药敏试验为依据。体外药敏试验发现仅对高浓度氨基糖苷类药物敏感,提示当小剂量的氨基糖苷类与一种作用于细胞壁的药物联合治疗时具有增效作用。如果菌株对高浓度的庆大霉素和链霉素敏感,首选庆大霉素,因为其血浆水平容易被测定且毒性较小。在体外对庆大霉素高度耐药并不能排除这些肠球菌株对高浓度的链霉素敏感,在这些患者中链霉素适合使用。

对于肠球菌感染导致的心内膜炎治疗方案选择余地很小,主要是因为肠球菌对高浓度的庆大霉素和链霉素耐药;此外,对于肠球菌感染,亦无作用于细胞壁的杀菌剂能和氨基糖苷类协同作用。但是近来有研究表现,作用于细胞壁的抗生素中,氨苄西林和头孢曲松具有治疗效果且能够减少肾毒性的发生。

链霉素因为耐药和毒性已经较少使用了。它被用于治疗兔热病和鼠疫,亦可与其他抗生素联用治疗TB。

由于毒副作用,新霉素和卡那霉素只限于小剂量局部使用。新霉素可用于眼睛、耳朵、口腔以及直肠,并可用作膀胱冲洗。口服清除肠道菌群,用于外科手术前肠道准备和肝昏迷治疗。

禁忌证

氨基糖苷类药物在那些对其过敏的患者中禁止使用。

在妊娠和哺乳期间使用

氨基糖苷类药物属于妊娠安全D级(有证据显示对人类有风险,但是其临床益处可能超过其所带来的风险)。

氨基糖苷类药物能进入母乳中,但是口服吸收较少。因此,它们在哺乳期间可以考虑使用。

不良反应

所有氨基糖苷类药物都具有

  • 肾毒性(经常可逆)

  • 前庭和听觉毒性(经常不可逆)

  • 延长神经肌肉阻滞剂的作用

前庭损伤的症状和体征是眩晕和共济失调。

肾、前庭和听觉毒性的危险因素

  • 频繁使用或大剂量

  • 非常高的血药浓度

  • 治疗时间较长(尤其>3天)

  • 老年患者

  • 原有肾脏疾病者

  • 和万古霉素、环孢素或两性霉素B联合用药

  • 使用造影剂(肾毒性)

  • 原有听力问题、遗传易感性和袢利尿剂联合使用(听力毒性)

高剂量长时间连续给药固然要仔细关注肾毒性,但即便是小剂量短时间给药,也可能加重肾功能损伤。

接受>2周氨基糖苷类药物治疗的患者以及有前庭和听觉毒性风险的患者都需要随访监测听力图。若出现毒性征象时应停药(如果可能的话)或调整剂量。

氨基糖苷类药物能延长神经肌肉阻滞剂的作用(琥珀酰胆碱或箭毒类药物)和影响神经肌肉传导使疾病恶化(如重症肌无力)。这些反应尤其容易发生在给药太快或出现极高的血浆药物浓度时。有时用新斯的明或静脉注射钙剂可较快缓解。其他的神经系统副作用包括感觉异常和周围神经病变。

除了因皮炎局部使用新霉素而导致的过敏外,过敏反应不常见。大剂量口服新霉素可能导致吸收不良。

剂量调整

因为氨基糖苷类抗菌药物毒性风险更多地取决于治疗水平的血药浓度持续时间长短而非峰浓度水平的高低;药物疗效取决于峰值浓度而非药物浓度的维系时间( 抗菌效力),所以应避免多次给药。除了肠球菌性心内膜炎外,对大多数有适应证者一天一次静脉给药更好。静脉给药速度要慢(如每天分次给药,每次持续30分钟,或每天一次给药,持续30~45分钟)。

对于肾功能正常的患者,每日一次给予庆大霉素或妥布霉素的剂量为5mg/kg(如果为危重患者为7mg/kg),每日一次给予丁胺卡那霉素的剂量为15mg/kg。如果患者对每天7mg/kg的庆大霉素临床治疗有效且肾功能保持正常,经过最初几天的治疗后每日一次的剂量可降低到5mg/kg。

危重患者,给第一剂药后需测定血药峰浓度。在所有应用氨基糖苷类抗菌药物的患者中,对于药物剂量调整的或治疗疗程> 3天的患者,应在第二次给药或第三次给药(对于每天分次给药者)后监测血浆药物浓度的波峰和波谷水平。每2~3天测定血清肌酐,若稳定,血浆氨基糖苷类药物水平不必重复测定。在肌内注射后的第60分钟或者用时30分钟的静脉滴注结束后的第30分钟测定血浆药物的峰浓度。谷浓度测定在下一剂给药前的30分钟内进行。

血浆峰浓度至少需要达到最小抑菌浓度的10倍。通过剂量调整以确保药物具有有效治疗的峰浓度(有助于浓度依赖性抗菌活性)和无药物毒性的谷浓度 ( 成人氨基糖苷类药物剂量)。对危重患者,有可能分布容积会增大,要给予较高起始剂量,庆大霉素和妥布霉素达到目标峰浓度16~24μg/mL,阿米卡星达为56~64μg/mL。庆大霉素或妥布霉素在每天一次给药的患者中,第一剂治疗后的18~24小时谷浓度应当<1μg/mL,每天多次给药谷浓度为1~2μg/ml。

在肾功能不全患者,负荷剂量按正常肾功能标准;通常间隔时间延长而不减少剂量。推荐的维持药物剂量根据血肌酐或肌酐清除率来确定,可参见:( 成人氨基糖苷类药物剂量),但此处剂量并不精确,建议采用检测血浆药物浓度水平的方法进行调整。

如果患者除了氨基糖苷类药物外,还合并有高剂量的β-内酰胺类(哌拉西林,替卡西林)药物,那么除非标本立即检测或冰冻保存,否则在抽取的待检测血浆标本中,药物浓度会显示高浓度β-内酰胺类和被降解后的、低浓度的氨基糖苷类药物。如果肾衰竭患者同时使用一种氨基糖苷类药物和高剂量β-内酰胺类,因为体内药物间相互作用时间延长,氨基糖苷类药物血浆浓度可能会较低。

表格
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成人氨基糖苷类药物剂量

1.如要达到下表中所列的血浆药物浓度峰值范围,需要应用的氨基糖苷类药物负荷剂量(mg/kg)。如果患者因为肥胖使得实际体重超过标准体重*>20%,用于计算剂量的体重等于标准体重加上超重部分(实际体重减去标准体重)的40%。如果是因为腹水或水肿使得实际体重超过标准体重,那么用于计算剂量的体重按实际体重计算。

氨基糖苷类药物

常规负荷剂量

期望血药峰浓度

目标血药谷浓度

庆大霉素

妥布霉素

1.5~2.0mg/kg

4~10μg/mL

1~2μg/mL

丁胺卡那霉素

5.0~7.5mg/kg

15~30μg/mL

5~10μg/mL

2.根据选择的给药间隔和患者校正的血清肌酐清除率来选择维持剂量(按选择负荷剂量的百分比),以此维持上表中所列的血药浓度峰值。根据下列表格计算校正肌酐清除率C(c)cr:

剂量间隔选择所需的负荷剂量百分比

CrCl(mL/min)

8h(%)

12h(%)

24h(%)

90

84

70

76

88

50

65

79

30

48

63

86

20

37

50

75

15

31

42

67

10

24

34

56

5

16

23

41

0

8

11

21

*标准体重=身高152cm+50kg(男性)或45.5kg(女性);身高<152cm则每厘米减去0.9kg或者身高>152cm则每厘米加上0.9kg

CrCl(c)男性=(140—年龄)×体重(kg)/70×血肌酐值。

CrCl(c)女性=0.85×CrCl(c)男性。

若CrCl(c)90mL/min,患者的给药剂量需通过监测血药浓度进行调整。

CrCl=肌酐清除率;CrCl(c)=校正CrCl。

改编自Sarubbi FA Jr, Hull JH:Amikacin serum concentrations: Prediction of levels and dosage guidelines.Annals of Internal Medicine 89:612–618, 1978.

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