默沙东 诊疗手册

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免疫治疗

作者:

Peter J. Delves

, PhD,

  • University College London, London, UK

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 1月 2017
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免疫治疗剂的应用或免疫机制的修正。这些制剂的使用快速发展;新的种类、新的制剂,以及当前使用制剂的新用法,也在一定程度上发展。大量不同种类的免疫治疗制剂已经出现。( 一些临床使用的免疫治疗药物):

  • 单克隆抗体

  • 融合蛋白

  • 可溶性细胞因子受体

  • 重组细胞因子

  • 小分子模拟物

  • 细胞治疗

表格
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一些临床使用的免疫治疗药物

药物

作用

疗效及适应证

单克隆抗体*

阿达木单抗(adalimumab

抗TNF-α

中至重度 类风湿关节炎

斑块状银屑病

标准治疗方法难以治疗的中度至重度 克罗恩病

中至重度的多关节型幼年特发性关节炎

阿仑单抗(alemtuzumab

抗B细胞(CD52)

阿特珠单抗(Atezolizumab

抗PD-L1

基于铂剂的化疗期间或之后进展的局部晚期或转移性移行细胞尿路上皮癌

巴利昔单抗(basiliximab

抗IL-2受体

预防肾移植患者术后的急性排斥反应

贝利木单抗(belimumab

抗B淋巴细胞刺激蛋白(anti-BLyS)

接受标准治疗的自身抗体阳性的 SLE 成人患者

贝伐单抗

抗VEGF-A

转移性 结直肠癌 (以静脉用-5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案作为一线或二线治疗)

使用含贝伐珠单抗的一线方案治疗期间病情进展的转移性结直肠癌(与基于氟嘧啶,伊立替康或氟嘧啶 - 奥沙利铂的化疗一起用作二线治疗)

无法切除、局部进展、复发或转移性非鳞癌 非小细胞肺癌 (与卡铂和紫杉醇一起作为一线治疗使用)

胶质母细胞瘤 其他治疗尝试后病情仍进展的成年患者

转移性肾细胞癌 (与IFN-γ合用)

持续性,复发性或转移性 宫颈癌 (与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康合用)

耐铂,复发性上皮性 卵巢癌输卵管癌 或原发性腹膜癌(与紫杉醇,聚乙二醇化脂质体多柔比星或拓扑替康合用)

博纳吐单抗(Blinatumomab

双特异性:抗CD19和抗CD3

费城染色体阴性复发或难治性B细胞前体 急性淋巴细胞性白血病

Brentuximab vedotin(淋巴瘤治疗药物)

抗-CD30(与抗有丝分裂剂单甲基奥瑞斯他丁E结合)

自体干细胞移植(ASCT)失败后的霍奇金淋巴瘤 患者,或者至少2个药物的多药化疗方案的非ASCT候选患者

至少一个多药化疗方案失败的系统性间变性大细胞淋巴瘤患者

卡那单抗

抗IL-1β

≥4岁的cryopyrin相关周期性综合征 患者(cryopyrinopathies)

≥2岁的幼年特发性关节炎 患者

Certolizumab(聚乙二醇Fab片段)

抗TNF-α

中度至重度类风湿性关节炎成人患者

常规治疗效果不佳的中度至重度克罗恩病

银屑病关节炎

强直性脊柱炎

西妥昔单抗

抗EGFR

头部和颈部的局部或局部晚期鳞状细胞癌(在放疗同时使用)

头颈部复发性局部或转移性鳞状细胞癌(采用铂类基础疗法和5-氟尿嘧啶)

铂剂的治疗后仍进展的头颈部复发或转移性鳞状细胞癌

野生型KRAS, 表达EGFR的转移性结肠直肠癌,给药方案如下:

  • 与FOLFIRI合用作为一线治疗

  • 如果癌症对伊立替康为基础的化疗无效,则联合使用伊立替康和本药

  • 如果基于奥沙利铂和伊立替康的化疗无效或患者不能耐受伊立替康,则单独使用本药

达昔单抗(daclizumab)

抗IL-2受体

预防肾移植患者急性排斥反应

达雷木单抗(Daratumumab

抗CD38

  • 患者已经接受≥3种包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物在内的传统药物治疗方案。

  • 癌症对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物均耐药。

地诺单抗(Denosumab

抗RANKL

预防实体瘤骨转移患者的骨质疏松症患者骨骼相关事件(如骨折,骨痛)

治疗肿瘤无法切除或手术切除可能导致严重的并发症时的骨巨细胞瘤,患者需为成年人和骨骼成熟的青少年

治疗二膦酸盐无效的恶性肿瘤高钙血症

达妥昔单抗(Dinutuximab

抗GD2糖脂

高危儿童 神经母细胞瘤 ,要求至少联合使用现有的一线治疗药物部分有效(与GM-CSF,IL-2和异维A酸[13-顺式维甲酸]合用)

依库丽单抗(Eculizumab

抗补体C5

依法珠单抗(Efalizumab)

抗CD11a

慢性中重度斑块状银屑病

艾洛珠单抗(Elotuzumab

抗SLAMF7

曾接受过1至3次治疗的多发性骨髓瘤患者(与来那度胺和地塞米松合用)

戈利木单抗

抗TNF-α

中度至重度RA(与甲氨蝶呤合用)

银屑病关节炎

强直性脊柱炎

中度至重度溃疡性结肠炎

  • 患者,对先前治疗反应不够或不耐受。

  • 他们需要持续的皮质类固醇治疗。

替伊莫单抗(ibritumomab

抗B细胞(CD20;含放射性90钇)

复发或难治性低度恶性滤泡状或转化的B细胞非霍奇金病的治疗

因福利美(infliximab

抗TNF-α

常规治疗效果不佳的中度至重度克罗恩病或溃疡性结肠炎

中度至重度RA(与甲氨蝶呤合用)

活动性强直性脊柱炎

活动性银屑病关节炎

不合适其他治疗方法的慢性重度斑块型银屑病

伊匹单抗(Ipilimumab

抗-细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(Anti–CTLA-4)

无法手术或转移性晚期黑色素瘤

病变累及区域淋巴结> 1mm的黑色素瘤,病灶全切及淋巴结清扫术术后

那他珠单抗(Natalizumab

抗整合素–α4-亚组

其他治疗不佳的复发性多发性硬化症或克罗恩病

Necitumumab

EGFR1

转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗药物(与吉西他滨和顺铂合用)

纳武单抗(Nivolumab

抗PD-1

无法切除或转移的黑素瘤(与ipilimumab合用,如果黑素瘤是 BRAF V600突变阳性,合用BRAF抑制剂)

在铂类化疗期间或之后仍进展的转移性非小细胞肺癌

曾接受抗血管生成治疗晚期肾细胞癌患者

在自体造血干细胞移植和用本妥昔单抗(brentuximab)瑞他汀(vedotin) 移植后治疗仍复发或进展的霍奇金淋巴瘤

阿托珠单抗(Obinutuzumab

抗CD20

在含有利妥昔单抗的方案治疗后复发的滤泡性淋巴瘤(先与苯达莫司汀合用,然后单用)

未经过治疗的 慢性淋巴细胞白血病(CLL) (与苯丁酸氮芥合用)

奥法木单抗(Ofatumumab

抗‒B细胞(CD20)

复发或进行性CLL患者化疗≥2疗程达到完全或部分缓解后的延长治疗

氟达拉滨和阿仑单抗治疗失败的慢性淋巴细胞白血病

奥马珠单抗(Omalizumab

抗IgE

年龄>12岁、吸入糖皮质激素治疗效果不佳的中、重度哮喘

接受组胺H1受体阻滞剂治疗仍有症状的≥12岁慢性特发性荨麻疹患者

帕尼单抗

抗EGFR

应用氟嘧啶,奥沙利铂和伊立替康的传统治疗后仍进展的野生型 KRAS转移性结直肠癌的一线治疗用药(与FOLFOX合用或单用)

派姆单抗(Pembrolizumab

抗PD-1

无法手术或转移性晚期黑色素瘤

铂类化疗期间或之后进展的PD-L1 +非小细胞肺癌

帕妥珠单抗

抗HER2

未接受过抗HER2治疗或转移性癌症化疗的HER2 +转移性乳腺癌(与曲妥珠单抗和多西他赛一起使用)

HER2 +的局部晚期乳腺癌,炎性乳癌或早期乳腺癌(直径> 2cm或淋巴结活检阳性)早期治疗中的新辅助治疗(与曲妥珠单抗和多西他赛合用)

雷莫芦单抗(Ramucirumab

抗VEGFR-2

在含有贝伐单抗,奥沙利铂和氟嘧啶(与FOLFIRI合用)的一线药物治疗期间或之后进展的转移性结直肠癌

铂类化疗期间或之后进展的转移性非小细胞肺癌(与多西他赛合用)

含氟嘧啶或铂类药物化疗期间或之后进展的晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌

兰尼单抗

抗VEGF

新生血管性(湿性) 年龄相关性黄斑变性

视网膜静脉阻塞后黄斑水肿♦

糖尿病性黄斑水肿

糖尿病性黄斑水肿患者的糖尿病性视网膜病变

利妥昔单抗(rituximab

抗B细胞(CD20)

复发或难治性低恶性或滤泡性B细胞非霍奇金病

CD20+慢性淋巴细胞性白血病(使用氟达拉滨和环磷酰胺)

对TNF拮抗剂效果不佳的中度至重度RA(与甲氨蝶呤合用)

肉芽肿血管炎(韦格纳肉芽肿)

苏金单抗

抗IL-17A

强直性脊柱炎

银屑病关节炎

中度到重度斑块状银屑病

司妥昔单抗

抗IL-6

HIV和HHV-8阴性的多中心性Castleman病患者

塔西单抗(Tocilizumab

抗–IL-6受体

TNF拮抗剂效果不佳的中度至重度RA

≥2岁的多关节或全身型幼年特发性关节炎患者

托西莫单抗(tositumomab)

抗B细胞(CD20;含放射性[131碘])

复发或难治性CD20+滤泡性非霍奇金病

曲妥珠单抗

抗HER2

HER2+乳腺癌

HER2 +转移性胃或胃食管交界处腺癌

优斯它单抗(Ustekinumab

抗IL-12、抗IL-23

中度到重度斑块状银屑病

银屑病关节炎

Vedolizumab

抗α-4β-7整合素

常规治疗效果不佳或对TNF拮抗剂反应不充分的中度至重度活动性溃疡性结肠炎

常规治疗效果不佳或对TNF拮抗剂反应不充分的中度至重度克罗恩病

融合蛋白

阿巴西普(融合到IgG1的Fc区CTLA-4胞外域)

抑制T细胞活化

中度到重度类风湿性关节炎

地尼白介素-毒素连接物(IL-2与白喉毒素融合蛋白)

除去IL-2受体CD25成分的毒性

CD25+皮肤T细胞淋巴瘤

依那西普(etanercept)(由2个CD120b 、TNF-α受体与IgG1Fc段融合而成)

降低TNF水平

RA

≥ 2岁多关节型幼年特发性关节炎患者

银屑病关节炎

活动性强直性脊柱炎

斑块型银屑病

可溶性细胞因子受体

阿那白滞素(anakinra)(可溶性的IL-1受体,有时聚乙二醇化以延长半衰期)

竞争性抑制IL-1α和IL-1β的活性

18周岁的患者:中、重度类风湿关节炎、cryopyrin相关的周期性综合征

细胞因子

IFN-α

抗增殖及抗病毒

18周岁的慢性丙型肝炎,艾滋病相关卡波西肉瘤,多毛细胞性白血病,慢性髓性白血病,转移性黑素瘤

IFN-β

抗增殖及抗病毒

复发型多发性硬化症减少发作次数

IFN-γ

免疫刺激及抗病毒

控制 慢性肉芽肿的感染,延缓重症恶性骨硬化症的进展

IL-2

免疫刺激

转移性肾脏细胞癌及转移性黑素瘤

IL-11

促血小板生成生长因子

预防化疗后骨髓抑制导致的血小板减少

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)

刺激粒细胞生成

逆转化疗和(或)放疗后引起的中性粒细胞减少

粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)

刺激粒细胞和单核/巨噬细胞生成

逆转化疗和(或)放疗后引起的粒细胞减少

细胞疗法

树突状细胞疫苗(Sipuleucel-T

前列腺酸性磷酸酶和粒细胞巨噬细胞刺激因子激活自体循环ICAM-1+外周血单核细胞

难以切除的无症状或症状轻微的转移性 前列腺癌 (激素治疗)

*不包括用于诊断及放射性成像的单克隆抗体。

依法利珠单抗在美国无静注注射制剂供应。

ALL =急性淋巴细胞白血病; ANCA =抗中性粒细胞胞质抗体;CD = 分化群; CLL =慢性淋巴细胞白血病; CTLA = 细胞毒性T淋巴细胞抗原; EGFR =表皮生长因子受体; FC = 可结晶片段; FOLFIRI =甲酰四氢叶酸(亚叶酸),氟尿嘧啶加伊立替康; FOLFOX =亚叶酸(亚叶酸),氟尿嘧啶,加奥沙利铂; G-CSF = 粒细胞集落刺激因子; GM-CSF = 粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子; HER2 =人表皮生长因子受体2; HHV-8 =人类疱疹病毒8; ICAM =细胞间粘附分子; IFN = 干扰素;单抗 = 单克隆抗体; PD-L1 =程序性死亡配体1; RANKL =核因子κappaβ配体的受体激活剂; SLAMF7 =信号传导淋巴细胞激活分子家族成员7; TNF = 肿瘤坏死因子; VEGF-A =血管内皮生长因子A; VEGFR = VEGF受体。

单克隆抗体

体外制备的单克隆抗体(mAbs)可特异性地识别靶抗原;它可用于治疗实体肿瘤,造血系统肿瘤以及炎症性疾病。目前应用于临床的单克隆抗体包括

  • 鼠源性的

  • 人鼠嵌合的

  • 人源化的

  • 全人源的

鼠源性的单克隆抗体是将抗原注射进鼠的体内,分离脾脏中能产生抗原特异性抗体的B细胞,这些细胞与永生的鼠骨髓瘤细胞融合,将这些杂交瘤细胞在体外培养并收获抗体。虽然鼠抗体与人抗体相似,但是鼠源性的单克隆抗体的临床应用受到限制,因为这种单克隆抗体能诱导人抗鼠抗体的产生,导致免疫复合物血清病( Ⅲ 型过敏反应),并被迅速清除。

为了减少使用纯鼠源性的单克隆抗体引起的问题,研究人员使用DNA重组技术制备出人鼠嵌合的单克隆抗体。根据抗体分子中人源性成份占的比例,产物命名为:

  • 人鼠嵌合的

  • 人源化的

这两种抗体的制备过程都是都是以制备针对特异性抗体的杂交瘤细胞为起始。随后将编码鼠源性抗体可变区的部分基因与编码人免疫球蛋白的基因融合。将所得的DNA放置在哺乳动物细胞培养物中,然后表达所得基因,产生所需的抗体。将编码鼠抗体可变区的基因与编码人抗体恒定区的基因串联表达,即可得到人鼠嵌合型抗体;如果仅使用鼠抗体高度可变区的抗原结合部位的编码基因,则制备的抗体称为人源化抗体。

与鼠源性抗体相比人鼠嵌合型单克隆抗体能更有效地激活抗原递呈细胞(APCs)和T细胞,但仍可诱导抗人抗嵌合型抗体抗体的产生。

人源化的抗体能对抗多种抗原,因而在结肠直肠癌、乳腺癌、白血病、过敏、自身免疫性疾病、移植排斥及呼吸道合胞病毒感染中有较好的应用。

全人源单克隆抗体是使用含有人免疫球蛋白基因的转基因小鼠或使用从表达从人B细胞分出的免疫球蛋白基因的噬菌体(即基于噬菌体的克隆方法)产生的。由于全人源单克隆抗体的免疫原性较低,因此副作用更少。

融合蛋白

编码2个及以上蛋白的全部或部分的基因序列连接在一起,编码成一个连续的嵌合型多肽。融合蛋白可以将我们想要的成分在原来的分子合并在一起(如细胞靶向作用与毒性相结合)。一个治疗性蛋白的药代动力学特征通常可以通过与另一个多肽融合后改善,延长血清半衰期(如IgG的Fc段)。

可溶性细胞因子受体

可溶性细胞因子受体通过阻断细胞因子而发挥治疗的作用。它通过预先结合细胞因子,防止细胞因子与正常细胞表面受体结合而阻断细胞因子的作用。

依那西普(etenercept)为一种融合蛋白,由CD120b TNF-α受体单体的2个相同链连接在一起,同链连接在一起,从而阻断TNF-α的作用,并用于治疗难治性类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎及银屑病。

可溶性的白介素受体(如IL-1、IL-2、IL-4、IL-5和IL-6受体)正被制备并用于治疗炎症性和过敏性疾病及肿瘤。

重组细胞因子

集落刺激因子(CSF),如促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),可用于化疗患者或血液病移植患者及肿瘤病人的治疗( 一些临床使用的免疫治疗药物)。干扰素-α(IFN-α)和IFN-γ用于治疗肿瘤、免疫缺陷病及病毒感染;IFN-β用于治疗复发的结节性硬化。许多其他的细胞因子尚在研究中。

阿那白滞素是一种重组细胞因子,是天然的IL-1R拮抗剂的轻度修饰物;可与IL-1受体结合从而防止IL-1受体与IL-1的结合,但与IL-1不同,并不会激活受体。

表达细胞因子受体的细胞可以通过修饰相关细胞因子而被靶定(如地尼白介素-毒素连接物(denileukin-diftitox)是由IL-2和白喉类毒素A链及B链序列组合的融合蛋白)。地尼白介素通过靶定表达IL-2受体中CD25成分的细胞达到治疗皮肤淋巴瘤的效果。

小分子模拟物

线性小分子肽、环状肽及有机小分子已被研发作为激动剂或拮抗剂用于多种治疗。肽及有机复合物的筛查库可以鉴定可能的模拟物(如促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞集落刺激因子的受体激动剂)。

细胞疗法

采集患者免疫细胞(如,通过白细胞分离术),体外活化后回输至患者体内。目的是增强癌患者不足的自然免疫应答。激活免疫细胞的方法,包括使用细胞因子刺激和增加抗肿瘤细胞毒性T细胞的数目,并将肿瘤抗原脉冲式暴露于抗原呈递细胞(如树突状细胞)。

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