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肝硬化

作者:

Jesse M. Civan

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

最后一次全面审校/修订者 2月 2018| 内容末次修改日期 3月 2018
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肝硬化(cirrhosis)是纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、腹水,以及出现失代偿表现—肝衰竭等。诊断多需要肝组织活检。肝硬化通常是不可逆的。采用支持治疗。

肝硬化是世界上主要的死亡原因。肝硬化和肝纤维化有着相同的病因( 引起肝纤维化的疾病或药物)。发达国家中慢性 酒精滥用慢性丙型肝炎是肝硬化主要原因。在一些亚洲和非洲国家,肝硬化常由于慢性乙型肝炎造成。( 肝炎病毒特征 对乙肝和丙肝的更多信息随着越来越多的病因能够被证实(如慢性丙型肝炎、脂肪性肝炎等),真正不明原因的肝硬化(隐匿性肝硬化)已很少。胆管的损伤也可以导致肝硬化,正如机械性胆管梗阻,原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎发生的一样。

病理生理

有两个要素:

  • 肝纤维化

  • 肝细胞再生

生长调节因子诱发肝细胞增生(形成再生结节)和血管生成(血管新生)是对于损伤的反应。生长调节因子是指细胞因子和肝脏生长因子(如表皮生长因子、肝细胞生长因子、转化生长因子-α,肿瘤坏死因子)。 胰岛素、胰高糖素、肝内血流模式决定了结节如何产生及产生的部位。

血管生成时的新生血管存在于包绕结节的纤维鞘中。它们将肝动脉、门静脉分支与肝静脉分支直接连接而改建肝内循环路径。这种相互连接的短路血管只能提供相对较低的血流容量和高压的静脉引流,从而不能像正常血管床适应较大血液容量。结果引起门脉压力增高。这样的血流破坏造成门静脉高压,再生结 节对肝静脉的压迫也是造成门脉压力增高的 原因。

肝纤维化向肝硬化进展的速度,以及肝硬化形态学因人而异。一般来说,这种变异是由于对于损伤原因的暴露程度和个体反应不同所致。

并发症

门静脉高压症 是肝硬化的最常见的严重并发症,其引起并发症,包括

腹水是发生自发性细菌性腹膜炎的危险因素。门脉性肺动脉高压可以与心脏衰竭的症状相同。门脉高压并发症往往会引起显著的病残率和死亡率。

肝硬化会引起其他心血管并发症。血管扩张,肺内右至左分流,和通气/灌注不匹配可导致缺氧(肝肺综合征)。

肝脏正常结构进行性丢失导致肝功能下降,可表现为凝血功能异常,急性肾损伤(肝肾综合征)和肝性脑病。肝细胞的胆汁分泌减少,导致胆汁淤积和黄疸。小肠内胆汁缺乏导致食物中脂肪(甘油三酯)以及脂溶性维生素吸收障碍。维生素D吸收障碍可能导致骨质疏松。营养不良十分常见,可能继发于食欲减退导致的摄入不足, 酒精性肝病患者胰腺分泌功能低下导致的吸收障碍也是营养不良的原因之一。

血液疾病也常发生。贫血常常是由于脾亢、慢性消化道出血,叶酸缺乏(特别是在嗜酒的患者中)以及溶血。

肝硬化导致凝血和抗凝因子生成减少。脾功能亢进和血小板生成素表达的改变导致血小板减少。血小板减少和凝血因子产物的减少,可使凝血不可预测增加了出血和血栓栓塞性疾病(即使INR通常是增加)的风险。白细胞减少症也是常见的;它是由脾功能亢进和促红细胞生成素和粒细胞 - 刺激因子的表达改变引起的。

经验与提示

  • 要考虑肝硬化患者血栓栓塞的并发症,即使INR升高。

肝细胞肝癌是肝硬化常见并发症,尤其是在慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、血色病、酒精性肝病、α1-抗胰蛋白酶缺乏以及糖原累积性疾病等引起的肝硬化中。

组织病理学

肝硬化包括再生结节形成和纤维化两方面。结节形成不完全,有结节但无纤维化(结节样增生)和先天性肝纤维化(有广泛的纤维化无再生结节)都不是严格意义上的肝硬化。

肝硬化可以是小结节或大结节。小结节性肝硬化的特点是均匀的小结节(< 3毫米直径)和厚而规则的结缔组织条带。通常情况下,结节缺乏小叶结构; 终端(中央)肝静脉和门静脉三角区被破坏。随着时间的推移,大结节性肝硬化常常发生。结节的大小(3毫米至5厘米直径)有所不同,并有一些含门静脉三角和终端肝静脉的相对正常小叶组织。不同厚度的广泛的纤维带环绕大结节。纤维疤痕内门静脉三角的汇聚提示正常肝脏结构 的塌陷。混合性肝硬化(不完整的间隔性肝硬化)融合小结节和大结节性肝硬化的特点。肝硬化形态类型的区分的临床价值 有限。

症状和体征

肝硬化可以长期无症状1/3的患者从不出现症状。首发症状常常是非特异性的,包括全身乏力(常由于细胞因子的释放)、食欲减退、不适和体重下降等( 肝硬化并发症的常见症状和体征)。典型的肝脏表现为可触及,质地硬、边缘钝,但有时肝脏变小、很难触及。结节通常不能触及。

临床体征提示慢性肝病或长期酒精滥用,但对肝硬化不是特异的体征包括:肌肉萎缩、肝掌、腮腺肿大、白甲、杵状指、掌挛缩病、蜘蛛痣(正常<10枚),男性乳房发育,腋毛脱落,睾丸萎缩和周围神经病变等。

一旦肝硬化出现任何并发症,更有可能增加失代偿的发生。

表格
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肝硬化并发症的常见症状和体征

症状或体征

可能病因

腹胀

腹部不适伴发热或肝性脑病(不常伴腹膜刺激征)

小腿疼痛或肿胀,肺栓塞症状

血栓栓塞

杵状指

意识不清、嗜睡

肝性脑病

呼吸困难,低氧血症

肝肺综合征

乏力,苍白

贫血是由于出血、脾亢、伴叶酸/铁/维生素B12缺乏的营养不良,慢性病或酒精所致(如骨髓抑制)。

液体过负荷,少尿,肾衰症状

肝肾综合征

脆性骨折(可由从高处或较低处摔下导致)

骨质疏松

感染的症状

白细胞减少

黄疸

胆汁淤积

瘀点,紫癜,出血

门脉高压所致脾亢导致的血小板减少,或酒精对骨髓的直接抑制作用

由于肝脏合成功能受损、维生素K缺乏或两者兼而有之导致的凝血功能障碍

瘙痒,黄色瘤

胆汁淤积

直肠出血

痔静脉曲张

脾肿大

脂肪泻

脂肪吸收不良

上消化道出血

食管静脉曲张

门脉高压性胃病

诊断

  • 肝功能检查,凝血功能检查,全血细胞计数(CBC)及血清病毒学检查;

  • 有时活检(例如,当临床和无创检查不能明确诊断或者活检结果可能会改变诊治方案)

  • 有时候超声弹性或核磁共振弹性成像检查

  • 通过临床评估来确定病因。常见原因用常规检查,少见原因用选择 性检查

一般步骤

患者有任何并发症表现( 肝硬化并发症的常见症状和体征),尤其是门脉高压和腹水时要考虑肝硬化。出现非特异症状或实验室检查偶然发现特征性的实验室检查异常也需要考虑早期肝硬化,尤其是原有基础疾病或使用可致肝纤维化药物的患者更要提高警惕。

检查的目的是发现肝硬化以及任何存在的并发症,并找出病因。

实验室检查

诊断检查首先进行肝功能检查,凝血功能检查,CBC和血清病毒学检查(如乙肝病毒和丙肝病毒)。单独的实验室检查可以支持肝硬化但不能确诊或除外诊断。如果明确诊断可以导致更好的处理和结局,此时肝活检就很必要。

肝硬化时实验室检查可表现为正常,有并发症或 酗酒者中的异常表现也常是非特异的。ALT 和AST水平多中度升高;碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶往往正常;它们升高提示胆汁淤积或胆道阻塞。胆红素水平多正常,但在肝硬化进展时升高,特别是在原发性胆汁性胆管炎时会升高。血清白蛋白下降和凝血酶原时间延长能直接反映肝脏合成功能受损——通常是处于终末期。营养不良时白蛋白也会下降。在肝硬化和和大多数炎症性肝脏疾病时,球蛋白会上升。

贫血常见,多为正常红细胞性贫血,红细胞分布宽度升高。贫血常为多因素导致:包括消化道慢性出血(可出现小细胞 低色素贫血),叶酸缺乏(引起大细胞性贫血,特别是在酗酒者),溶 血和脾亢也可能是贫血的原因。CBC可发现白细胞减少,血小板减少或者全血细胞减少。

影像学检查

常规影像学检查对肝硬化本身的诊断并无高度敏感性或特异性。但他们常用于发现肝硬化并发症。当常 规的影像学不能明确诊断和门静脉高压症不明显时,超声 弹性和核磁共振弹性检查对于检测早期肝硬化是有用的。

严重肝硬化时,超声显示肝脏缩小,呈结节样。超声也能发现 门脉高压腹水

CT能显示结节样结构改变,但CT并不优于超声。99锝标 记的硫胶体进行放射性核素肝脏扫描能反映肝脏不规律的摄取以及脾 和骨髓的摄取增加。MRI较其他影像学检查费用更高,但优势不明显。

寻找病因

确定肝硬化特异性病因需要病史、体检及有选 择性的实验室检查方面的关键信息。

对于有记录的酗酒史,特征性临床表现如男性乳房发育、蜘蛛痣(毛细血管扩张),睾丸萎缩以及实验室确证的肝损伤(AST升高高于ALT)和肝酶诱导(GGT显著升高)的患者,酒精即可能是病因所在。发热,触诊肝大,黄疸提示有酒精性肝炎

发现乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝IgG抗体(抗HBc-IgG)可确诊慢性乙型肝炎。发现血清丙肝病毒抗体(HCV抗体)和HCV-RNA提示丙型肝炎。大多数临床医生还常规进行如下检查:

  • 自身免疫性肝炎:由高抗核抗体滴度提示(低滴度非特异性,并不总是需要进一步评价),并确认有球蛋白血症和其他自身抗体(例如,抗平滑肌或抗肝/肾微粒体1型的抗体)

  • 血色病:通过升高的血清铁和转铁蛋白饱和度和可能的基因检测结果证实。

  • α-1抗胰蛋白酶缺乏:由低血清α-1-抗胰蛋白酶水平和基因分型确认。

如果常见病因不能肯定,则需要寻找其他不太常见到的病因:

肝活检

如果临床标准和非侵袭性检查不能确诊,通常需要做肝活检。例如,如果临床疑似良好的代偿期肝硬化但影像学检查结果仍无定论,应做活检以明确诊断。肝脏活检敏感性接近100%,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)超声检查可明确诊断。非酒精性脂肪性肝炎通常和肥胖,糖尿病或其他代谢综合征相关,需要肝活检以确诊。

对于有明显凝血功能异常, 门脉高压腹水, 和肝衰竭等典型肝硬化特征的病例中,肝活检结果无法改善预后,则不需要活检。患者的凝血功能障碍和血小板减少,经颈静脉方法活检是最安全的。当使用这种方法,可以测量压力,从而可以计算出跨越肝窦的压力梯度。

监测

肝硬化患者,无论病因如何,需定期随访肝癌。目前,建议每6个月行腹部超声检查,如果检查怀疑肝细胞肝癌时,应该做增强MRI或腹部三维CT(增强CT有独立的 动脉和静脉期图像)。超声造影显示有一定的作用并可作为替代CT或 MRI的选择手段,但在美国目前仍在研究中。

当诊断肝硬化时进行胃镜检查以发现 食管胃底静脉曲张,随后每2至3年复查。如果有食管胃静脉曲张,可能需要治疗或更频繁的内镜 随访。

预后

肝硬化预后常难以估计。取决于病因、严重程度、并发症、伴随的疾病、宿主因素和治疗有效性等多因素。患者若继续饮酒即使少量也可导致较差的预后。Child-Turcotte-Pugh计分系统应用临床和实验室资料可对疾病的严重程度、手术风险和总体预后进行分层( Child-Turcotte-Pugh计分系统Child-Turcotte-Pugh评分系统的意义)。

表格
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Child-Turcotte-Pugh计分系统

临床表现或生化指标

异常程度

分数*

肝性脑病((级

1

1~2

2

3~4

3

腹水

1

轻度(利尿反应好)

2

即使应用利尿剂仍至少中度以上

3

白蛋白(g/dL)

>3.5

1

2.8~3.5

2

<2.8

3

Bilirubin(mg/dL)

<2

1

2~3

2

>3

3

凝血酶原时间延长(秒)

<4

1

4~6

2

>6

3

或者,代替PT

INR

<1.7

1

1.7~2.3

2

>2.3

3

*积分标准:

  • 低风险(A级):5~6分

  • 中等风险(B级):7~9分

  • 高风险(C级):10~15分

+脑病分级:

  • 1级: 睡眠紊乱;注意力下降;抑郁、焦虑或易激惹

  • 2级: 嗜睡;定向障碍;短期记忆力下降;不自主的行为

  • 3级: 昏睡;思维混乱;健忘;恼怒、幻想或其他异常行为

  • 4级: 昏迷

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Child-Turcotte-Pugh评分系统的意义

分数

危险度(级别)

生存率%

1年

2年

5~6

低危(A)

100

85

7~9

中危(B)

80

60

10~15

高危(C)

45

35

然而,Child-Pugh分级评分系统有其局限性;例如,腹水和脑病的严重性的评估是主观的;因此导致其可靠性降低。相反,对于终末期肝病(MELD)分数模型预测终末期肝病的严重程度,不管病因,只取决于实验室检查的 客观结果:血肌酐,血清总胆红素,和INR。MELD评分来确定可用的器官肝移植供体的分配。MELD评分的变化有时也用于其他目的(如,估计酒精性肝炎患者90天死亡率的风险,预测肝硬化患者术后死亡风险)。纳入血清钠测量(MELD-Na)的MELD评分的变化比传统的MELD评分更准确地预测肝硬化患者的死亡率,并且现在由器官共享(UNOS)/器官采购和移植网络(OPTN)的联合网络用于肝移植等候名单上患者的优先选择。

对于入选的肝细胞癌患者,使用特定的成像标准来增加MELD评分,且根据设定的随访时间表,该评分随时间变化(HCC MELD除外)。对于12到17岁的患者,有尿素循环障碍、有机酸血症或者肝母细胞瘤者,MELD评分被设定为30。越高的MELD得分预示有越高的危险性。

对于年龄<12岁,计算相应的儿童终末期肝病(PELD)评分。PELD得分越高预示危险越高。

治疗

  • 支持治疗

肝硬化通常给予支持治疗,包括停用肝毒性药物,提供营养支持(包括补充维生素),针对基本病因和并发症的治疗。经肝脏代谢的药物使用时必须减量。避免饮酒和服用肝毒性药物。肝硬化并继续嗜酒的患者,住院期间应考虑出现戒断症状。患者应接种甲型肝炎与乙型肝炎疫苗,除非已免疫。

有静脉曲张的患者需要予预防出血的治疗( 门静脉高压 : 治疗 )。没有证据支持治疗小食管静脉曲张。中~大的食管静脉曲张应预防性使用非选择性β受体阻滞剂或内镜下套扎(结扎)进行处理。如果胃静脉曲张不适合内镜套扎并且对非选择性β受体阻滞剂无反应,可以使用气囊闭塞逆行静脉闭塞或内镜下注射氰基丙烯酸酯。

如果患者有门脉高压并发症,包括腹水和复发性静脉曲张破裂出血,用标准治疗没有效果,应该考虑经颈静脉肝内门体分流 (TIPS)。

终末期肝病或肝癌患者具有施行肝移植的适应症。当MELD评分大于15时,不肝移植的死亡风险开始超过移植的风险(例如,围手术期并发症,长期的免疫抑制)。因此,如果分数≥15或肝硬化临床上已经失代偿期,患者应转诊到移植中心。

关键点

  • 肝硬化的病残率和死亡率通常是由于并发症(如门脉高压,肝功能衰竭,血液问题并发症)引起的结果。

  • 明确诊断如可以导致更好的处理和结局,则需要进行肝活检。

  • 所有的肝硬化患者均应评估有无自身免疫性肝炎,遗传性血色病,和α-1抗胰蛋白酶缺乏,以及更常见的原因,酒精性和病毒性肝炎。

  • 所有患者定期评估食管胃底静脉曲张和肝细胞癌。

  • 使用Child-Pugh和MELD评分系统预测预后,将MELD评分≥15的患者转诊评估是否肝脏 移植。

  • 肝硬化的支持治疗,包括预防出血。

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