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造血干细胞移植

作者:

Martin Hertl

, MD, PhD,

  • Jack Fraser Smith Professor of Surgery, Director of Solid Organ Transplantation, and Chief Surgical Officer
  • Rush University Medical Center

最后一次全面审校/修订者 9月 2016| 内容末次修改日期 10月 2016
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(也见 移植概述

造血干细胞移植(HSCT)的技术发展非常迅速,为治愈血液系统肿瘤(如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)以及血液系统其他疾病(如原发性免疫缺陷、再生障碍性贫血、脊髓发育不良)提供了希望。HSC移植有时也被用于对化疗敏感的实体瘤(例如,一些生殖细胞肿瘤)。

造血干细胞移植通过以下方式治愈疾病:

  • 清髓性癌症根除治疗后使骨髓恢复

  • 在非恶性血液病中,用正常骨髓替代异常骨髓

HSCT可以是自体移植,也可以是同种异体移植干细胞可通过以下方式获得

  • 骨髓

  • 外周血

  • 脐带血

外周血现在已经很大程度上替代了骨髓作为干细胞的来源,特别是在同种异体HSCT移植中,因为这种方法更加简便,且中性粒细胞和血小板数量的恢复更快。脐带血HSCT一般限制给儿童使用,因为对成人来讲,脐带血内干细胞的数量太少。在未来,潜在的干细胞来源是诱导多能干细胞(某些细胞来自成人,重新编程为干细胞)。

自体HSCT没有禁忌证。

同种异体HSCT仅有以下相对禁忌证:年龄大于50岁,已接受过HSCT和有并发症患者。

同种异体HSCT的应用主要受到组织相容性供体缺乏的限制。同型HLA的同胞是理想的供者,其次是HLA匹配的同胞供者。因为只有四分之一的患者有这样的同胞,因而不匹配的血缘移植和匹配的非血缘移植也经常被采用(通过国际登记机构确定的情况下)。然而,从长期无病生存率来看,效果可能会低于同型HLA的同胞供者。

脐带血HSCT的技术现在仍在研究中,但是可能HLA配型的重要性会相对较小。

移植步骤

骨髓干细胞的采集 ,常用的方法为在局部麻醉或全身麻醉下,从供者的髂前上棘抽取700ml到1500ml(最多15ml/kg)骨髓。

采集外周血造血干细胞时,先要给予供者重组的生长因子(粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)来刺激干细胞的增殖和活化,在4~6天后获得标准单采干细胞。使用荧光标记技术从其他细胞中识别和分选干细胞。

收集到的干细胞通过中央静脉导管,至少1~2个小时输入受者体内。

预处理方案

在异基因HSC移植治疗肿瘤前,受者通常要先经过预处理(如清髓性方案,环磷酰氨60mg/(kg•d))静脉注射2天,同时进行全身照射或马利兰1mg/kg,4次/日,口服4天,加环磷酰氨,不进行全身照射)以诱导免疫豁免和免疫抑制,使受者能接受移植的细胞。

在同种异体HSCT中,即使没有肿瘤的情况下,也要采用类似的预处理来降低排斥反应和肿瘤复发。

这样的预处理方案在针对癌症的自体造血干细胞移植前是不用的;代之为癌症特异性药物。

非清髓移植可能可以降低死亡率(如环磷酰胺,胸腺照射,抗胸腺细胞球蛋白[ATG],和/或环孢素),并可能对年长的患者、有合并症患者以及可能发生移植物抗肿瘤的患者(如多发性骨髓瘤)有益。

移植术后

移植后,注射集落刺激因子,以减少移植后白细胞减少的时间,同时预防性使用抗生素,而且在同种异体HSCT中,还要接受最多6个月的预防性免疫抑制剂治疗(最常用的为甲氨蝶呤和环磷酰胺),以预防供体T细胞对受者HLA分子进行攻击(移植物抗宿主病)。除非患者有发热,通常不使用广谱抗生素。

移植存活通常发生于HSC移植后的10~20天(外周血干细胞移植发生得更早些),可通过中性粒细胞绝对计数>500×106/L确定。

并发症

造血干细胞移植的并发症早期即可出现(<移植后100天)或稍晚。同种异体造血干细胞移植后,感染的风险增加。

早期并发症

主要的早期并发症包括

  • 植入失败

  • 急性移植物抗宿主病(GVHD)

移植失败排斥约有<5%的患者发生移入失败和排斥,表现为持续的全血细胞减少或难以逆转的红细胞计数下降。应使用数周的激素治疗。

急性GVHD发生在同种异体HSC移植的受者(40%HLA匹配同胞移植和80%非血缘移植的患者发生)。表现为发热、皮疹、高胆红素肝炎、呕吐、腹泻、腹痛(可能发展为肠梗阻)和体重下降。

急性GVHD的危险因素包括

  • HLA及性别不匹配

  • 非血缘移植

  • 年长受者和(或)供者

  • 供者已致敏

  • 对GVHD的预防不充分

急性GVHD的诊断主要基于病史、体检和肝功能检查。治疗包括甲泼尼龙2mg/kg,静注,1次/日,如果在5天内没有显著效果,增加到10mg/kg。

晚期并发症

主要的晚期并发症包括

  • 慢性GVHD

  • 疾病复发

慢性GVHD可以单独发生,也可以由急性GVHD发展而来。典型的慢性GVHD在移植后的4~7个月出现(范围为2个月到2年)。慢性GVHD发生在同种异体HSC移植的受者(35%~50%的HLA匹配同胞移植和60%~70%非血缘移植患者发生慢性GVHD)。

慢性GVHD最主要的表现在皮肤(如苔藓样皮疹、硬皮病)、黏膜(角膜结膜炎、牙周炎、口腔苔藓样反应),同时也影响到消化道和肝脏。免疫功能低下是最主要的特征表现,也可有类似于肺移植后的隐匿性细支气管炎。最终,20〜40%的GVHD患者死亡。

对于影响皮肤和黏膜的GVHD可能不需要特殊处理,对于其他严重并发症的处理与急性GVHD类似。利用单克隆抗体或机械分离的同种异体移植物中的T细胞耗竭,可降低GVHD的发生率和严重程度,但同时也削弱了移植物抗肿瘤的作用,这种作用有助于移植干细胞的增殖和移入,还能降低疾病的复发率。同种异体移植的复发率较高,因为没有移植物抗肿瘤效应和外周循环中的肿瘤细胞也可能同时被移植给受者。在体外对肿瘤细胞进行清除的方法正在研究中。

无慢性GVHD的患者,所有的免疫抑制剂可以在HSCT后6个月停药,因此,再晚期的并发症非常少见。

预后

HSCT的预后因移植指征和方法各不相同。

总体而言,疾病复发

  • 40〜75%的受者接受自体造血干细胞移植

  • 10〜40%的受者受者异体造血干细胞移植

成功(无癌症的骨髓)率为

  • 在复发的、化疗敏感淋巴瘤患者中为30至40%

  • 在缓解期急性白血病患者中为20至50%

与单独化疗相比,HSC移植改善多发性骨髓瘤患者的生存率。病情更加严重的患者以及实体瘤(如精原细胞瘤)患者的成功率较低。发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者复发率降低,但是如果GVHD严重,那么总的死亡率增加。

加强预处理、有效预防GVHD、采用以环孢素为基础的治疗以及加强支持治疗(如需要时抗生素、预防肝炎和巨细胞病毒感染)能增加HSCT后的长期无病生存。

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