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免疫系统的细胞成分

作者:

Peter J. Delves

, PhD, University College London, London, UK

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 1月 2017
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免疫系统中的细胞和分子成分共同作用清除抗原。

抗原呈递细胞

虽然某些抗原 (Ags) 能直接刺激免疫应答,但T细胞依赖性获得性免疫反应一般需要抗原呈递细胞(APCs)将与主要组织相容性复合体(MHC)分子结合的抗原肽呈递给T细胞。

所有有核细胞均表达MHC Ⅰ类分子,因此,细胞内抗原(如病毒)可以被任何有核细胞加工并呈递给CD8+细胞毒性T细胞。某些病毒(如巨细胞病毒)通过编码蛋白干扰这个过程以逃避清除。

细胞外抗原 (如细菌抗原)必须加工成肽段,并与抗原递呈细胞表面的MHC II类分子形成复合体,才能被CD4+ 辅助T(TH)细胞识别。以下这些细胞均表达MHCⅡ类分子,因此均可以作为抗原呈递细胞。

  • 单核细胞

  • 巨噬细胞

  • 树突状细胞

循环中的单核细胞是组织中巨噬细胞的前体细胞。单核细胞从循环中迁移至组织,在多种细胞(如内皮细胞、成纤维细胞)分泌的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)作用下,经过大约8小时后分化成巨噬细胞。在感染部位,活化的T细胞分泌多种细胞因子(如IFN-γ),诱导巨噬细胞迁移抑制因子的产生,从而防止巨噬细胞离开感染部位。

巨噬细胞被IFN-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)激活。活化的巨噬细胞杀灭细胞内的微生物并分泌IL-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。这些细胞因子能促进IFN-γ和GM-CSF的分泌并增强内皮细胞表面黏附分子的表达,促进白细胞从血管内游走至感染部位,消灭病原体。根据不同的基因表达谱,可以确定巨噬细胞的亚型(如M1,M2)。

表格
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巨噬细胞亚型

特征

M1

M2

活化剂

Toll样受体刺激

IFN-γ(TH1细胞产生的细胞因子)

IL-4和IL-13(TH2细胞产生的细胞因子)

产生的细胞因子

促炎因子(如,TNF-α)

抑炎因子(如,IL-10)

其他功能

促进TH1反应

强杀菌作用

促进组织重构

IFN=干扰素;IL=白细胞介素;TH1cells=1型辅助性T细胞;TH2cells=2型辅助性T细胞;TNF=肿瘤坏死因子。

树突状细胞遍布于全身的皮肤(如朗格汉斯细胞)、淋巴结和组织中。皮肤中的树突状细胞作为前哨APCs,摄取抗原,然后游走至局部淋巴结并使T细胞活化。滤泡树突状细胞是一特殊的细胞系,由于其不表达MHC Ⅱ类分子,因而不能将抗原呈递给TH细胞。他们不是吞噬细胞;滤泡树突状细胞表面有IgG的可结晶片段(Fc)受体及补体受体,能与免疫复合物结合并将复合物呈递给次级淋巴器官生发中心的B细胞。

淋巴细胞

淋巴细胞的主要类型为

  • B细胞(在骨髓中发育成熟)

  • T细胞(在胸腺中发育成熟)

这两种细胞从形态上无法区分,但具有不同的免疫功能。这两种细胞可以通过细胞表面的抗原特异性受体及被称为分化簇(clusters of differentiation,CDs)的分子进行区分,并通过检测某些分子的存在与否进行分群。已发现超过300个CD分子(关于CD抗原详情请见人类细胞分化簇分子Human Cell Differentiation Molecules网址)。每个淋巴细胞通过其表面受体来识别特异性抗原。

B细胞

外周血中大约5%~15%的淋巴细胞为B细胞;它们也存在于骨髓、脾脏、淋巴结及黏膜相关淋巴组织。

B细胞能将抗原呈递给T细胞,释放细胞因子,但其主要功能是分化为浆细胞,合成和分泌 抗体 (Abs)。

B细胞缺陷(例如,X连锁无丙球蛋白血症)的患者,尤其易于发生反复的细菌感染。

经过编码免疫球蛋白(Ig)的基因的随机重排后,B细胞就能识别几乎所有不同类型的抗原。基因重排以程序化方式发生于骨髓中B细胞分化发育的阶段。这一过程起始于特定的干细胞,经过原B细胞和前B细胞阶段,分化到未成熟B细胞时完成。在这一过程中,机体通过失活或凋亡(免疫耐受)的方式清除未成熟的B细胞群中与自身抗原(自身免疫细胞)相互作用的细胞。未被清除的细胞(如那些识别非自身抗原的细胞)继续分化成为成熟的幼稚B细胞,离开骨髓,进入外周淋巴器官,并接触抗原。

它们与抗原之间的反应分为2个阶段:

  • 初级免疫应答:发育成熟的幼稚B细胞初次接触抗原,则变成淋巴母细胞,经历克隆增殖并分化成为记忆细胞,并在以后遇到相同的抗原时发生应答或转变为成熟的抗体分泌性浆细胞。初次接触抗原到抗体产生有几天的潜伏期。最初只有IgM产生。之后,在T细胞的辅助下,B细胞进一步基因重排及Ig亚型转换,产生IgG、IgA或IgE。因此,初次接触抗原后的应答反应较慢且只能提供有限的保护性免疫。

  • 次级免疫应答:(又称记忆性免疫或加强免疫)发生于记忆性B细胞和THTH 细胞再次接触相同的抗原。记忆性B细胞迅速增殖并分化为成熟的浆细胞,迅速产生并分泌大量抗体(主要为IgG,由于是T细胞诱导的亚型转换)。抗体被释放入血液及其他组织与抗原接触,发生抗原抗体反应。因此,再次接触抗原后,免疫应答更加快速、有效。

T细胞

T细胞从骨髓干细胞分化并迁移至胸腺,并将在胸腺中经历严格的筛选。T细胞主要包括以下三种:

  • 辅助性T细胞

  • 调节性(抑制性)T细胞

  • 细胞毒性T细胞

在选择过程中,那些能与由自身MHC分子呈递的自身抗原(Ag)或与自身MHC分子(与是否呈递抗原无关)反应的T细胞通过凋亡而清除。只有那些能识别异己抗原和自身MHC分子复合物的T细胞存活下来;它们离开胸腺去往外周血液和淋巴组织。

大多数的成熟T细胞表达CD4或CD8分子,并具有能结合抗原,类似Ig的表面受体称为T细胞受体(TCRs)。T细胞受体有两种类型:

  • α-β(αβ)TCR:由TCRα和β链组成;存在于大多数T细胞上

  • γ-δ(γδ)TCR:由TCRγ和δ链组成;存在于一小群T细胞上

类似Ig基因,编码TCR的基因被重排,获得对抗原具有特异性及亲和力的TCR。大多数T细胞(具有α-βTCR的细胞)识别APC的MHC分子中递呈的抗原肽。γ-δT细胞直接识别蛋白抗原或识别由称为CD1的MHC样分子递呈的脂质Ag。类似B细胞,几乎对所有的抗原,机体均能产生抗原特异性的T细胞。

α-βT细胞的活化,需要TCR与抗原-MHC复合物相互识别及相互作用。 ( T细胞活化的双信号模式)。同时需要共刺激分子的相互作用;否则,T细胞会失活或凋亡。某些辅助分子(如CTLA-4)能抑制已经激活的T细胞从而削弱免疫应答。CTLA-4基因的多态性与某些自身免疫性疾病如Graves病1型糖尿病等有关

T细胞活化的双信号模式

T细胞受体(TCR)上的α和β肽链与抗原呈递细胞(APC)上的由主要组织相容性复合物(MHC)递呈的抗原结合,同时CD4或CD8与结合MHC分子。T细胞的两种活化(第一信号)都依赖CD3链的辅助。然而,如果没有第二信号(共刺激信号),T细胞会转化为无能状态或免疫耐受状态。

TCR与B细胞受体结构上是同源的。α和β(或γ和δ)链同样可分为恒定区(C)和可变区(V)。(1)=第一信号;(2)=第二信号

T细胞活化的双信号模式

辅助性T细胞(TH通常为CD4+但也有可能为CD8+。TH细胞是由TH0细胞分化成以下某一种类型:

  • TH1细胞:TH1细胞通常能促进细胞毒性T细胞和巨噬细胞介导的细胞免疫反应,因此在抵抗胞内寄生的病原体(如病毒)时尤为重要。同时TH1细胞还可以促进一些类别的抗体的产生。

  • TH2细胞:TH2细胞尤其擅长促进B细胞产生抗体(体液免疫)。从而主要参与针对细胞外的病原体(如细菌,寄生虫等)的免疫反应。

  • TH17细胞:TH17细胞能促进组织炎症反应的发生。

每种细胞均分泌多种细胞因子T细胞功能)。根据产生的细胞因子不同可以区分TH细胞的功能表型。依赖不同病原体的不同刺激,TH1和TH2细胞在某种程度上可以下调彼此的活性,形成TH1或TH2主导的免疫反应。

表格
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T细胞功能

T细胞类型

产生物质

主要功能

TH1

IFN-γ

IL-2

淋巴毒素

增强吞噬细胞及细胞毒T细胞的功能

TH2

IL-4

IL-5

IL-6

IL-10

IL-13

刺激B细胞产生抗体

TH17

IL-17

IL-21

IL-22

促进炎症反应

调节性T细胞

TGF-β

IL-10

IL-35

抑制免疫反应

TC

穿孔素

颗粒酶

FasL

细胞因子

杀伤被感染的细胞

活化的NKT细胞

IL-4

IFN-γ

可能有助于调节免疫反应

FasL=Fas配体;IFN=干扰素;IL=白细胞介素;NK=自然杀伤;TC=细胞毒性T细胞;TGF=转化生长因子;TH=辅助T细胞。

不同类型的TH细胞之间的差别与临床疾病相关。例如,TH1细胞主要介导结核型麻风的免疫应答,而瘤型麻风中的免疫应答则主要由TH2细胞介导。TH1介导的免疫应答常特征性地出现在某些自身免疫性疾病中(如Ⅰ型糖尿病,多发性硬化),而TH2介导的免疫应答则可以促进IgE的产生及过敏性疾病的发生,在患某些自身免疫性疾病(如Grave病,重症肌无力)时,TH2细胞还可以促进B细胞产生自身抗体。TH17细胞可以促进炎症反应,因此可能与银屑病类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的发生有关。部分免疫缺陷的患者由于TH17细胞缺陷(如高lgE综合征),表现为易感白色念珠菌金黄色葡萄球菌

调节性(抑制性)T细胞 介导免疫抑制,通常表达转录因子Foxp3。这一过程需要功能性CD4+T细胞或CD8+T细胞亚群的参与,通过分泌具有免疫抑制功能的细胞因子或通过一种依赖细胞间jie'chu机制未明的细胞间接触抑制免疫应答。Foxp3功能突变的患者会发展为自身免疫性疾病IPEX综合征(免疫功能失调、多发性内分泌病、肠病,X连锁)。

细胞毒性T(TC)细胞通常为CD8+但也可能为CD4+;它们对于清除细胞内病原体,尤其是病毒至关重要。TC细胞在器官移植排斥中起重要作用。

TC细胞的产生包括三个阶段:

  • 前体细胞阶段:接受适宜刺激时可分化成为TC细胞

  • 效应细胞阶段:分化为效应细胞后获得了特异性杀伤靶细胞的能力

  • 记忆细胞阶段:记忆细胞处于静止期(不再受到刺激),再次遇到同样的抗原-MHC复合物后可被再次激活成为效应细胞。

完全活化的TC细胞,如NK细胞,可以通过诱导凋亡的方式杀伤被感染的靶细胞。

TC 细胞与TH 细胞类似,也能够分泌细胞因子,并可根据其产生的细胞因子,进一步分为 TC1 和TC2两个亚群。

TC细胞可能是:

  • 同源性的:针对被病毒感染的或其他外来蛋白所修饰的自体细胞产生的应答。

  • 异源性的:对递呈外源性抗原的MHC复合物的细胞产生应答(如供受者MHC不相合的器官移植)。

某些 TC 细胞能直接识别外来的MHC分子(直接途径);另一些可能识别由受者自身MHC分子呈递的外源性MHC分子片段(间接途径)。

自然杀伤T(NKT)细胞是一类特殊的T细胞亚群。活化的NKT细胞能分泌IL-4和IFN-γ,并有助于调节免疫反应。NKT细胞在表型及特定功能上都有别于 NK细胞

肥大细胞

肥大细胞的组织分布、功能与循环中的嗜碱性粒细胞相似。

黏膜肥大细胞的颗粒中含有类胰蛋白酶和硫酸软骨素;结缔组织肥大细胞的颗粒中含有类胰蛋白酶、胃促胰酶和 肝素。肥大细胞通过释放这些介质在保护性急性炎症反应的产生中起着关键作用;与特应性变态反应相关的Ⅰ型超敏反应主要由嗜碱性粒细胞和肥大细胞介导。IgE抗体交联或过敏毒素补体成分C3a和C5a能触发肥大细胞脱颗粒。

自然杀伤(NK)细胞

典型的自然杀伤(NK)细胞属于先天淋巴细胞(先天性淋巴细胞还包括ILC1,ILC2和ILC3)。NK细胞在外周血单核细胞中占5-15%,具有圆形细胞核和颗粒状细胞质。它们通过多种途径诱导被感染细胞或异常细胞凋亡。像其他先天性淋巴细胞一样,它们缺乏抗原特异性受体;然而,近期研究表明,一些NK细胞具有某种形式的免疫记忆。

NK细胞的表面标志为CD2+、CD3-、CD4-、CD8+、CD16+(IgG的Fc段受体)及CD56+。

典型的NK细胞在肿瘤监视中起重要作用。NK细胞同时表达激活性受体和抑制性受体。NK细胞表面的激活性受体能识别靶细胞表面的多种配体(如MHC Ⅰ类分子相关A链[MICA]和B链[MICB];NK细胞表面的抑制性受体能识别MHC Ⅰ类分子。NK细胞仅在抑制性受体未接受足够强度的刺激时杀伤靶细胞。因此MHC Ⅰ类分子的正常表达(通常表达于有核细胞表面)可帮助细胞规避NK细胞的攻击;MHC Ⅰ类分子缺乏提示细胞受到某种病毒的感染从而抑制了MHC分子表达或者细胞癌变导致MHC表达丧失。

NK细胞也能分泌一些细胞因子(如IFN-γ、IL-1、TNF-α);且NK细胞是IFN-γ的主要来源。NK细胞通过分泌IFN-γ,促进1型辅助性T(TH1)细胞分化并抑制2型辅助性T(TH2)细胞,来影响获得性免疫系统。

自然杀伤细胞缺陷(如,某些类型的严重联合免疫缺陷)的患者易感疱疹病毒及人类乳头状瘤病毒。

多形核白细胞

多形核(PMN)白细胞,因其胞质富含颗粒又称粒细胞,包括

  • 中性粒细胞

  • 嗜酸性粒细胞

  • 嗜碱性粒细胞

这些细胞均存在于血液循环中并具有分叶核。

中性粒细胞

中性粒细胞占外周血白细胞总数的40%~70%;它们构成抗感染的第一道防线。成熟的中性粒细胞半衰期大约为2~3天。

在急性炎症反应过程中(如感染),中性粒细胞在趋化因子及血管内皮上表达的黏附分子的作用下,离开血液循环进入组织。它们的功能是吞噬并降解病原体。当吞噬作用产生溶菌酶和活性O2 复合物(如过氧化氢、次氯酸)或触发脱颗粒释放颗粒内物质(如防御素、蛋白酶、杀菌增强细胞通透性蛋白、乳铁蛋白和溶菌酶)时,微生物即被杀灭。DNA和组蛋白也被释放,它们与颗粒内容物如弹性蛋白酶一起,在周围组织中形成纤维结构,称之为中性粒细胞细胞外捕获网(NETs),有助于杀灭捕获的细菌并增强酶的活性。

部分免疫缺陷病(如慢性肉芽肿病)患者吞噬细胞杀灭病原体的能力受到影响,特别容易受到慢性细菌和真菌感染。

嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞在外周血白细胞总数中占比高达5%。

这类细胞主要针对那些体积过大而无法被吞噬的物质;它们通过分泌毒性物质(如活性 O2 复合物,与中性粒细胞产生的活性氧复合物相似)、主要碱性蛋白(对寄生虫具有毒性作用)、嗜酸性阳离子蛋白及一些酶类起到杀伤作用。

嗜酸性粒细胞也是炎症介质(如前列腺素、白三烯、血小板活化因子及多种细胞因子)的主要来源之一。

嗜碱性粒细胞

嗜碱性粒细胞占外周血白细胞比例<5%,虽然这分别属于不同的细胞系,嗜碱性粒细胞与肥大细胞有许多相似的特性。二者表面都有FcεRI,即高亲和力的IgE高受体。当这些细胞与特定的抗原接触时,二价的IgE分子与受体结合并发生交联,触发细胞脱颗粒并释放预先合成的炎症介质(如组胺、血小板活化因子)并开始合成合成的新的炎症介质(如白三烯、前列腺素和血栓素)。

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