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B型肝炎,慢性

作者:

Anna E. Rutherford

, MD, MPH, Harvard Medical School

最后一次全面审校/修订者 10月 2017| 内容末次修改日期 11月 2017
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乙型肝炎是慢性肝炎常见的原因。患者可无症状或有非特异性表现,如疲劳和不适。如果不进行治疗,常常发生肝硬化;肝癌的风险增加。抗病毒药物可能会有所帮助,但肝移植可能是必要的。

肝炎持续 > 6个月通常被定义为 慢性肝炎, 虽然此持续时间是可变的。

急性乙型肝炎 中约5%~10%的患者发展为慢性。然而,急性感染时年龄越轻,发展为慢性感染的风险就越高:

  • 对于婴幼儿:90%

  • 对1岁~5岁的儿童:25%~50%

  • 成人:约5%

美国疾病控制与预防中心(CDC)估计,在美国85万至220万人,全球大约2亿4000万人有慢性HBV感染。

未经治疗的慢性乙肝患者可以自行恢复(不常见),也可迅速进展或者经过几十年缓慢发展成肝硬化。恢复的病人 常常开始于病情的一过性加重,导致HBeAg到抗-HBe的血清 转换。丁型肝炎(HDV) 联合感染是慢性乙肝最严重的表现形式,如果不治疗,70%的病人发展成肝硬化 。慢性HBV感染增加 肝癌风险.

症状和体征

根据潜在的肝脏损害程度,慢性乙型肝炎的临床表现各有不同 。

许多患者,特别是儿童,无症状。然而,全身乏力,食欲不振,疲劳是常见的,有时有低热和非特异性上腹部不适。通常无黄疸。

通常最先表现为

  • 慢性肝病或门静脉高压的体征(如脾大、蜘蛛痣、肝掌)。

  • 肝硬化的并发症(例如,门静脉高压,腹水脑病

一些慢性肝炎患者可出现胆汁淤积的表现(如黄疸、搔痒、大便发白、脂肪痢)。

肝外表现可能包括结节性多动脉炎和肾小球疾病。

诊断

  • 血清学检测

  • 肝活检

发生下列情况要怀疑慢性乙型肝炎的诊断

  • 提示性症状和体征

  • 偶然发现的氨基转移酶水平升高

  • 既往诊断过急性肝炎

发现乙肝表面抗原(HBsAg)和抗-HBc IgG阳性以及HBcAg IgM抗体(抗HBc 乙型肝炎血清学)阴性,并测定乙型肝炎病毒DNA(定量HBV-DNA)可明确诊断。

表格
icon

乙型肝炎血清学

标志物

急性HBV感染

慢性HBV感染

既往HBV感染

HBsAg

+

+

抗-HBs

+

抗-HBcIgM

+

抗-HBcIgG

+

±

HBeAg

±

±

抗HBe

±

±

HBV-DNA

+

+

*如果血清学检测诊断HBV感染并且感染严重时,应进行抗-HDV抗体水平检测。

HBV既往感染已康复

抗HBs阳性也是注射HBV疫苗后的唯一的血清学标记

Anti-HBc=乙肝核心抗体;anti-HBe=乙肝e抗体;anti-HBs=乙型肝炎表面抗体;HBeAg=乙肝e抗原;HBsAg=乙肝表面抗原;HBV=乙型肝炎病毒

如果确诊为慢性乙肝,进一步检查HBeAg和抗-HBe可有助于预后评估和指导抗病毒治疗。如果血清学证实HBV感染严重,检测丁型肝炎病毒抗体(抗HDV)。

治疗前和治疗过程中定量HBV-DNA检测用于评估治疗反应。

肝活检通常用于评估肝损伤的程度,并排除其他原因的肝病。对不符合指南推荐的治疗指征的病例肝活检是最有用的。(参见美国肝病研究协会的实践指南 Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis.)

其他检测

如果以前未进行过肝功能检测,则需要检测肝功能,包括ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素。

为评估疾病的严重程度,还应做其它检测;包括血清白蛋白,血小板计数,和PT/INR。

患者也应进行HIV和丙型肝炎病毒感染的检测,因为这些感染的传播途径是相似的。

如果在慢性肝炎时发生冷球蛋白血症的症状和体征,应检测冷球蛋白水平和类风湿因子,类风湿因子的高表达和血清补体水平降低均提示存在冷球蛋白血症。

并发症的筛查

慢性乙肝患者需要每6个月进行超声检查和血清甲胎蛋白检测以筛查肝细胞肝癌,虽然其成本效果分析尚有争论。(也见Cochrane系统评价摘要 使用甲胎蛋白和/或肝脏超声检查对慢性乙肝患者进行肝癌筛查Alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B。)

治疗

  • 抗病毒药物

  • 有时肝移植

(见美国肝病研究学会慢性乙肝治疗指南 Practice Guidelines for the Treatment of Chronic Hepatitis B.。)

抗病毒治疗适用以下慢性乙肝患者:

  • 氨基转移酶酶水平升高

  • 疾病进展的临床或活检证据。

  • 上述二者均有。

治疗目的是清除HBV DNA (1)。治疗偶尔会导致乙型肝炎e抗原(HBeAg)的消失,甚至更罕见的是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的消失。 但是,大多数接受治疗的慢性乙型肝炎患者必须终身治疗;因此治疗花费可能非常巨大。

过早停药可能造成病情复发和加重。但是,如果发生下列情况之一的治疗可能要停止治疗:

  • HBeAg转化为相应的e抗体(anti-HBe)。

  • HBsAg转阴。

用药过程中,要注意是否发生耐药。

目前临床上采用的抗病毒药物有七种-恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦、α-干扰素(INF-α),聚乙二醇INF-α(聚乙二醇干扰素-α)、拉米夫定和替比夫定( 慢性乙型肝炎常用药物比较)。

表格
icon

慢性乙型肝炎常用药物比较

作用

(患者百分比)

INF-α

聚乙二醇干扰素-α(PEG IFN-α)

拉米夫定

阿德福韦

恩替卡韦

替比夫定

替诺福韦

血清HBV-DNA低于检测下限

37%

30–42%

44%

21%

61%

60%

76%

从HBeAg到抗-HBe血清转换

18%

29–36%

16–21%

12%

21–22%

22%

21%

ALT正常化

23%

34–52%

41–75%

48%

68–81%

77%

68%

发生组织学改善

NA

38%

49–56%

53%

72%

65%

74%

HBsAg低于检测下限(1年时)

8%

3%

<1%

0%

2~3%

0%

3%

出现耐药

第1年:~14~32%

第五年:~60%~70%

第1年:0%

第5年:69%

第1年:0%

在6年:1.2%

第1年:5%

第2年:25%

6年后:0%

Anti-HBe=HBeAg抗体;HBeAg=乙肝e抗原;HBsAg=乙肝表面抗原;HBV=乙型肝炎病毒;INF-alpha =干扰素-α; PEG IFN- = 聚乙二醇化干扰素-α

摘自Lok ASF,McMahon BJ改编:慢性乙型肝炎:更新2009年。(也见美国肝病研究学会更新的实践指南。) Hepatology 50:661-699, 2009 and Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al: AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B.(AASLD指南:慢性乙型肝炎的治疗)Hepatology 63: 261–283, 2016.

一线治疗 通常是用

  • 一线治疗方案为单种口服抗病毒药物治疗,例如核苷类似物恩替卡韦或核苷酸类似物替诺福韦。

口服抗病毒药物副作用少,可以给予失代偿性肝病患者。联合治疗并不优于单药治疗。然而研究还在继续比较它们的有用性。

如果HBeAg阳性的慢性HBV感染患者HBsAg检测不到并且HBeAg发生血清学转换,这些患者可停用抗病毒药物。HBeAg阴性 慢性HBV感染者几乎需要长期服用抗病毒药物以维 持病毒抑制;他们已经产生抗HBeAg的抗体,因此停止乙肝 治疗的标准只能是HBsAg检测不到。

恩替卡韦 具有高的抗病毒能力,耐药罕见;它被认为是HBV感染的一线治疗。恩替卡韦对阿德福韦耐药株有效。剂量为0.5mg每天一次口服,然而既往应用过其他核苷类似物 的患者剂量为1mg每天一次口服。肾功能不全患者须减量使用。虽然对于妊娠的安全性尚未确定,但是严重的副作用少见。

替诺福韦 已经取代阿德福韦(较旧的核苷酸类似物),为第一线治疗。替诺福韦是乙肝最有效的口服抗病毒药物;耐药发生最少。它很少有不良反应。剂量为300mg每天一次口服;如果肌酸酐清除率降低,给药频率需要减 少。 替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦的前体药物,可用于治疗慢性乙型肝炎。 替诺福韦艾拉酚胺的药效与替诺福韦二吡呋酯相似,但对肌酐清除率下降的患者或在意药物肾毒性的患者来说更安全。

对于 阿德福韦, 剂量为10毫克每天一次口服。

可以使用干扰素-α(IFN-α) ,但已不再被视为一线治疗。用量为500万IU 每天一次皮下注射或 1000 万IU 每周三次皮下注射,HBeAg阳性慢性HBV感染患者注射16~24周,HBeAg阴性慢性 HBV感染患者注射12~24个月。约40%的患者,该方案消除HBV-DNA并导致血清转换到抗HBe;氨基转移酶水平 的暂时升高常提示成功的治疗反应。由于此药物必须注射给药,通常耐受性较差。第1或2剂引起流感样综合征。以后,出现疲劳,不适,抑郁症,骨髓抑制,并且罕见地可发生细菌感染或自身免疫性疾病。

IFN-α的禁忌症包括:

  • 进展期肝硬化:在肝硬化患者,IFN-α可诱发肝硬化发生失代偿。

  • 肾衰竭

  • 免疫抑制治疗

  • 实体器官移植

  • 血细胞减少症

一小部分患者在治疗过程中由于不能耐受副作用而停药。在药物滥用或严重精神疾病患者中,干扰素须慎用或禁用。

聚乙二醇化干扰素-α 可以用来代替IFN-α。剂量一般180微克,1次/周, 通常注射48周。副作用与干扰素-α相仿,但程度较轻。

拉米夫定 (核苷类似物)不再被认为HBV感染的一线治疗,因为与新的抗病毒药物相比耐药的风险更高,疗效更低。用量 为100mg每天一次口服;它具有一些不良反应。

替比夫定是一种较新的核苷类似物,药效明显强于拉米夫定,但耐药发生率也高。不考虑为一线用药。用量为600毫克每天一次口服。

HBV引起的终末期肝病需要进行肝移植。在HBV感染的患者,长期使用一线口服抗病毒药物和围移植期使用乙肝免疫球蛋白(HBIG)改善了肝移植术的结局。与因其他指征进行的肝移植相比,生存率相等或更优,乙型肝炎的复 发很少。

治疗参考文献

关键点

  • 约5%~10%的急性乙型肝炎成为慢性;年龄越小风险越高(婴儿为90%,1岁~5岁的儿童为25%~50%,成年人约5%)。

  • CDC估计全球约有2.4亿人患有慢性乙肝感染。

  • 根据肝损伤程度,临床表现各有不同 。

  • 抗病毒药物能改善肝功能检查结果和肝组织学并延缓发展为肝硬化,但可能需要无限期地服用;耐药性是一个问题。

  • 乙肝引起的失代偿期肝硬化需要进行肝移植。

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