默沙东 诊疗手册

欢迎来到默沙东诊疗手册专业版医讯网站 本网站旨在为医药专业人员提供在线服务,如果您不是医药专业人员,建议您退出网站,登录默沙东中国官方网站了解相关信息。默沙东诊疗手册网站将对所有注册用户信息进行验证,医药专业人员必须接受并遵守用户协议条款才能使用本网站。如注册人员信息没能通过验证,默沙东诊疗手册网站有权终止该用户使用本网站的权利,在本网站每一网页下方均有链接功能,您可随时通过链接浏览用户使用协议条款与网站保护政策。

加载中

药物引起的肝脏损伤

作者:

Steven K. Herrine

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

最后一次全面审校/修订者 1月 2018| 内容末次修改日期 2月 2018
点击此处 进行患者培训
主题资源

许多药物(例如,他汀类药物)常引起无症状的肝酶(ALT、AST、碱性磷酸酶)升高。然而,临床上明显的肝损伤(例如,伴有黄疸、腹痛或者瘙痒)或者肝功能受损,导致蛋白合成功能障碍(例如,伴有PT延长或伴有低白蛋白血症)是罕见的。

药物诱导的肝脏损伤(drug-induced liver injury, DILI)这一术语可以用来解释药物引起的临床上明显的肝损伤或者所有的肝损伤(包括无症状的)。DILI包括 医用草药、植物和补充的营养物质引起的损伤以及药物引起的损伤 (1,2)

参考文献

病理生理

DILI的病理生理方面是多变的,取决于药物(或其他的肝毒物),而且在许多病例中,尚未完全清楚。药物诱导的损伤机制包括药物共价地结合于细胞蛋白引起免疫损伤、抑制细胞代谢通路、阻断细胞转运泵、诱导凋亡和干扰线粒体功能。

一般来说,目前认为下列情况增加DILI发生的危险:

  • 年龄18岁

  • 肥胖

  • 妊娠

  • 同时有饮酒

  • 基因多态性(逐渐被认识)

肝损伤的模式

如果损伤常出现在用药后的短时间内并且是剂量-依赖的,这时DILI可能可预测;但是如果损伤出现前有一段潜伏期并且与剂量无关时,DILI不可预测。在美国,可预测的DILI(常见于对乙酰氨基酚中毒)是急性黄疸急性肝衰竭的一个常见原因。不可预测的DILI是严重肝病的罕见原因。亚临床的DILI可能少报了。

表格
icon

具有潜在肝毒性的药物

表现

药物

肝细胞性:ALT升高

阿卡波糖

对乙酰氨基酚

别嘌呤醇

胺碘酮

ART药物

丁氨苯丙酮

氟西汀

石蚕属植物(germander)

绿茶提取物

巴氯芬

异烟肼

卡瓦胡椒

酮康唑

赖诺普利

洛沙坦

甲氨蝶呤

非甾体类抗炎药

奥美拉唑

帕罗西丁

吡嗪酰胺

利福平

利培酮

舍曲林

他汀类

四环素类

曲唑酮

曲伐沙星(trovafloxacin)

丙戊酸盐

胆汁淤积性:碱性磷酸酶和总胆红素升高

阿莫西林/克拉维酸

合成代谢类的激素

氯丙嗪

氯吡格雷

口服避孕药

红霉素

雌激素

厄贝沙坦

米氮平

酚噻嗪

特比萘芬

三环类抗抑郁药

混合性:碱性磷酸酶和ALT升高

阿米替林

硫唑嘌呤

卡托普利

卡马西平

克林霉素

赛庚啶

依那普利

呋喃妥因

苯巴比妥

苯妥英

磺胺类药(sulfonamides)

曲唑酮

复方新诺明

维拉帕米

抗逆转录病毒治疗

在生化方面,肝损伤一般分为3种类型( 具有潜在肝毒性的药物):

  • 肝细胞性:肝细胞性肝损伤主要表现为不适和右上腹痛,这与氨基转移酶(ALT、AST或者二者)的水平显著升高有关,在严重的病例随后可出现高胆红素血症。在这种情况下,高胆红素血症是肝细胞性黄疸,根据Hy定律,相关的死亡率高达50%。如果肝细胞性肝损伤伴有黄疸、肝脏合成功能受损和脑病,那么自我恢复的机会很小,这时需要考虑 肝移植 。这种类型的损伤可由药物如对乙酰氨基酚和异烟肼(isoniazid)引起。

  • 胆汁淤积性:胆汁淤积性肝损伤表现为瘙痒和伴有血清碱性磷酸酶显著升高的黄疸。通常,这种类型的损伤比严重的肝细胞损伤更轻,但恢复缓慢。已知引起这种类型损伤的药物包括阿莫西林/克拉维酸(amoxicillin/clavulanate)和氯丙嗪(chlorpromazine)。罕见地,胆汁淤积性肝损伤引起慢性肝病和胆管减少综合征(进展性的肝内胆管破坏)。

  • 混合性:在这些临床综合征中,既不是以氨基转移酶升高为主也不是以碱性磷酸酶升高为主。症状也可能是合并存在的。药物如苯妥英(phenytoin)可引起这种类型的损伤。

诊断

  • 识别具有特征性的实验室检查异常的模式

  • 排除其他原因

DILI的表现变化多样,范围从没有症状或者有非特异性症状(例如,乏力、恶心、畏食)至黄疸、肝脏合成功能损害和脑病。早期识别DILI可改善预后。

识别潜在的肝毒性药物以及该物质(它的用法)引起的典型的 肝检查异常模式才可能作出DILI的诊断。

因为缺乏明确诊断的检查,所以在诊断DILI时需要排除肝病的其他原因,特别是病毒性、胆汁性、酒精性、自身免疫性和代谢性原因。虽然再次服用药物出现肝损伤可增强DILI诊断的证据,但是通常需要避免这种情况发生。DILI可疑病例应该向MedWatch(FDA的药物不良反应监察机构)报告。

经验与提示

  • 不要做引起肝损伤可疑药物的激发试验。

治疗

  • 尽早停止使用的药物

DILI的治疗强调停止使用的药物,如果可以早期停止药物的使用,常可自行恢复。在严重的病例,特别是如果患者有肝细胞性黄疸和肝功能损害时,需到专业的医生那就诊,因为可能需要肝移植 。只有很少的一些肝毒性药物诱导的DILI有解毒药可用,如包括针对对乙酰氨基酚毒性的N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)和针对条蕈毒性的水飞蓟素(silymarin)或者盘尼西林(penicillin)。

预防

在药物研发过程中就应该努力避免DILI,即使在小型临床前试验中药物明显是安全的,但是并不能保证该药物在广泛使用时最终是安全的。现在由FDA授权进行药物上市后的监测,能引起对潜在肝毒性药物的关注。

糖尿病,消化道和肾脏疾病研究所(NIDDK)成立了药物性肝损伤网络 (DILIN) 收集和分析由处方药、非处方药和替代药物,比如草药产品和膳食补充剂引起的严重肝损伤。 这是一个便捷的检索数据库,提供药物和补充剂已知肝毒性的准确信息。

肝酶的常规监测并不能降低药物肝毒性的发生。药物基因组学的使用可允许权衡药物的使用和避免易感患者的潜在毒性。

关键点

  • 与引起临床上有明显的肝损伤或功能障碍相比,药物更可能引起 无症状的肝功能异常。

  • 药物性肝损伤(DILI)的风险因素包括年龄≥18岁,肥胖,妊娠,伴随饮酒和某一种遗传多态性。

  • DILI可能是可预测的并与剂量相关,也可能是不可预测的并与剂量无关。

  • DILI可以是肝细胞性,胆汁淤积(通常没有肝细胞性严重),或混合型。

  • 为明确诊断,需要排除肝病的其他原因,特别是病毒性、胆汁性、酒精性、自身免疫性和代谢性原因。

  • 怀疑导致DILI的药物不要再次使用。

点击此处 进行患者培训
注: 此为专业版。 家庭用户: 点击此处进入家庭版
获得

其他感兴趣资源

最新

顶部