默沙东 诊疗手册

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实验室检查

作者:

Nicholas T. Orfanidis

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

最后一次全面审校/修订者 3月 2017| 内容末次修改日期 5月 2017
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(另见美国胃肠病协会肝化学测试评估的医学立场声明Medical Position Statement和技术评估 Technical Review 。)

实验室检查一般对于下列情况是有用的:

  • 发现肝功能不全

  • 评估肝脏损害的严重程度

  • 监测疾病进程和评价疗效

  • 完善诊断

许多关于肝脏生化和分泌功能的检查被称为“肝功能检查”。然而,许多检查检测释放到血流中的肝酶(如损伤的肝细胞释放的氨基转移酶或胆汁淤积释放的碱性磷酸酶),而不是评价肝功能。只有某些检查通过评价肝胆系统的分泌功能(如胆红素)或肝脏的合成能力(如PT[通常用INR来表示];白蛋白)来评估肝脏的功能。

筛查肝脏疾病的最有用的实验室检查是血清氨基转移酶(最常用的肝功能检查)、胆红素和碱性磷酸酶。某些类型的生化异常能帮助识别肝细胞损伤和胆汁分泌功能受损(胆汁淤积— 实验室检查指标异常的常见类型)。病毒性肝炎、肝脏炎症和免疫调节紊乱的检查包括肝炎血清学检查 和免疫球蛋白、抗体及自身抗体的检测。

有一些实验室检查本身就可以作出诊断,包括下列检查:

  • 检测甲型肝炎病毒(抗-HAV)的IgM抗体诊断急性甲型肝炎

  • 检测乙肝病毒表面抗原(HBsAg)诊断乙型肝炎

  • 检测丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)和HCV-RNA诊断丙型肝炎

  • 检测抗线粒体抗体诊断 原发性胆汁性胆管炎(也称原发性胆汁性肝硬化)

  • 检测血浆铜蓝蛋白(降低)和尿铜(升高)诊断肝豆状核变性

  • 检测血清α1-抗胰蛋白酶诊断α1-抗胰蛋白酶缺乏

  • 检测甲胎蛋白诊断肝细胞肝癌

表格
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实验室检查指标异常的常见类型

类型

氨基转移酶升高

碱性磷酸酶升高

PT延长

急性坏死或损伤

显著

常出现但程度轻微

肝功能严重受损时延长

慢性肝细胞性疾病

轻度~中度

常出现但程度轻微

肝功能严重受损时延长

胆汁淤积

常出现但程度轻微

显著

慢性脂肪泻致维生素K吸收不良时延长

可以通过注射(通常是皮下注射)维生素K纠正

浸润性疾病

轻度

轻度至中度

通常不延长

取决于病因

取决于病因

如果肝衰竭是慢性的,PT可延长但常仅为轻微延长

肝脏损伤的检查

氨基转移酶

丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)会从损伤的肝细胞内溢出,因此它们是检测肝脏损害的敏感指标。氨基转移酶显著升高(>500IU/L;正常值40IU/L),提示急性肝细胞坏死或损伤,常由下列情况引起:

氨基转移酶的明显升高通常持续几天,或者在病毒性肝炎时持续数周。升高的程度不能反映肝损伤的程度。与单次检测相比,系列检测能更好地反映肝脏损害的严重程度和预后。氨基转移酶下降至正常提示肝脏损伤的恢复,但若同时伴有胆红素升高和PT或INR值上升则预示 暴发性肝衰竭。暴发性肝衰竭造成漏出酶的肝细胞数量减少。

在下列情况时氨基转移酶的水平也明显升高:

中等程度的氨基转移酶升高(300-500 IU / L)见于慢性肝病(例如慢性肝炎, 酒精性肝炎)和胆道梗阻,但是胆总管结石的通过可以暂时导致氨基转移酶显着升高,有时达到数千。

氨基转移酶轻度升高(<300IU/L)不具有特异性,常见于下列疾病:

在某些肝脏疾病氨基转移酶可能正常,如

在某种程度上,ALT升高是肝脏损害的特异性指标。因为AST存在于心脏、骨骼肌、肾脏和胰腺,所以AST升高可能反映横纹肌溶解或这些器官中某一个器官的损伤。在大多数肝脏疾病中,AST与ALT的比值<1。然而,在酒精相关性肝损害中,该比值>2。因为嗜酒的患者缺乏5'-磷酸吡哆醛(pyridoxal-5’-phosphate),ALT的合成需要5’-磷酸吡哆醛,而AST合成则更不需要。这个缺陷也解释了为什么嗜酒的患者ALT和AST的升高很低(< 300 IU / L)。

乳酸脱氢酶

常规检查通常包括乳酸脱氢酶(LDH),它存在于许多其他组织中,对于肝细胞损伤不敏感并缺乏特异性。LDH的升高常见于缺血性肝炎和广泛浸润肝脏的癌症。

胆汁淤积的检查

胆红素

胆红素是胆汁中的一种色素,由血红蛋白降解生成,主要来自衰老红细胞内血红蛋白的亚铁血红素部分。非结合(游离)胆红素不溶于水,因此不能通过尿液排泄;绝大部分非结合胆红素在血浆中与白蛋白结合。在肝脏,胆红素与葡萄糖醛酸结合形成更溶于水的胆红素葡萄糖二醛酸。随后结合胆红素通过胆道系统排泄到十二指肠,在那里它被代谢成尿胆原(部分尿胆原被重吸收并再分泌到胆汁),又被代谢成橘黄色的尿胆素(大部分尿胆素排泄到粪便中)。这些胆汁的色素使得粪便呈黄色。

高胆红素血症由下列一种或多种原因引起:

  • 胆红素生成增加

  • 肝脏摄取或结合减少

  • 胆汁的分泌减少( 黄疸

正常情况下,总胆红素绝大部分是非结合胆红素,值<1.2mg/dL(<20μmol/L)。胆红素的成分分析可以检测结合胆红素(因为它可以被直接检测不需要溶媒,所以又称为直接胆红素)的比例。胆红素的成分分析对于评价新生儿黄疸和评价胆红素升高而其他肝脏检查结果均正常的情况是很有帮助的,后一种情况表明胆红素升高不是由于肝胆系统功能障碍引起。

高非结合胆红素血症(间接胆红素的比例>85%)反映胆红素生成增加(如溶血)或肝脏摄取或结合胆红素出现缺陷(如Gilbert综合征)。在这种情况下,除非同时伴有肝脏损伤,否则非结合胆红素的增加通常<5倍正常值(<6mg/dL[<100μmol/L])。

高结合胆红素血症(直接胆红素的比例>50%)是由于胆汁的生成或者分泌减少(胆汁淤积)所致。当同时出现其他肝功能检查异常时,高血清胆红素提示肝细胞功能障碍。血清胆红素在某种程度上对于肝脏功能障碍缺乏敏感性。然而,在 原发性胆汁性胆管炎(也称原发性胆汁性肝硬化)、酒精性肝炎和 急性肝衰竭时出现严重的高胆红素血症提示预后不佳。

胆红素尿 反映了尿液中结合胆红素的存在;因为血液水平显着升高,胆红素溢出进入尿液,表明有严重的疾病。非结合胆红素不溶于水,结合于白蛋白,所以不能排泄到尿液。在急性病毒性肝炎或其他肝胆系统疾病,在黄疸出现前,胆红素尿可以在床旁通过商业的尿液检测试纸检测出来。但是,这种尿液检查诊断的准确性有限。当尿液标本放置时间过长、摄入维生素C或尿液含有硝酸盐(如由于尿路感染)时它可能出现假阴性。同样的,尿胆原升高既无特异性又缺乏敏感性。

碱性磷酸酶

这种肝酶水平的升高提示胆汁淤积。但是这不具有特异性,因为碱性磷酸酶由几种同工酶组成,在肝外有广泛的分布(如在胎盘、小肠、WBCs、肾脏,特别是骨骼)。

在胆道梗阻发生后1~2天,无论梗阻的部位,碱性磷酸酶水平都将升高到4倍正常值。在梗阻解除后数日,碱性磷酸酶的水平仍然是高的,因为它的半衰期大约是7天。在许多肝脏疾病碱性磷酸酶水平高达正常值的3倍,这些疾病包括

  • 占位性病变(如癌症)

  • 浸润性疾病(如淀粉样变性、结节病、TB、肿瘤转移、脓肿)

  • 梅毒性肝炎(与其他肝脏检查指标轻微变化相比,碱性磷酸酶不成比例地升高)

单独碱性磷酸酶升高(如其他肝脏检查结果正常)可出现于

  • 局部的肝脏病变(如脓肿、肿瘤)

  • 部分或间歇性的胆道梗阻(如结石、狭窄、 胆管癌

  • 梅毒性肝炎

  • 偶尔也见于浸润性疾病

单独碱性磷酸酶的升高也见于不存在任何明显的肝脏或胆道疾病的情况,这些情况包括:

  • 一些不涉及肝脏的癌症(如支气管癌、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌)

  • 脂肪餐后(碱性磷酸酶来自小肠)

  • 妊娠(碱性磷酸酶来自胎盘)

  • 发育中的儿童和青少年(由于骨骼生长)

  • 慢性肾衰竭(碱性磷酸酶来自肠道和骨骼)

因为碱性磷酸酶的分类在技术上是困难的,所以与碱性磷酸酶的分类相比,对肝脏更有特异性的γ-谷氨酰转肽酶或5-核苷酸酶水平的升高能够更好地区分肝脏来源和肝外来源的碱性磷酸酶。此外,在其他无症状的老年人中,升高的碱性磷酸酶往往来源于骨骼(如Paget病),可能不需要进一步检查是否有肝损伤。

5 -核苷酸酶

5'-核苷酸酶水平升高对检测胆汁淤积和胆管梗阻的敏感性与碱性磷酸酶相似,但它更具特异性,几乎都提示肝胆疾病。因为血清碱性磷酸酶和5-核苷酸酶水平并不一直相关,所以可能表现为一种升高而另一种正常。

γ‑谷氨酰转肽酶(GGT)

在肝胆疾病,特别是胆汁淤积时,GGT水平升高,并且与碱性磷酸酶和5-核苷酸酶水平弱相关。GGT的水平在骨骼病变、儿童期或妊娠时都不升高。然而饮酒和某些药物(如某些抗惊厥药物、华法林)能诱导肝脏的微粒体(细胞色素P-450)酶,从而显著升高GGT,这样在一定程度上限制了它的特异性。

肝脏合成功能的检查

PT和INR

PT可表示为时间(秒),或更恰当地表示为患者被检测的PT值与实验室参考值的比值(INR— 检查)。在监测抗凝的疗效方面,INR比PT更精确。PT或INR是检测肝脏合成纤维蛋白原和维生素K依赖的凝血因子(包括因子Ⅱ[凝血酶原]、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ)能力的有效指标。由于其中的一些凝血因子的生物半衰期短(例如,凝血因子Ⅶ的半衰期为6小时),所以当这些因子缺乏时PT和INR很快出现变化。PT和INR异常提示严重的肝细胞功能障碍,是急性肝病预后不佳的征兆。在慢性肝病中,PT或INR升高提示疾病进展为肝衰竭。在轻度肝细胞功能障碍时,PT或INR不升高,在肝硬化时也常是正常。

PT延长和INR异常也可由凝血功能障碍引起,如消耗性凝血功能障碍维生素K缺乏。脂肪吸收不良,包括胆汁淤积,可引起维生素K缺乏。在慢性胆汁淤积时,如果维生素K替代治疗(10mg sc)能在24小时内使PT恢复30%,就可排除明显的肝细胞功能障碍。

血清蛋白

肝细胞合成绝大部分血清蛋白,包括α-和β-球蛋白、白蛋白、大部分凝血因子(除外血管内皮细胞产生的Ⅷ因子,或B淋巴细胞产生的γ-球蛋白)。肝细胞也合成一些对特殊疾病有诊断意义的蛋白:

因为在各种组织受到损害时(例如炎症)这些蛋白会反应性升高,所以它们的升高对肝病缺乏特异性。

血清白蛋白的下降在慢性肝病中是常见的,这是因为分布的容量增加(如由于腹水),或肝脏合成功能下降,或两者皆有。血清白蛋白的值<3g/dL(<30g/L)提示合成减少,可由下列任何一种情况引起:

低白蛋白血症也可能由于白蛋白从肾脏(例如肾病综合征)、消化道(例如由于蛋白丢失性胃肠病)或皮肤(例如烧伤或剥脱性皮炎)大量丢失所致。

因为白蛋白的半衰期大约是20天,所以血清中的白蛋白水平需要数周才会升高或者降低。

其他实验室检查

进入结肠的含氮复合物(如摄食的蛋白,分泌的尿素)被结肠内细菌降解,释放出氨。氨随后被重吸收并经门静脉转运到肝脏。健康的肝脏易于清除来自门静脉的氨并将其转化为谷氨酰胺,再经肾脏代谢进入尿液而被排泄。在存在门-体分流的患者中,受损的肝脏不能清除氨,氨将进入体循环中,可能引起 门-体分流性(肝性)脑病。发生肝性脑病时氨的水平升高,但是它可能是假性降低或升高。在进展性肝病中,下列情况可能升高氨的水平:

  • 高蛋白饮食

  • 消化道出血

  • 低钾血症

  • 代谢性碱中毒

  • 某些药物(如酒精、巴比妥类、利尿剂、阿片类、丙戊酸盐)

  • 大剂量的化疗

  • 肠外营养

  • 肾功能不全

  • 肌肉用力过度和肌肉消耗过度

  • 水杨酸盐(salicylate)的毒性

  • 休克

  • 输尿管乙状结肠吻合术

  • 生成尿素酶的细菌(如奇异变形杆菌)所致的尿路感染

因为血氨水平的升高程度与肝性脑病的严重程度相关性差,所以用血氨水平来监测肝性脑病的治疗效果用处不大。

血清免疫球蛋白

血清免疫球蛋白在慢性肝病时往往会升高。然而血清免疫球蛋白升高没有特异性,也没有太大的临床意义。血清免疫球蛋白浓度一般在急性肝炎时轻度升高,在慢性活动性肝炎时中度升高,而在自身免疫性肝炎时则明显升高。尽管在不同疾病中常有不同的免疫球蛋白明显升高,但是升高的免疫球蛋白的类型没有太大的意义:

抗线粒体抗体

>95%的原发性胆汁性胆管炎患者该类抗体阳性,而且往往是呈高滴度。该类抗体偶尔也出现于下列情况:

  • 自身免疫性肝炎

  • 药物诱导的肝炎

  • 其他自身免疫疾病,例如结缔组织疾病、重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎、Addison病和自身免疫性溶血性贫血

抗线粒体抗体可帮助识别胆汁淤积的原因,因为在肝外胆道梗阻和原发性硬化性胆管炎中抗线粒体抗体往往为阴性。

其他抗体

其他抗体可帮助诊断下列疾病:

  • 自身免疫性肝炎:平滑肌肌动蛋白抗体、呈现均匀(弥漫)荧光的抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)和Ⅰ型肝/肾微粒体抗体(antibodies to liver-kidney microsome type 1, anti-LKM1)常为阳性。

  • 原发性胆汁性胆管炎:抗线粒体抗体是诊断的关键。

  • 原发性硬化性胆管炎:核周抗中性粒细胞胞浆抗体(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, p-ANCA)可帮助提示该疾病。

这些抗体中任何一种单独异常并不具有诊断意义,也不能解释发病机制。

甲胎蛋白(AFP)

AFP是一种糖蛋白,通常由胚胎期的卵黄囊和随后的胎肝合成,所以在新生儿和孕妇中AFP会升高。在出生后的第一年,AFP水平迅速下降,在一周岁时降至成人水平(正常情况下,<10~20ng/mL或<10~20mg/L,这取决于实验室的检测)。AFP升高,无论升高多少,应该考虑原发性 肝细胞性肝癌(HCC的可能。一般情况下,血清AFP与肿瘤的大小、分化和转移相关。因为小的肿瘤可能产生低水平的AFP,所以AFP值持续升高提示可能存在HCC,尤其是肿瘤直径>3cm时。AFP也帮助预测预后情况。

轻度AFP升高也见于急性和慢性肝炎,可能反映肝脏的再生。在 暴发性肝炎中偶有AFP升高到500ng/ml。 少数其他疾病(如胚胎畸胎瘤,儿童肝母细胞瘤,胃肠癌肝转移,某些胆管癌等)也可出现高AFP水平,但这些情况并不常见,并且通常可根据临床和组织病理学特征鉴别。

在HCC患者中AFP检测的敏感性、特异性和峰值水平常根据人群的不同而变化,这反映影响因素如肝炎的患病情况和种族等的差异。在肝炎患病率相对低的区域(如北美和西欧),AFP≥20 ng/mL对于HCC诊断的敏感性为39%~64%,特异性为76%~91%。然而,不是所有的HCC生成AFP。因此,AFP不是一个理想的筛查指标,但是它对于识别HCC有一定的作用。AFP的水平超过正常值(>20ng/mL),特别是当AFP水平持续升高时,高度提示HCC。当肝硬化患者出现肝脏肿块伴高AFP值(如>200ng/mL),需要高度怀疑HCC。目前联合AFP和超声检查是最好的随访方法。

肝纤维化检查

某些血液检测组合旨在评估 肝纤维化程度.例如,FibroTestTM (在美国称为FibroSure® )包含多个参数。另一个这样的检测,天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值(APRI),使用2个常规实验室检查的指标。这些血液检测组合通常与 超声弹性成像 联合使用以评估肝纤维化,特别是对于 慢性丙型肝炎患者。

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