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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

作者:

Danielle Tholey

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

医学审查 1月 2023
看法 进行患者培训

脂肪肝是指脂质过多沉积于肝细胞。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯的脂肪浸润(一种称为脂肪肝的良性状态),而非酒精性脂肪性肝炎(NASH)定义为脂肪的存在导致脂肪毒性和肝细胞的炎性损害。从组织学上讲,NASH与酒精性肝炎难以区分。因此,要诊断NASH,必须排除潜在的酒精摄入。没有肝活检,区分单纯脂肪变性与NASH可能很困难,而肝酶升高并不是鉴别NASH的敏感预测指标。代谢综合征(肥胖,血脂异常,高血压和葡萄糖耐量异常)的存在增加了患者发生NASH而非单纯脂肪变性的可能性。 发病机制尚不清楚,但显然与胰岛素抵抗相关(正如肥胖或代谢综合征与胰岛素抵抗相关一样)。绝大多数患者没有症状。尽管通常无创诊断就足够了,但肝活检仍是金标准。治疗包括去除病因和危险因素;新疗法正在迅速出现,但仍处于临床试验阶段。

(参见 the American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD] 2018 practice guidance on the diagnosis and management of NAFLD.)

NAFLD包括单纯脂肪浸润(良性改变称脂肪肝)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH),后者虽更少见却是一种更为重要的病变。NASH(有时称为脂肪性坏死)的诊断多见于40~60岁的患者,但是它能发生于所有的年龄组。许多患者有肥胖、2型糖尿病(或葡萄糖不耐受)、血脂紊乱和/或代谢综合征。

NAFLD的病理生理学

许多原因可以引起脂肪肝,涉及多种不同的生化机制,并引起不同类型的肝脏损伤。病理生理涉及脂肪沉积(脂肪变性)、炎症并可出现纤维化。由于肝甘油三酯积聚导致脂肪变性。对于脂肪变性可能的机制包括:极低密度脂蛋白(VLDL)合成降低和肝脏甘油三酯合成的增加(可能是由于降低了脂肪酸的氧化或增加了输送到肝脏的游离脂肪酸)。炎症的发生可能由于脂质过氧化破坏细胞膜所致。这些变化刺激肝星状细胞,导致 纤维化 肝纤维化 肝纤维化是过度的伤口愈合,其中过多的结缔组织在肝脏积聚。细胞外基质产生过量,降解缺失,或二者均有。触发因素是慢性损伤,尤其是如果有炎症存在。纤维化本身不会引起症状,但可导致 门脉高压症 (疤痕扭曲通过肝脏的血流)或 硬化 (疤痕破坏了正常肝脏的结构,导致肝功能障碍)。诊断依赖于肝活检。治疗包括可能时... Common.TooltipReadMore 的发生。如果继续进展,NASH可以引起 肝硬化 肝硬化 肝硬化(cirrhosis)是 纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。 肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、 腹水、肝性脑病,以及失代偿时发生的 肝衰竭。尽管在极少数情况下需要进行肝活检,但通常使用无创成像进行诊断。管理包括支持性护理和对致病性肝病的治疗。 肝硬化是全球第14大死亡原因。... Common.TooltipReadMore 门静脉高压 门静脉高压 门静脉高压是门静脉的压力升高。它通常由肝硬化(在北美)、血吸虫病(在流行地区)或肝血管异常引起。它引起食管静脉曲张和门-体分流性脑病。诊断主要是根据临床标准,常结合影像学检查和内镜检查。治疗包括通过内镜、药物或二者一起预防消化道出血,有时通过门腔静脉分流或肝移植预防出血。 (也可以参见 肝脏结构和功能 和 肝脏疾病患者的评估.) 肠系膜上静脉和脾静脉汇合形成门静脉,将来自腹腔内消化道、脾脏和胰腺的血液引流入肝脏。在网状内皮细胞排列的血液... Common.TooltipReadMore

NAFLD的症状和体征

大多数患者没有症状。有些患者可感觉疲劳、不适或右上腹不适。约75%的患者发生肝肿大。如果存在进展性 肝纤维化 肝纤维化 肝纤维化是过度的伤口愈合,其中过多的结缔组织在肝脏积聚。细胞外基质产生过量,降解缺失,或二者均有。触发因素是慢性损伤,尤其是如果有炎症存在。纤维化本身不会引起症状,但可导致 门脉高压症 (疤痕扭曲通过肝脏的血流)或 硬化 (疤痕破坏了正常肝脏的结构,导致肝功能障碍)。诊断依赖于肝活检。治疗包括可能时... Common.TooltipReadMore ,可以发生脾肿大,其常常是已经发生 门静脉高压 门静脉高压 门静脉高压是门静脉的压力升高。它通常由肝硬化(在北美)、血吸虫病(在流行地区)或肝血管异常引起。它引起食管静脉曲张和门-体分流性脑病。诊断主要是根据临床标准,常结合影像学检查和内镜检查。治疗包括通过内镜、药物或二者一起预防消化道出血,有时通过门腔静脉分流或肝移植预防出血。 (也可以参见 肝脏结构和功能 和 肝脏疾病患者的评估.) 肠系膜上静脉和脾静脉汇合形成门静脉,将来自腹腔内消化道、脾脏和胰腺的血液引流入肝脏。在网状内皮细胞排列的血液... Common.TooltipReadMore 的第一个迹象。NASH引起的 肝硬化 肝硬化 肝硬化(cirrhosis)是 纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。 肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、 腹水、肝性脑病,以及失代偿时发生的 肝衰竭。尽管在极少数情况下需要进行肝活检,但通常使用无创成像进行诊断。管理包括支持性护理和对致病性肝病的治疗。 肝硬化是全球第14大死亡原因。... Common.TooltipReadMore 患者可以是无症状的,并且可能缺乏慢性肝病的常见体征。

NAFLD的诊断

代谢综合征 代谢综合征 代谢综合征的特点是腰围大(由于腹部脂肪过多)、高血压、空腹血糖异常或胰岛素抵抗、血脂异常。其病因、并发症、诊断和治疗与 肥胖症相似。 代谢综合征的发病率通常与肥胖和 2 型糖尿病的发病率相似。这种代谢综合征很常见,在美国,年龄>50岁的人群中>40%患有代谢综合征。儿童和青少年人群也可能发生代谢综合征,但是此病在这些年龄组人群的定义目前尚不明确。 代谢综合征的发生和发展与体内脂肪分布和脂肪总量密切相关。脂肪积聚在腹部周围(称... Common.TooltipReadMore (通常为肥胖、2型糖尿病或空腹血糖水平高、高血压和血脂异常)患者和不明原因的实验室异常提示肝病患者应怀疑NASH的诊断。将单纯脂肪变性与NASH区分开来可能很困难,而肝酶升高并不是识别NASH的敏感指标。代谢综合征和铁蛋白升高会增加患者发生NASH而非单纯脂肪变性的可能性。此外,FIB4评分,NAFLD纤维化评分计算器或实验室NASHFibroSure®等临床评分系统可以识别有纤维化风险的患者,从而识别出更有可能进展为NASH甚至 肝硬化 肝硬化 肝硬化(cirrhosis)是 纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。 肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、 腹水、肝性脑病,以及失代偿时发生的 肝衰竭。尽管在极少数情况下需要进行肝活检,但通常使用无创成像进行诊断。管理包括支持性护理和对致病性肝病的治疗。 肝硬化是全球第14大死亡原因。... Common.TooltipReadMore 风险的患者。肝酶升高最常见的实验室异常是氨基转移酶水平的升高。与 酒精性肝病 酒精性肝病 在大多数西方国家中酒精消耗量很高。根据心理疾病诊断和统计手册第五版(DSM-5),在任何12个月的期限内估计有8.5%的美国成人有饮酒相关的疾病 (见 酒精使用障碍和康复 )。其中男女比例约为2∶1。 酒精使用障碍患者发生的肝脏疾病,通常按顺序发生,包括... Common.TooltipReadMore 酒精性肝病 不同,NASH中天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)的比值通常<1。碱性磷酸酶和gamma–谷氨酰转肽酶(GGT)偶尔升高。高胆红素血症、凝血酶原时间PT延长和低白蛋白血症少见。

对于诊断,没有过量的酒精摄入(例如, < 20g/天)的有力证据(如亲友提供病史)是需要的, 血清学检查 血清学检查 急性病毒性肝炎是由特异性嗜肝病毒引起的弥漫性肝脏炎 症,有不同的传播和流行模式。非特异性病毒感染的前驱症状为食欲减退、恶心、发热或右上腹部疼痛。随着其他症状的消失,经常会出现黄疸。大多数病例可自行缓解,也有一些进展成慢性肝炎。偶尔急性病毒性肝炎也会发展成急性肝功能衰竭(暴发性肝炎)。通过肝功能检查及病毒血清学检查可以明确诊断。良好卫 生和全面的预防措施可防止急性病毒性肝炎发生。根据病毒的不同特点,在与其接触前后使用疫苗或血清球蛋白具有一... Common.TooltipReadMore 应显示没有乙型和丙型肝炎(即,乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎病毒抗体应该是阴性的)。肝活检发现类似酒精性肝炎的肝脏破坏,通常包括大的脂滴(大泡性脂肪浸润)以及细胞外或“网状”纤维化。肝活检的适应证为原因不明的 门静脉高压 门静脉高压 门静脉高压是门静脉的压力升高。它通常由肝硬化(在北美)、血吸虫病(在流行地区)或肝血管异常引起。它引起食管静脉曲张和门-体分流性脑病。诊断主要是根据临床标准,常结合影像学检查和内镜检查。治疗包括通过内镜、药物或二者一起预防消化道出血,有时通过门腔静脉分流或肝移植预防出血。 (也可以参见 肝脏结构和功能 和 肝脏疾病患者的评估.) 肠系膜上静脉和脾静脉汇合形成门静脉,将来自腹腔内消化道、脾脏和胰腺的血液引流入肝脏。在网状内皮细胞排列的血液... Common.TooltipReadMore 的体征(包括脾大或血细胞减少)和在糖尿病、肥胖或血脂紊乱患者中出现原因不明的氨基转移酶水平升高持续>6个月。

肝脏的影像学检查 影像学检查 影像学检查对于准确诊断胆道疾病是必需的并且对于识别肝脏局部病变(例如脓肿、肿瘤)具有重要意义, 但是它对于识别和诊断弥漫性肝细胞疾病(例如 肝炎、 肝硬化)作用有限。 传统上超声经腹部进行检查,检查前需要禁食一定的时间,它提供了脏器的结构信息而不是功能信息。对于胆道系统,特别是胆囊,超声是最便宜、最安全和最敏感的影像学检查方法。对于下列情况超声是可选择的检查方法: 筛查胆道异常... Common.TooltipReadMore 影像学检查 ,包括超声、CT,特别是MRI,可以识别肝脂肪变性。非侵入性的纤维化测量方法,如瞬时弹性成像(一种同时使用超声和低频弹性波的测试), 超声弹性成像 超声检查 超声检查 , 或MR弹性成像可以评估脂肪变性的严重程度并评估纤维化,从而在许多情况下避免肝活检的需要 (1, 2) 诊断参考 脂肪肝是指脂质过多沉积于肝细胞。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯的脂肪浸润(一种称为脂肪肝的良性状态),而非酒精性脂肪性肝炎(NASH)定义为脂肪的存在导致脂肪毒性和肝细胞的炎性损害。从组织学上讲,NASH与酒精性肝炎难以区分。因此,要诊断NASH,必须排除潜在的酒精摄入。没有肝活检,区分单纯脂肪变性与NASH可能很困难,而肝酶升高并不是鉴别NASH的敏感预测指标。代谢综合征(肥胖,血脂异常,高血压和葡萄糖耐量异常)的存在增加了... Common.TooltipReadMore 。瞬时弹性成像和超声弹性成像可能受到体型的限制(太高大/肥胖,超声波不能充分穿透),而MR弹性成像则不受限制。然而,这些检查不能识别NASH的炎症表现并且不能区分NASH和其他原因引起的肝脂肪变性。

诊断参考

  • 1.Cassinotto C, Boursier J, de Ledinghen V, et al: Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of supersonic shear imaging, FibroScan, and ARFI with liver biopsy.Hepatology 63(6):1817-1827, 2016.doi: 10.1002/hep.28394

  • 2.Lee MS, Bae JM, Joo SK, et al: Prospective comparison among transient elastography, supersonic shear imaging and ARFI for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease.PLoS One 12(11)e:0188321, 2017.doi: 10.1371/journal.pone.0188321.eCollection 2017.Erratum in: PLoS One 3(6):e0200055, 2018.doi: 10.1371/journal.pone.0200055.eCollection 2018.

NAFLD的治疗

  • 祛除病因和控制危险因素

唯一被广泛接受的治疗目标是去除潜在的病因和危险因素。这样的目标包括停止使用药物或毒物、减肥和治疗 血脂紊乱 治疗 血脂异常是指血浆胆固醇及(或)甘油三酯水平 增高或是高密度脂蛋白胆固醇水平降低,促使 动脉粥样硬化的形成。病因可为原发性(遗传)或继发性。诊断依靠测定血浆总胆固醇、甘油三酯和各种脂蛋白的水平。治疗包括饮食改变、运动和降脂药物。 亦见于 脂质代谢概述 血脂水平是连续的;正常和异常水平之间没有精确的阈值。脂质水平和心血管病危险之间可能存在着一种线性关系 (见表 ),... Common.TooltipReadMore 治疗 高血糖 治疗 糖尿病是由胰岛素分泌受损以及各种不同程度的外周胰岛素抵抗所致的高糖血症。早期症状与高糖血症有关,包括多饮、多尿、多食、视力模糊。后期并发症包括血管病变,周围神经病变、肾病及易发感染。诊断有赖于血糖检测。 治疗是饮食、运动和降低血糖水平的药物,包括胰岛素、口服降糖药和非胰岛素注射药物。... Common.TooltipReadMore 。初步的证据表明噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)药物和维生素E可帮助纠正NASH的生化和病理异常,但不能改善纤维化。此外,糖尿病患者禁用维生素 E,这限制了其有效性。 许多其他的治疗方法(如熊去氧胆酸[ursodeoxycholic acid]、甲硝唑[metronidazole]、二甲双胍[metformin]、甜菜碱[betaine]、胰升糖素[glucagons]、注射谷氨酰胺[glutamine])未证实有效。

目前有许多针对几种不同分子途径的NASH新兴疗法,包括过氧化物酶体增殖物激活受体alpha(PPAR-alpha),胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂和法尼酯衍生物X受体(FXR)配体。这些新疗法在解决NASH和逆转业已存在的纤维化方面均显示出良好效果。正在进行多项3期临床试验研究。

NAFLD 的预后

预后取决于 纤维化 肝纤维化 肝纤维化是过度的伤口愈合,其中过多的结缔组织在肝脏积聚。细胞外基质产生过量,降解缺失,或二者均有。触发因素是慢性损伤,尤其是如果有炎症存在。纤维化本身不会引起症状,但可导致 门脉高压症 (疤痕扭曲通过肝脏的血流)或 硬化 (疤痕破坏了正常肝脏的结构,导致肝功能障碍)。诊断依赖于肝活检。治疗包括可能时... Common.TooltipReadMore 程度,这是唯一与肝脏相关死亡率和肝移植需求相关的指标 (1) 预后参考 脂肪肝是指脂质过多沉积于肝细胞。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯的脂肪浸润(一种称为脂肪肝的良性状态),而非酒精性脂肪性肝炎(NASH)定义为脂肪的存在导致脂肪毒性和肝细胞的炎性损害。从组织学上讲,NASH与酒精性肝炎难以区分。因此,要诊断NASH,必须排除潜在的酒精摄入。没有肝活检,区分单纯脂肪变性与NASH可能很困难,而肝酶升高并不是鉴别NASH的敏感预测指标。代谢综合征(肥胖,血脂异常,高血压和葡萄糖耐量异常)的存在增加了... Common.TooltipReadMore 。 尽管组织学上有NASH和 纤维化 肝纤维化 肝纤维化是过度的伤口愈合,其中过多的结缔组织在肝脏积聚。细胞外基质产生过量,降解缺失,或二者均有。触发因素是慢性损伤,尤其是如果有炎症存在。纤维化本身不会引起症状,但可导致 门脉高压症 (疤痕扭曲通过肝脏的血流)或 硬化 (疤痕破坏了正常肝脏的结构,导致肝功能障碍)。诊断依赖于肝活检。治疗包括可能时... Common.TooltipReadMore 证据的NAFLD患者更容易发展为肝硬化,但预后难以预测 (2) 预后参考 脂肪肝是指脂质过多沉积于肝细胞。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯的脂肪浸润(一种称为脂肪肝的良性状态),而非酒精性脂肪性肝炎(NASH)定义为脂肪的存在导致脂肪毒性和肝细胞的炎性损害。从组织学上讲,NASH与酒精性肝炎难以区分。因此,要诊断NASH,必须排除潜在的酒精摄入。没有肝活检,区分单纯脂肪变性与NASH可能很困难,而肝酶升高并不是鉴别NASH的敏感预测指标。代谢综合征(肥胖,血脂异常,高血压和葡萄糖耐量异常)的存在增加了... Common.TooltipReadMore 。据估计,有10%的NAFLD患者在20年后逐渐进展为 肝硬化 肝硬化 肝硬化(cirrhosis)是 纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。 肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、 腹水、肝性脑病,以及失代偿时发生的 肝衰竭。尽管在极少数情况下需要进行肝活检,但通常使用无创成像进行诊断。管理包括支持性护理和对致病性肝病的治疗。 肝硬化是全球第14大死亡原因。... Common.TooltipReadMore (3) 预后参考 脂肪肝是指脂质过多沉积于肝细胞。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯的脂肪浸润(一种称为脂肪肝的良性状态),而非酒精性脂肪性肝炎(NASH)定义为脂肪的存在导致脂肪毒性和肝细胞的炎性损害。从组织学上讲,NASH与酒精性肝炎难以区分。因此,要诊断NASH,必须排除潜在的酒精摄入。没有肝活检,区分单纯脂肪变性与NASH可能很困难,而肝酶升高并不是鉴别NASH的敏感预测指标。代谢综合征(肥胖,血脂异常,高血压和葡萄糖耐量异常)的存在增加了... Common.TooltipReadMore 。 酒精和某些药物(如,细胞毒性药物)和代谢紊乱与非酒精性脂肪肝炎(NASH)的加速形成相关联。因此,考虑到加速进展为肝纤维化的风险,即使是适度饮酒也应避免。 除非出现并发症(如静脉曲张出血 静脉曲张 静脉曲张指远端食管或近端胃的静脉扩张,通常由肝硬化导致的门静脉系统压力增高所致。可引起严重出血而没有其他症状。诊断需行胃镜。治疗主要为内镜下套扎和静注奥曲肽。有时需行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)。 (另请参阅 消化道出血概述 以及美国肝病研究协会 肝硬化门脉高压出血:风险分层、诊断和管理:2016年实践指南。) 门脉高压由多种原因引起,主要是 肝硬化。如果门脉压力长时间高于下腔静脉,会形成静脉侧支。最危险的静脉侧支形成于食管远端和... Common.TooltipReadMore 静脉曲张 ),否则预后通常是好的。

预后参考

关键点

  • NAFLD包括一种称为脂肪肝的良性状态以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

  • NASH引起病理上类似酒精性肝炎的肝脏损伤,这些患者不酗酒,一般伴有肥胖、2型糖尿病或血脂紊乱。

  • 大多数患者没有症状,有些患者可感觉右上部不适、疲劳或乏力。

  • 最终会出现门静脉高压和肝硬化,但也许为首发症状。

  • 排除酒精中毒(基于证实的病史)、乙型肝炎和丙型肝炎(通过血清学测试),并进行无创成像扫描以评估脂肪浸润和纤维化程度。

  • 可能的情况下,消除病因并控制危险因素。

看法 进行患者培训
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