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慢性肝炎概述

作者:

Anna E. Rutherford

, MD, MPH, Harvard Medical School

最后一次全面审校/修订者 10月 2017| 内容末次修改日期 11月 2017
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肝炎持续>6个月称为慢性肝炎。常见病因包括HBV感染、HCV感染、自身免疫性肝病(自身免疫性肝炎)和脂肪型肝炎(非酒精性脂肪型肝炎或酒精性脂肪性肝炎)。许多病人没有急性肝炎病史,无症状氨基转移酶升高是慢性肝炎的常见首发表现。部分病人首次就诊就已出现肝硬化及其并发症(如门脉高压)。需要进行肝组织活检以明确诊断和分期分级。治疗一般采用针对并发症治疗和病因治疗(如自身免疫性肝炎使用糖皮质激素,病毒性肝炎进行抗病毒治疗)。失代偿肝硬化常需要肝移植治疗。

(也见肝炎的病因急性病毒性肝炎概述和美国肝病研究学会丙型肝炎诊断、管理和治疗Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C

肝炎持续 > 6个月通常被定义为慢性,虽然此持续时间不定。

病因

常见病因

慢性肝炎最常见的病因为:

HBVHCV是引起慢性肝炎常见的原因。5%~10%的HBV感染病例(伴或不伴HDV感染)和约75%的HCV病例可以发展成慢性肝炎。儿童感染HBV发展为慢性肝炎的机率更高(如新生儿感染时高达90%和婴幼儿感染时30%~50%的发展为慢性肝炎)。。目前慢性化病因尚未阐明,感染后免疫反应最可能决定肝损伤。

罕见地,基因3型的HEV感染也可发展为慢性肝炎。

甲肝病毒不会引起慢性肝炎。

NASH 最常见于至少有下列一项危险因素的患者:

  • 肥胖

  • 血脂紊乱

  • 糖不耐受

酒精性肝炎 (合并有脂肪肝、弥漫性肝脏炎症和肝细胞坏死)是由过量饮酒引起的。

自身免疫性肝炎 (免疫介导的肝细胞损伤)在非病毒性或脂肪性肝炎中所占比例较高;自身免疫性肝炎的特点包括:

  • 自身免疫标志物阳性(如抗核抗体、抗平滑肌抗体、肝肾微粒体抗体)

  • 与自身免疫性疾病常见的组织相容性单倍型(如HLA-B1,HLA-B8,HLA-DR3,HLA-DR4)相关。

  • 在肝脏损伤部位以T淋巴细胞和浆细胞为主

  • 细胞免疫和免疫调节功能复杂的体外缺陷

  • 与其他自身免疫性疾病(如类风湿关节炎、自身免疫性溶血性贫血、增殖性肾小球肾炎)相关

  • 糖皮质激素或免疫抑制剂治疗有效

较少见的病因

有时慢性肝炎同时有自身免疫性肝炎和其他慢性肝病(例如, 原发性胆汁性胆管炎[既往称为原发性胆汁性肝硬化])的特征。这些情况被称为重叠综合征。

许多药物如异烟肼、甲基多巴、呋喃妥因和偶尔对乙酰氨基酚可导致慢性肝炎。其致病机制因药物不同而异,可能与 免疫反应的改变、具有细胞毒性的中间代谢产物或基因决定的代谢缺陷 有关。

α1-抗胰蛋白酶缺乏乳糜泻、甲状腺疾病、遗传性血色病Wilson病也是慢性肝炎少见病因之一。

分类

在组织学上慢性肝炎曾经分为慢性持续性、慢性小叶性或慢性 活动性肝炎。一个更有用的最近的分类系统特指以下内容:

  • 病因

  • 组织学炎症坏死的强度(级)

  • 组织学纤维化程度(期)

炎症和坏死通常是可逆的,纤维化通常是不可逆的。

症状和体征

慢性肝炎的临床表现多种多样。有1/3病例是由急性肝炎发展而来,但大多数从起病开始就是隐匿发展。

多数患者没有临床症状,特别在慢性HCV感染。然而,全身乏力,食欲不振,疲劳是常见的症状,有时有低热和非特异性上腹部不适。黄疸通常是不存在的。

通常情况下,特别是丙型肝炎,首发表现是

  • 一些慢性肝脏疾病表现(如脾大、蜘蛛痣、肝掌)。

  • 肝硬化的并发症(例如,门静脉高血压,腹水,脑病)

少数慢性肝炎患者可出现胆汁淤积的表现(黄疸、瘙痒、大便发白、脂肪痢)。

自身免疫肝炎,特别在一些年轻妇女中,可出现其他全身表现,如痤疮、闭经、关节痛、溃疡性结肠炎、肺纤维化、甲状腺炎、肾炎和溶血性贫血。

慢性丙肝偶尔伴发扁平苔藓、皮肤黏膜脉管炎、肾小球肾炎、迟发性皮肤卟啉症和可能伴有B细胞非霍奇金淋巴瘤。

约1%的患者发生症状性冷球蛋白血症伴疲劳,肌痛,关节痛,神经病变,肾小球肾炎,和皮疹(荨麻疹,紫癜,或白细胞碎裂性血管炎);无症状的冷球蛋白血症更多见。

诊断

  • 肝炎相关的肝功能检查

  • 病毒血清学检测

  • 可能需要自身抗体、免疫球蛋白、α1-抗胰蛋白酶水平及其他检测

  • 常常肝活检

  • 血清白蛋白、血小板计数及PT/INR

(也见美国肝病研究学会丙型肝炎的诊断,管理和治疗的实践指南Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C 和美国预防服务工作组成人丙型肝炎筛查临床指南 Screening for Hepatitis C in Adults。)

发生下列情况要怀疑慢性肝炎:

  • 有相关的症状和体征

  • 偶然发现的氨基转移酶水平升高

  • 以前确诊过急性肝炎

此外,为 了识别无症状患者,疾病控制与预防中心(CDC)建议 1945年~1965年之间出生的所有的人进一次丙型肝炎的检测。

肝功能检查

如果以前未进行过肝功能检查,则需要检测肝功能包括ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素。

实验室检查最具特征性的异常是氨基转移酶升高。虽然升高程度不同,较常见的在100~500IU/L。ALT通常比AST高。如果慢性肝炎 在静止期,特别是HCV,氨基转移酶水平可以正常。

碱性磷酸酶多为正常或轻度升高,偶尔会明显升高。

除非病情严重或进展,胆红素多数是正常的。

但是这些化验检查异常无特异性,其他疾病如酒精性肝病、急性病毒性肝炎复发和原发性胆汁性肝硬化也会具有类似异常。

其他实验室检查

如实验室检查结果符合肝炎,应进行病毒血清学检查,除外HBV和HCV( 乙型肝炎血清学丙型肝炎血清学)。除非这些检查提示慢性肝炎是病毒引起的,否则需要进一步的检查。

接下来的检查包括

  • 自身抗体(抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体、肝肾微粒体抗体)

  • 免疫球蛋白

  • 甲状腺的检查(促甲状腺激素)

  • 乳糜泻的检查(组织谷氨酰胺转胺酶抗体)

  • α1-抗胰蛋白酶水平

  • 铁和铁蛋白的水平以及总铁结合力

对于儿童和青年要检测铜蓝蛋白以筛查肝豆状核变性。

血清免疫球蛋白显著升高提示自身免疫性肝炎,但不能确诊。

自身免疫性肝炎的诊断常常基于有抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)或抗肝 肾微粒体抗体1型(抗-LKM1)滴度≥1:80(成人)或≥1:20(儿 童)。抗线粒体抗体偶尔见于自身免疫性肝炎患者中。(参见美国肝病研究协会的自身免疫性肝炎诊断和管理实践指南 Diagnosis and management of autoimmune hepatitis.)

血清白蛋白、血小板计数和PT应该被检测以评估严重程度,低白蛋白水平、低血小板计数或PT延长提示肝硬化,甚至门静脉高压。

如果确定肝炎的原因,可以进行无创检查(如超声弹性成像,血清学标志物的检测联合患者的年龄和性别以提供纤维化评分)以评估纤维化的严重程度。

活检

与急性肝炎不同,明确慢性肝炎的诊断或病因需要进行肝活检。

轻型患者仅有轻微的肝细胞坏死和炎症细胞浸润, 通常发生在门管区,腺泡结构正常,很少或没有纤维化。这种情况下,很少进展成为临床上重要的肝病或肝硬化。

在更严重的患者,典型的活检可见门脉周围汇管区坏死伴单核细胞浸润(碎屑坏死),并伴有不同程度的门脉周围纤维化和 胆管增生。由于结构塌陷和纤维化形成,腺泡结构被破坏,肝硬化与进展性肝炎的表现并存。

应用肝组织活检可进行疾病分期与分级。

虽然HBV引起的慢性肝炎可通过存在毛玻璃样肝细胞和HBV成分的特殊染色识别,但在多数病例中单独肝活检不能明确慢性 肝炎的具体病因。自身免疫性疾病常有淋巴细胞和浆细胞的更大量浸润。符合慢性自身免疫性肝炎的病理诊断标准但是不满足血清学标准的患者,诊断为变异型自身免疫性肝炎,许多患者有重叠综合征。

并发症的筛查

在慢性肝炎时出现冷球蛋白血症的症状和 体征,特别在HCV患者,应该检测冷球蛋白和类风湿因子, 高水平的类风湿因子和血清补体水平降低提示存在冷球 蛋白血症。

慢性HBV感染的患者需要每6个月进行超声检查和血清甲胎蛋白检测以筛查 肝细胞肝癌,尽管对其的成本—效果特别是甲胎蛋白的检测尚有争 论。(也见Cochrane系统评价摘要Alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B 使用甲胎蛋白和/或肝脏超声检查对慢性乙肝患者进行肝癌筛查。)慢性HCV感染的患者如果有进展性纤维化或肝硬 化者也应该进行相似筛查。

预后

慢性肝炎预后相差很大。

药物导致的慢性肝炎如果停止用药后多可完全恢复。

未经治疗的乙肝患者可以自行恢复(不常见),也可迅速进展或者经过几十年缓慢发展成肝硬化。疾病的缓解常 常开始于病情的一过性加重并导致乙肝e抗原(HBeAg)到e抗体(抗HBe)的血清转 换。HDV的重叠感染引起慢性HBV感染最严重的表现形式,如果不治 疗,高达70%的病人发展成肝硬化。

未治疗的HCV引起的慢性肝炎约有20%~30%发展成肝硬化,尽管这一过程可能需要几十年并且因人而异,因为它常与引起慢性肝病的患者其它危险因素包括饮酒和肥胖相关。

慢性自身免疫性肝炎通常对治疗有反应,但有时也会发展成进展性肝纤维化最终导致肝硬化。

慢性HBV感染增加了肝细胞肝癌风险。虽然在慢性HCV感染中这个风险也增加,但是仅在出现肝硬化或进展性肝纤维化时发生。

治疗

  • 支持治疗

  • 病因治疗(糖皮质激素治疗自身免疫性肝炎,抗病毒药物治疗HBV和HCV)

特异性慢性乙型肝炎抗病毒治疗 (例如,恩替卡韦和替诺福韦作为一线治疗)和 慢性丙型肝炎的抗病毒治疗 (无干扰素的直接抗病毒药物)。

一般治疗

慢性肝炎的治疗目标包括治疗病因和出现肝硬化和门静脉高压时处理并发症(如腹水, 脑病)。

应停止引起肝炎的药物。应治疗基础疾病,如Wilson病。

HBV引起的慢性肝炎,预防措施 (包括免疫预防)对于与患者接触后避免感染可能会有所帮助。没有疫苗可供接触HCV感染者的人群使用。

在慢性乙型和丙型肝炎应该避免使用皮质类固醇和免疫抑制剂,因为这些药物增加病毒复制。如果患有慢性乙型肝炎需要用皮质类固醇、免疫抑制、或用于其他疾病的细胞毒性化学疗法治疗,必须与抗病毒药物同时应用,以防止急性乙型肝炎的复燃或急性乙肝肝衰竭。相似情况下还没有丙型肝炎被激活或引起急性肝衰竭的报道。

失代偿期肝硬化需要进行肝移植。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

(也见美国肝病研究学会非酒精性脂肪性肝病诊断和管理实践指南The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease 。)

治疗NASH旨在

  • 去除病因

  • 控制NASH的危险因素

治疗措施包括

  • 建议在6到12个月内减重达体重的7%~10%

  • 治疗伴随的代谢性危险因素,如高脂血症和高血糖症

  • 停止与NASH有关的药物(例如胺碘酮,托马西平,甲氨蝶呤,皮质类固醇如泼尼松或氢化可的松,合成雌激素)

  • 避免接触毒物(如杀虫剂)

自身免疫性肝炎

(也见美国肝病研究学会自身免疫性肝炎诊断和治疗实践指南 Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis。)

使用糖皮质激素加或不加硫唑嘌呤可延长生存期。一般开始给予每天30mg~60mg强的松口服,症状控制后逐渐减量,直至维持氨基转移酶正常或接近正常的最小剂量。临床医生可能在激素诱导完成后改予硫唑嘌呤1~1.5mg/kg每天一次口服或吗替麦考酚酸酯1000mg每天二次口服,随后逐渐停用激素。许多病人需要长期、小剂量、无激素的维持治疗。

关键点

  • 慢性肝炎通常不是由急性肝炎发展来的,通常是无症状 的。

  • 如果肝功能检查结果(例如,氨基转移酶水平升高原因不明) 与慢性肝炎符合,进行乙型和丙型肝炎的血清学检查。

  • 如果上述血清学检查阴性,进行其他类型肝炎的检查(如,自身抗体、免疫球蛋白、α1-抗胰蛋白酶 水平)。

  • 做肝活检以确定诊断和评估慢性肝炎的严重程度。

  • 无创性检查(如弹性成像,血清学标志物检测联合患者因素结合以提供纤维化评分)可用于评估慢性肝炎的严重程度。

  • 考虑恩替卡韦和替诺福韦作为慢性乙型肝炎的一线疗法

  • 用无干扰素的直接作用的抗病毒药物治疗所有基因型的慢性丙型肝炎。

  • 用糖皮质激素治疗自身免疫性肝炎,并转换到硫唑嘌呤或吗替麦考酚酸酯的维持治疗。

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