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免疫系统的分子成分

作者:

Peter J. Delves

, PhD,

  • Professor of Immunology, Division of Infection & Immunity, Faculty of Medical Sciences
  • University College London, London, UK

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 1月 2017
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免疫系统中的 细胞成分和分子成分共同作用清除抗原(Ags)。

急性期反应物

急性期反应物是血浆蛋白,在发生感染或组织损伤时,其水平可显著增高(称之为正向急性期反应物)或在某些情况下降低(称之为负向急性期反应物),以应对循环中IL-1和IL-6的升高。升高最为显著的是C反应蛋白和甘露糖结合凝集素(能结合补体,具有调理素作用),以及转运蛋白α1-酸糖蛋白和血清淀粉样蛋白P。经常测量C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR),其水平升高是一种非特异性的指标,提示感染或炎症。纤维蛋白原增加是血沉加快的主要原因。

许多急性期反应物由肝脏合成。总的来说,急性期反应物能限制组织损伤,增强机体对感染的抵御能力,促进组织修复及炎症消退。

抗体

机体接触抗原后,抗体作为B细胞表面的抗原受体与抗原相互作用,随后浆细胞进一步分泌产生抗体。抗体可以识别抗原(如蛋白、多糖、核酸)表面多种特异性结构(表位或抗原决定簇)。由于结构及其他表面特性(如电荷)的互补性,抗原和抗体能紧密结合。如果一种抗原与另一种抗原的表位相似,则与其中一种抗原分子对应的抗体分子能在两种抗原之间产生交联。

抗体结构

抗体由4条多肽链组成(2条相同的重链和2条相同的轻链)通过二硫键连接形成Y形( B细胞受体)。重链和轻链均可分为可变区(V)和恒定区(C)。

B细胞受体

B细胞受体由一个锚定在细胞表面的Ig分子组成。图中CH=重链恒定区;CL=轻链恒定区;Fab=抗原结合段;Fc=可结晶片段;Ig=免疫球蛋白;Lκ 或 λ = 轻链的2种类型; VH=重链可变区;VL=轻链可变区。

B细胞受体

V区域 位于Y臂的氨基末端;它们被称为可变区是因为它们所含的氨基酸在不同的抗体中是不同的。V区内的高变区域决定了Ig的特异性。他们也具有抗原的功能(独特型决定簇),可与某些天然抗体(抗独特型)结合;这种结合可以帮助调节B细胞应答。

重链的C区含有相对恒定的氨基酸序列(同型),但是在不同类别的免疫球蛋白中氨基酸序列仍有差异。一个B细胞可以改变它产生的同型,因此形成Ig亚类转换。由于Ig保留了重链V区的可变部分和整个轻链,因而保留了抗原特异性。

抗体的氨基端(可变区)与抗原结合形成抗原抗体复合物。抗体的抗原结合部位(Fab)由一个轻链和一个重链的一部分组成,包括了Ig分子的可变区(结合点)。恒定区大部分由可结晶片段(Fc)构成;此片段可以激活补体,并可与细胞表面的Fc受体结合。

抗体类型

抗体被分成以下五种类型:

  • IgM

  • IgG

  • IgA

  • IgD

  • IgE

抗体根据其重链的不同分为五种类型:IgM的重链为μ,IgG的重链为γ,IgA的重链为α,IgE的重链为ε,IgD的重链为δ。还有两种轻链:κ 和λ。5种抗体的轻链均为κ链或λ链。

IgM是机体接触新的抗原后最先形成的抗体。它由5个Y形分子(10个重链和10个轻链)通过一个J链连接在一起。IgM主要在血管内循环;它能结合并凝集抗原,激活补体,因此具有调理吞噬的作用。同种血细胞凝集素主要是IgM。单体IgM可作为B细胞膜上的受体。高IgM综合征 患者有涉及抗体类别转换的基因的基因缺陷,(如编码CD40、CD154[又称CD40L]或NEMO [核转录因子-κB]的基因),因此,IgA、IgG和IgE水平较低或缺乏,循环中IgM水平通常较高。

IgG是血清中最常见的抗体类型,存在于血管内、外。IgG能与抗原结合并激活补体,增强中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用。当机体再次接触某种抗原(发生次级免疫应答)时,主演产生IgG。IgG同时也是商品化的γ球蛋白中的主要Ig亚型。IgG具有抗菌、抗病毒、抗毒素的功能而且是唯一能通过胎盘的Ig亚型。因此,这一类的抗体对于保护新生儿是很重要的,但在如果母亲体内存在致病的IgG抗体(如抗Rh0[D]抗体,刺激型抗TSH受体抗体),则可能会导致胎儿患有重大疾病。

IgG有4种亚类:IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。它们按血清浓度的降序编号。IgG亚类之间的区别主要体现在其激活补体的能力方面; IgG1和IgG3效率最高,IgG2效率较低,IgG4效率最低。IgG1和IgG3可有效介导抗体依赖细胞毒作用,IgG4和IgG2则次之。

IgA 主要存在于黏膜表面、血清及分泌物中(唾液、泪液、呼吸道、泌尿生殖道分泌物及初乳中),其主要功能时提供对细菌及病毒早期防御。2个IgA分子通过J链连接形成二聚体即分泌型IgA。分泌型IgA由呼吸道和胃肠道上皮下的浆细胞合成。选择性IgA缺乏症是相对比较常见的,但由于其功能上与他类抗体存在协同作用,往往临床意义不大。

IgD 与IgM共表达于幼稚B细胞表面。但是这两种类型的抗体在B细胞表面的功能差别尚不清楚。它们可能仅仅是一种分子退化的模型。血清IgD水平很低,外周循环中的IgD功能尚不清楚。

IgE以低水平存在于血清及呼吸道、胃肠道的黏液性分泌物中。IgE能与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面高表达及某些髓系细胞(包括树突状细胞)表面低表达的受体呈高亲和力结合。如果抗原与结合在肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的2个IgE分子形成桥联,就会导致细胞脱颗粒,释放能引起炎症反应的化学介质。在特应性疾病(如过敏性或外源性哮喘、枯草热和特应性皮炎)及寄生虫感染时,IgE浓度增高。

细胞因子

细胞因子是免疫细胞或其他细胞与特异性抗原、内毒素等病原体相关分子或其他细胞因子发生反应时分泌的多肽。细胞因子主要包括

  • 趋化因子

  • 血细胞集落刺激因子(CSFs)

  • 白细胞介素

  • 干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ)

  • 转化生长因子类(TGFs)

  • 肿瘤坏死因子(TNF-α、淋巴毒素-α,淋巴毒素-β)

虽然淋巴细胞在同特异性抗原反应后触发细胞因子的分泌,但细胞因子本身并不是抗原特异性的,因此它们在天然免疫和获得性免疫之间起着桥梁的作用,并能影响炎症反应或免疫应答的程度。这些细胞因子可依次发挥其作用,它们的作用可能相互协同或相互拮抗。他们可能以自分泌或旁分泌的方式发挥功能。

细胞因子通过细胞表面受体转导信号。例如,IL-2受体由3条链组成:α链,β链和γ链。如果3条链均表达,则

  • 受体对IL-2的亲和力高,

  • 如果只有β和γ链表达,亲和力介于中间。

  • 如果只表达α链,则受体亲和力低。

IL-2受体γ链突变或缺失是X-连锁重症联合免疫缺陷病的病因。

趋化因子

趋化因子能够诱导白细胞趋化和迁移。趋化因子可根据其氨基末端半胱氨酸残基的数目和间隔分为4个亚组(C,CC,CXC,CX3C)。趋化因子受体(记忆性T细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞表面的CCR5;静息T细胞表面的CXCR4)是人免疫缺陷病毒HIV进入细胞的协同受体。

集落刺激因子类(CSF)

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)由内皮细胞,上皮细胞,成纤维细胞产生。

G-SCF的主要作用表现为:

  • 刺激嗜中性粒细胞前体生长

G-SCF在临床上的使用包括

  • 逆转化疗和(或)放疗后引起的中性粒细胞减少

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)主要由内皮细胞,成纤维细胞,巨噬细胞,肥大细胞, TH细胞分泌。

GM-SCF的作用主要表现为:

  • 刺激单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞前体的生长

  • 激活巨噬细胞

GM-CSF的临床应用有:

  • 逆转化疗和(或)放疗后引起的中性粒细胞减少

巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)主要由内皮细胞,上皮细胞,成纤维细胞分泌。

M-CSF的作用主要表现为:

  • 刺激单核细胞前体生长

M-CSF在临床上的使用包括

  • 潜在的促进组织修复的治疗作用

干细胞因子(SCF)由骨髓基质细胞分泌。

SCF的作用主要表现为:

  • 刺激干细胞分裂

SCF在临床上的使用包括

  • 刺激组织修复的治疗潜力

干扰素

IFN-α由白细胞产生。

IFN-α的作用主要表现为:

  • 抑制病毒复制

  • 增加MHCⅠ类分子的表达

IFN-α的临床应用包括

IFN-β由成纤维细胞产生。

IFN-β的作用主要表现为:

  • 抑制病毒复制

  • 增加MHCⅠ类分子的表达

INF-β的临床应用包括:

  • 减少复发型多发性硬化症的发作次数

IFN-γ由NK细胞、 TC1细胞及 TH1细胞合成。

IFN-γ的作用主要表现为:

  • 抑制病毒复制

  • 提高MHCI类和II类分子的表达

  • 激活巨噬细胞

  • 拮抗IL-4的某些作用

  • 抑制 TH2细胞增殖

IFN-γ在临床上的使用包括

白细胞介素

IL-1(α和β)由B细胞,树突细胞,血管内皮细胞,巨噬细胞,单核细胞及自然杀伤(NK)细胞分泌。

IL-1的作用主要表现为:

  • 通过增加细胞因子(如IL-2及其受体)的产生来共同刺激T细胞活化

  • 提高B细胞增殖和成熟

  • 增强NK细胞的细胞毒性

  • 诱导分泌IL-1,IL-6,IL-8,肿瘤坏死因子,GM-CSF以及由巨噬细胞产生的前列腺素E2 E2

  • 通过诱导分泌趋化因子,内皮细胞上ICAM-1,VCAM-1等促进炎症反应

  • 诱导睡眠,食欲减退,促进组织因子的释放,急性期反应物的生成以及破骨细胞介导的骨吸收

  • 具有内源性致热原活性

临床上与IL-1相关的有

  • 抗IL-1β单克隆抗体 用于治疗的cryopyrin相关的周期性综合征和幼年特发性关节炎。

  • IL-1受体拮抗剂(IL-1RA) 被用于治疗中重度类风湿关节炎合并新生儿起病的多系统炎症性疾病(NOMID)的成年患者。

IL-2由TH1细胞产生。

IL-2的作用主要表现为:

  • 诱导活化的T细胞和B细胞增殖

  • 增强NK细胞的细胞毒性以及单核细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞和细菌的杀伤力

临床上与IL-2相关的有

  • IL-2用于治疗转移性肾细胞癌及转移性黑素瘤

  • 抗IL-2受体单克隆抗体可用于防止肾脏急性排斥反应。

IL-4 由肥大细胞,NK细胞,自然杀伤T细胞,γδT细胞, TC2细胞以及 TH2细胞分泌。

IL-4的主要表现为:

  • 诱导 TH2细胞的产生

  • 刺激活化的B细胞、T细胞和肥大细胞增殖

  • 上调B细胞和巨噬细胞上MHCⅡ类分子以及B细胞上CD23分子的表达

  • 下调IL-12的产生,从而抑制 TH1亚群的分化

  • 增强巨噬细胞的吞噬功能

  • 诱导抗体类别向IgG1和IgE转换

临床上与IL-4相关的有

  • IL-4 (与IL-13一起)参与特应性变态反应中IgE的产生

IL-5由肥大细胞及 TH2细胞产生。

IL-5的作用主要表现为:

  • 诱导嗜酸性粒细胞和活化的B细胞增殖

  • 诱导抗体向IgA亚型转换

临床上与IL-5相关的有

  • 抗IL-5单克隆抗体对重症嗜酸性哮喘患者的治疗效果。

IL-6由树突细胞,成纤维细胞,巨噬细胞,单核细胞及 TH2细胞分泌。

IL-6的作用主要表现为:

  • 诱导的B细胞向浆细胞分化以及骨髓干细胞的分化

  • 诱导 急性期反应物的合成

  • 增强T细胞增殖

  • 诱导TC细胞分化

  • 具有内源性致热原活性

临床上与IL-6相关的有

  • 抗IL-6单克隆抗体 可治疗HIV和HHV-8阴性的多中心性Castleman病。

  • 抗IL-6受体单克隆抗体 可治疗TNF拮抗剂疗效不佳的类风湿关节炎;还可以用来治疗幼年特发性关节炎。

IL-7由骨髓和胸腺基质细胞分泌

IL-7的作用主要表现为:

  • 诱导淋巴干细胞向T细胞和B细胞前体细胞分化

  • 活化成熟的T细胞

由于可以影响T细胞的分化,IL-7作为潜在的治疗病毒感染和癌症的免疫刺激剂进入临床试验。

IL-8(趋化因子)由内皮细胞,巨噬细胞,单核细胞分泌。

IL-8的作用主要表现为:

  • 介导中性粒细胞的趋化和活化

临床上与IL-8有关的有

  • IL-8拮抗剂有潜在的治疗慢性炎症性疾病的作用

IL-9由 TH细胞分泌。

IL-9的作用主要表现为:

  • 诱导胸腺细胞增殖

  • 促进肥大细胞生长

  • 与IL-4协同诱导抗体向IgG1和IgE亚型转换

临床试验未能证明抗IL-9单克隆抗体在治疗哮喘时的作用。

IL-10由B细胞,巨噬细胞,单核细胞,TC 细胞,TH2细胞及调节性T细胞分泌。

IL-10的作用主要表现为:

  • 抑制人TH1细胞分泌IL-2

  • 下调单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生MHCⅡ类分子和细胞因子(如IL-12),从而抑制TH1细胞分化

  • 抑制T细胞增殖

  • 促进B细胞分化

IL-10在临床上的使用包括

  • 可能具有抑制过敏和自身免疫疾病病理性免疫反应的潜在临床用途。

IL-12由B细胞,树突状细胞,巨噬细胞及单核细胞分泌。

IL-12的作用主要表现为:

  • 在TH1分化中起关键作用

  • 诱导TH1细胞,CD8T细胞,γδT细胞和NK细胞的增殖促进IFN-γ的合成

  • 增强NK和CD8+T细胞的细胞毒作用

临床上与IL-12相关的应用包括

  • 抗IL-12单克隆抗体用于治疗斑块型银屑病和银屑病性关节炎。

IL-13由肥大细胞及 TH2细胞合成。

IL-13的作用主要表现为:

  • 抑制巨噬细胞活化和细胞因子分泌

  • 协同刺激B细胞增殖

  • 上调B细胞和单核细胞表面MHCⅡ类分子和CD23分子的表达

  • 诱导抗体向IgG1和IgE亚型的转换

  • 诱导血管内皮细胞表达VCAM-1

临床上与IL-13相关的应用包括

  • IL-13(与IL-4一起) 参与特应性变态反应中IgE的产生

IL-15由B细胞,树突状细胞,单核细胞,巨噬细胞,NK细胞及T细胞合成。

IL-15的功能主要表现为:

  • 诱导T细胞、NK细胞和活化B细胞的增殖

  • 诱导NK细胞和CD8T细胞的细胞因子的合成和增强其细胞毒性

  • 对T细胞有趋化作用

  • 刺激肠上皮细胞生长

临床上与IL-15有关的应用包括

  • 可能有助于肿瘤治疗的潜在的免疫刺激剂活性

IL-17(A和F)由 TH17细胞、γ-δT细胞、NKT细胞和巨噬细胞合成

IL-17的作用主要表现为:

  • 促炎作用

  • 刺激细胞因子的产生(如,TNF,IL-1β,IL-6,IL-8,G-CSF)

临床上与IL-17相关的有

  • 抗IL-17A 单克隆抗体,用于治疗成人活动性强直性脊柱炎,活动性银屑病关节炎以及中度至重度斑块状银屑病

IL-18由单核细胞,巨噬细胞及树突细胞合成。

IL-18的作用主要表现为:

  • 诱导T细胞合成IFN-γ

  • 增强NK细胞的细胞毒性

IL-18 作为免疫治疗药物在癌症治疗中的作用尚不确切。

IL-21 由NKT细胞以及 TH 细胞合成。

IL-21的作用主要表现为:

  • CD40交联后刺激B细胞的增殖

  • 激活NK细胞

  • 共刺激激活T细胞

  • 刺激骨髓前体细胞增殖

临床上与IL-21相关的有

  • 临床实验表明IL-21 可以刺激癌症患者细胞毒性T细胞和NK细胞

  • IL-21拮抗剂 可能可被用于自身免疫性疾病的治疗

IL-22 由NK细胞、TH17细胞和γ-δ细胞合成。

IL-22的作用主要表现为:

  • 促进炎症反应

  • 诱导急性期反应物合成

临床上与IL-22相关的有

  • IL-22拮抗剂, 有希望被用于自身免疫性疾病的治疗。

IL-23 由树突状细胞和巨噬细胞产生。

IL-23的主要作用是

  • 诱导TH-细胞增殖

临床上与IL-23相关的有

  • 抗IL-23单克隆抗体 可治疗银屑病和银屑病性关节炎

IL-24 由B细胞,巨噬细胞,单核细胞及T细胞合成。

IL-24的作用主要表现为:

  • 抑制肿瘤细胞生长

  • 诱导肿瘤细胞凋亡

IL-24在临床上的应用包括

  • IL-24 可能被用于治疗癌症

IL-27 由树突细胞,单核细胞及巨噬细胞合成

IL-27的主要作用有

  • 诱导TH1细胞

IL-27在临床上的使用包括

  • 具有治疗癌症的潜力

IL-32 由NK细胞和T细胞产生。

IL-32的作用主要表现为:

  • 促炎作用

  • 参与激活诱导T细胞凋亡

IL-32在临床上的使用包括

  • 可能具有自身免疫性疾病的治疗潜力

IL-33 由内皮细胞,基质细胞及树突细胞合成。

IL-33的作用主要表现为:

  • 诱导TH2细胞合成细胞因子

  • 促进嗜酸粒细胞增殖

临床上与IL-33有关的有

  • IL-33拮抗剂 具有治疗哮喘的潜力

IL-35 由调节细胞,巨噬细胞及树突细胞合成。

IL-35的主要作用是:

  • 抑制炎症,如通过诱导调节性T细胞和B细胞并抑制 TH17细胞

IL-35在临床上的使用包括

  • IL-35 具有抑制过敏和自身免疫性疾病病理性免疫反应的潜力

转化生长因子类(TGF)

TGF-β 由B细胞,巨噬细胞,肥大细胞及TH3细胞合成。

TGF-β的作用主要表现为:

  • TGF-β具有促炎症反应活性(如,单核细胞和巨噬细胞的趋化作用)的同时,还具有抑炎活性(如,抑制淋巴细胞增殖)

  • 诱导抗体向IgA亚型转换

  • 促进组织修复

有关TGF-β拮抗剂 (例如,反义寡核苷酸)在癌症治疗中的作用的临床试验正在进行中。

肿瘤坏死因子类(TNFs)

TNF-α(恶病质素) 由B细胞,树突细胞,巨噬细胞,肥大细胞,单核细胞,NK细胞及 TH 细胞合成。

TNF-α的作用主要包括:

  • 对肿瘤细胞的细胞毒性

  • 恶病质

  • 诱导多种细胞因子的分泌(如,IL-1,GM-CSF,IFN-γ)

  • 诱导内皮细胞表达E-选择素

  • 激活巨噬细胞

  • 抗病毒活性

临床上与TNF-α有关的应用有:

TNF-β(淋巴毒素) 由 TC 细胞和 TH1细胞合成。

TNF-β的主要作用包括:

  • 对肿瘤细胞的细胞毒性

  • 抗病毒活性

  • 增强中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬功能

  • 参与淋巴器官发育

临床上与TNF-β有关的应用有:

  • 已证实TNF-β拮抗剂 与TNF-α拮抗剂具有类似的效果,但是否效果更佳尚待进一步研究。

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