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破伤风

(牙关紧闭)

作者:

Larry M. Bush

, MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;


Maria T. Vazquez-Pertejo

, MD, FACP,

  • Director of Pathology and Laboratory Services
  • Wellington Regional Medical Center

最后一次全面审校/修订者 1月 2018| 内容末次修改日期 2月 2018
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破伤风是由破伤风杆菌分泌的神经毒素引起的急性中毒。临床表现主要是随意肌的间断性、强直性痉挛,其中的咬肌痉挛可以导致牙关紧闭。诊断是基于临床的。以人破伤风免疫球蛋白治疗,并加强支持疗法。

破伤风杆菌孢子可在土壤和动物粪便和保持存活多年。

在世界范围内,每年破伤风导致约20多万例死亡,其中大部分新生儿和儿童,但该病很少被报道,所有的数字只是粗略估计。在美国,从2001年到2008年,平均每年发生29例。从209年到2015年,共报道发病197例,病死16例。年龄分布≥65岁者为25%,20〜64岁者为63%,<20岁者为12%,其中2例新生儿破伤风;所有破伤风相关死亡均发生在年龄> 55岁以上人群。

发病率与人群中的免疫水平直接相关,证明预防有效性。在美国,老年人的免疫水平往往较低。

患者有烧伤,手术伤口或注射吸毒史特别容易发展为破伤风。然而,细微甚至不明显的伤口可导致破伤风。感染也可能发生于产后子宫(孕产妇破伤风)及新生儿的脐部(新生儿破伤风),这是分娩和脐带护理不卫生所导致的。糖尿病和免疫功能不全的病史可能是破伤风的危险因素。

病理生理

C. tetani 破伤风杆菌孢子通常是通过污染的伤口进入体内。破伤风是由细菌裂解所产生外毒素(破伤风痉挛毒素)引起。该毒素进入周围神经末梢,不可逆结合的,沿轴突和突触逆行,最终进入中枢神经系统。因此,神经末梢抑制性递质释放被阻断,可导致乙酰胆碱诱发肌肉收缩以及强直,通常伴有先兆间歇性癫痫。自主神经去抑制以及肾上腺儿茶酚胺释放不受控制,可导致自主神经功能紊乱以及高交感兴奋状态。一旦毒素结合后,将不可能被中和。

破伤风在多数情况下表现为全身性的骨骼肌异常,少数情况下可仅引起伤口附近的肌肉痉挛。

经验与教训

  • 破伤风毒素不可逆地结合到神经末端,并且一旦结合,就不能被中和。

症状和体征

潜伏期为2天~50天不等,平均5天~10天。最常见的症状是

  • 下颌僵硬

  • 吞咽困难

  • 坐立不安

  • 易激惹

  • 颈或四肢强直

  • 头痛

  • 咽喉痛

  • 强直性痉挛

后期,患者下颌几乎不能张开。

痉挛

面部肌肉痉挛特征性表现为无表情微笑伴眉弓升高(痉笑)。腹部,颈部和背部肌肉僵直痉挛,有时发生角弓反张表现为躯体僵直,背部及颈部拱起。括约肌痉挛引起尿潴留或便秘。同时,吞咽困难可导致营养不良。

特征性疼痛,可有轻微干扰如噪音、运动等诱发全身强直痉挛伴大量出汗。神志状态清醒,但反复痉挛发作可导致昏迷。在痉挛发作时,由于胸壁强直或声门痉挛,患者无法说话或哭。很少发生持续痉挛造成骨折。

痉挛也可干扰呼吸,引起紫绀或致命的窒息。

自主调节失调

患者体温一般中度升高,除非合并其他感染(如肺炎),呼吸和脉率加快。反射通常是增强的。还可引起交感神经过度兴奋的表现,包括血压升高、心动过速以及心肌兴奋等。

死亡的原因

呼吸衰竭时导致死亡的最常见原因。喉痉挛和腹壁、隔膜和胸壁肌肉强直痉挛导致窒息。低氧血症也可诱发心脏骤停,且咽痉挛导致口腔分泌物吸入导致肺炎引起低氧血症死亡。肺栓塞也可发生。然而,死亡的直接原因可能并不明显。

局部发作

局部癫痫发作者,伤口周围的肌群可呈痉挛状态,但不伴有牙关紧闭,而且痉挛可持续几周。

头部破伤风即脑或脑神经的破伤风杆菌感染,也是局部癫痫发作的一种。在儿童多见;若发生此类病症,多合并慢性中耳炎或发病前有头部外伤。在非洲和印度的发病率最高。所有的脑神经都可累及,尤其是第Ⅶ脑神经。另外,头部破伤风可转为全身性发作。

新生儿破伤风

多为全身性,容易致死。多是由于母亲免疫力较弱,而新生儿脐残株没有清除干净导致。患儿出生后2周内会出现肢体僵硬、痉挛,不进奶。存活者可能会留有双侧耳聋后遗症。

诊断

  • 临床评估

当患者出现突然、不明原因的肌肉僵硬或痉挛时,应考虑破伤风,特别是如果他们近期有伤口或存在破伤风危险因素。

破伤风可与细菌或病毒起源的脑膜脑炎混淆,但以下提示破伤风:

  • 感觉中枢功能完好

  • 脑脊液指标正常

  • 肌肉痉挛

牙关紧闭须与扁桃体、咽后脓肿或其他局部原因加以鉴别。吩噻嗪类可诱发类似破伤风强直表现(如肌张力障碍反应,抗精神病药物恶性症候群)。

C. tetani可对伤口进行破伤风杆菌培养,但敏感性较低,仅30%破伤风患者培养结果阳性。此外,可出现假阳性培养结果。

预后

破伤风病死率

  • 全球约50%

  • 在未经治疗的成人患者病死率约15%--60%。

  • 新生儿患者即使接受治疗病死率达80%〜90%

死亡率最高人群为年龄偏大/偏小者以及静脉吸毒者。

潜伏期越短,症状进展越快,治疗越迟,预后就越差。没有明显感染灶者,病情发展往往比较缓和。

随着现代支持治疗的进步,大多数患者可以恢复。

治疗

  • 支持治疗,尤其是呼吸支持

  • 清创

  • 破伤风抗毒素

  • 苯二氮卓类用于治疗肌痉挛

  • 甲硝唑或青霉素

  • 一些药物用于治疗自主神经功能障碍

治疗要求保持呼吸道通畅;其他干预措施包括早期、足量使用人类破伤风免疫球蛋白(TIG)来中和未结合毒素;防止毒素进一步生成;给予镇静;控制肌痉挛、高渗液、维持体液平衡和防止并发感染;持续性护理监护。如果TIG无法获取,可静脉用含有破伤风抗毒素的免疫球蛋白(IVIG)。

总体原则

患者首先应被安置在安静的病房。应指导所有的治疗措施的三个原则:

  • 通过清创伤和抗生素治疗可预防毒素进一步释放。

  • 使用人破伤风免疫球蛋白和破伤风类毒素中和中枢神经系统外未结合毒素,需注意在不同的身体部位进行注射,从而避免中和抗毒素

  • 使中枢神经系统内的毒素作用减到最低。

伤口护理

污染物和坏死组织有益于破伤风杆菌 C. tetani复制,要进行快速、完全清创。尤其是深部的穿刺伤。不能单纯使用抗生素来代替充分的清创术和免疫接种。

抗毒素

抗毒素的治疗效果与已结合神经突触毒素的量有关,因为抗毒素只能中和未结合毒素。对成年患者,人破伤风免疫球蛋白3000到6000单位一次性肌肉注射给药;该剂量可分开在伤口周围多个部位注射。根据伤口严重度的不同,剂量可从500-6000单位范围内调整。但部分专家认为500单位剂量即可。

动物来源的抗毒素并非首选,因为它不维持患者的血清抗毒素水平且血清病发生风险较大。如果必须使用马血清,通常的剂量为50,000单位肌注或静注(Caution: 皮肤试验).

必要时可以直接对伤口进行免疫球蛋白或抗毒素注射,但效果不如恰当的伤口处理措施。

肌痉挛处理措施

需使用药物来控制痉挛。

苯二氮卓类药物是用来控制强直和痉挛的标准疗法。他们可阻止内源性抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)在GABAA 受体处的再摄取。

地西泮有助于控制癫痫发作,对抗肌强直并诱导镇静。用量各不相同,需要细致的调整并密切观察。病情较重者可10~20mg 静脉给药,每3小时一次(不超过5mg/kg)。病情较轻者可5~10mg口服,每2~4小时一次。剂量可因年龄而不同:

  • <5岁且>1个月的婴幼儿,可1~2mg缓慢静滴或肌注,必要时每3~4小时重复一次;

  • ≥5岁的儿童5~10mg静滴或肌注,每3~4小时一次;

  • 青少年:5mg IV,根据需要每2~6小时重复1次(可能需要高剂量)

  • 成年人5~10mg口服(每4~6小时一次),必要时增至40mg/h静滴。

除可以广泛应用地西泮外,咪唑安定水溶制剂也可用于长期治疗。成人0.1~0.3mg/(kg•h)静滴;儿童0.06~0.15mg/(kg•h)静滴。咪唑安定可减少地西泮和劳拉西泮并用丙二醇溶剂而引起的乳酸酸中毒,并可减少代谢产物的长期累积所致昏迷。

但是,地西泮并不能预防肌痉挛的发生,可选用维库溴铵0.1mg/kg静滴或其他肌松药以及呼吸机来维持有效呼吸。曾经使用巴夫龙治疗,但是加重了自律神经的不稳定。另外,维库溴铵没有心肌副作用,属于短效肌松药。其他长效肌松药,如罗库溴铵和哌库溴铵同样有效,但目前尚未进行临床随机实验以比较彼此的功效差异。

鞘内注射巴氯芬(γ-氨基丁酸受体GABAA激动剂)也有一定的治疗效果,但并不明显优于苯二氮。需持续鞘内给药,有效剂量每天20~2000 mcg,首剂50 mcg,效果不明显时,24小时后再给75 mcg;此后24小时再用100 mcg。给予100 mcg仍无效者,不宜接受长期输注。另外,昏迷和呼吸抑制者都需进行通气支持,但往往易导致其他副作用。

丹曲洛林(肌松药)对减轻肌痉挛也有效,起始剂量为1.0~1.5mg/kg静滴,之后改为0.5~1.0mg/kg,每4~6小时一次,疗程要在 25天。丹曲洛林口服用药可替代静脉用药,而且疗程可延长至60天。肝毒性和价格昂贵限制了此药的临床广泛应用。

自主调节紊乱的处理

吗啡可用于破伤风引起的自身调节紊乱,尤其是用于心血管功能紊乱者:每4~6小时一次,每日总量维持在20~180mg。

β受体阻滞剂被用于控制高血压和快速性心律失常,但不推荐用长效β受体阻断剂药如心得安。心源性猝死是破伤风常见死亡原因,β受体阻断剂增加该死亡风险;然而,艾司洛尔这一短效 β受体阻滞剂可安全使用。静脉注射时阿托品已被大剂量使用;阻断副交感神经系统可明显减少大量出汗和腺体分泌。有报道用可乐定进行治疗,比起常规治疗,病死率有降低。

硫酸镁在血清浓度维持在4~8mEq/L时,可通过减轻儿茶酚胺的刺激起到一定的镇静作用。剂量过大时,膝反射可减弱或消失,因此可用来评估镁离子的浓度。患者还会出现潮气量降低,因此需注意维持通气。

其他的药物可能有效,包括:

  • 吡哆醇(100毫克,每天一次),降低新生儿的病死率

  • 丙戊酸钠阻断GABA转氨酶,抑制GABA分解代谢

  • ACE抑制剂抑制血管紧张素II并减少去甲肾上腺素从神经末梢释放

  • 右美托咪定(一种强效α-2肾上腺素能激动剂)

  • 腺苷,减少突触前去甲肾上腺素的释放并拮抗儿茶酚胺的正性肌力作用

皮质类固醇的作用未被证实,不推荐使用。

抗生素

抗生素与清创和基础支持治疗相比,效果甚微。可选用青霉素G600万单位静滴,每6小时1次;多西环素100mg口服,一日2次;万古霉素500mg口服,一日3--4次。

支持治疗

中度至重度感染需进行气管插管机械通气,当神经肌肉功能受累,肌痉挛已经影响正常呼吸时,需要给予机械通气。

建议进行静脉营养,以防胃管食物误吸入呼吸道;常有便秘,因此应保持粪便松软以利通便。直肠导管能够缓解肠胀气。尿潴留者需进行导尿。

胸部理疗以及频繁翻身,强制咳嗽可预防肺部感染的发生。罂粟碱类止痛药可用于止痛。

预防

初始破伤风疫苗接种及其后规律加强注射以预防破伤风。儿童<7岁需要接种5次疫苗,> 7岁未接种疫苗者需要3次。疫苗可以是单独破伤风类毒素(TT),但类毒素通常与白喉和/或百日咳疫苗联合。儿童疫苗中白喉和百日咳成分(DTaP, DT) 的剂量高于成人疫苗(Tdap, Td),。

儿童在2月、4月、6月、15月-18月以及4-6岁时接受DTaP;在11岁-12岁时接受Tdap 增强剂预防,此后每10年接种一次Td( 推荐用于0-6岁儿童的免疫计划推荐用于7~18岁儿童免疫接种计划).

未经免疫成人首先接种Tdap,此后4周、6月至12个月后分别接种Td,然后每10年接种一次Td。成人未接种含有百日咳疫苗,应当接受Tdap单剂接种,而非Td加强剂。≥65岁成人与<12个月婴儿密切接触者,若未曾接种Tdap,应接受Tdap单剂接种。

无论何时接受末次接种,孕妇应在妊娠27〜36周时接种Tdap;此时接种疫苗,胎儿可发生被动免疫。

破伤风类毒素来自于破伤风杆菌,与白喉和百日咳联合后形成三联疫苗(DTP); 白喉-破伤风-百日咳疫苗, 破伤风-白喉疫苗

创伤后,是否进行接种要取决于伤口类型和接种史,也可使用破伤风免疫球蛋白( 创伤后常规破伤风预防)。之前未接种者可连用三剂类毒素,每次间隔一个月。

患破伤风后机体不产生免疫力,因此感染后仍需进行疫苗注射。

表格
icon

创伤后常规破伤风预防

破伤风类毒素吸附剂的使用史

清洁、小的伤口

所有其他伤口*

Td

免疫球蛋白

Td

免疫球蛋白

不清楚接种史或接种<3次

3次

是(如接种时间间隔>10年)

是(如接种时间间隔>5年)

*例如,但不仅限于,被尘土、粪便、土壤或唾液污染的伤口;针刺的伤口,刮擦伤,撕脱伤,以及由于枪弹、烧灼和冻伤所致的伤口。

≥10岁患者未曾接种Tdap,应当单剂接种Tdap,而非Td增强剂<7岁儿童应接种DTaP,若存在接种百日咳疫苗的禁忌,可接种DT。7-9岁儿童应接种Td。

破伤风免疫球蛋白(人体)250~500单位肌注。

DT =白喉和破伤风类毒素(儿童); DTaP=白喉,破伤风,百日咳(儿童); TD =破伤风和白喉类毒素吸附(成人); TDAP =破伤风和白喉类毒素,无细胞百日咳(成人); TIG = 破伤风免疫球蛋白(人)。

关键点

  • 破伤风是由破伤风梭菌Clostridium tetani 污染伤口并分泌毒素所引起。

  • 破伤风毒素阻断抑制性神经递质释放,引起全身肌肉僵硬与间歇性痉挛;可能会出现癫痫发作和植物神经紊乱。

  • 未接受治疗的成人患者病死率约15%-60%,新生儿即使接受治疗死亡率仍高达80%-90%。

  • 通过清创和抗生素(如青霉素,多西环素)治疗可防止进一步的毒素释放,人破伤风免疫球蛋白中和未结合的毒素。

  • 静脉注射苯二氮卓类治疗肌肉痉挛,用神经肌肉阻滞和机械通气治疗肌肉痉挛导致呼吸衰竭。

  • 按照常规免疫接种要求预防破伤风。

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