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酒精性肝病

作者:

Nicholas T. Orfanidis

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

最后一次全面审校/修订者 9月 2017| 内容末次修改日期 9月 2017
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(美国胃肠病学会酒精性肝病:美国胃肠病学会提出的建议实践指南 Alcoholic Liver Disease。)

在大多数西方国家中酒精消耗量很高。根据心理疾病诊断和统计手册第五版(DSM-5),在任何12个月的期限内估计有8.5%的美国成人有饮酒相关的疾病 ( 酒精所致疾病和康复)。其中男女比例约为2∶1。嗜酒者将逐渐出现以下肝脏疾患:

肝硬化患者发展为肝细胞肝癌,特别是如果同时存在铁的沉积时。

危险因素

酒精性肝病的主要致病因素包括

  • 酒精摄入量和持续时间(通常>8年)

  • 性别

  • 基因和代谢特点

  • 肥胖

酒精量

在易感人群中,酒精摄入量和持续时间与酒精性肝病的发展程度成线性相关。

酒精饮料摄入量(以毫升计算)乘以其酒精含量百分比即可估计酒精摄入量。例如,80标准酒精度(40%酒精)的饮料45 mL左右就含酒精18 mL。每毫升酒精大约为0.79g。尽管各种酒类的酒精含量各不相同,但大部分啤酒的酒精含量在2%~7%,大多数葡萄酒的酒精含量在10%~15%。因此,一杯12盎司的啤酒约含5~20g酒精,一杯5盎司葡萄酒酒精含量约12~18g,一杯1.5盎司烈酒酒精含量约14g.

男性每天摄入酒精量>40g,特别是>80g(如,2~8罐啤酒、3~6口烈性酒或3~6杯葡萄酒),持续>10年明显增加肝病的危险。每日酒精摄入量>80g持续>10年者可能发展成肝硬化。若每日酒精摄入量超过230g持续20年以上,将有一半患者发展成肝硬化。不过,在慢性嗜酒者中,只有部分发生肝脏病变。因此,酒精摄入量并不能完全解释酒精性肝病的易感性,还可能存在其他易感因素。

性别因素

女性更易发生酒精性肝病,即使经过体质指数的校正。女性每日饮酒超过20g~40g(男性的一半量)时就容易发生酒精性肝病。女性的危险性增加,其原因可能是其胃黏膜内的乙醇脱氢酶含量较少,使更多未被氧化的酒精到达肝脏。

基因因素

酒精性肝病往往具有家族性,提示其可能有遗传因素(例如细胞浆内清除乙醇的酶缺失)。

营养状况

不饱和脂肪酸高的饮食会增加易感性,肥胖也一样。

其他危险因素

其他危险因素包括肝内铁质沉积(与铁的摄入不一定相关)、同时伴有 丙肝病毒感染等。

病理生理

酒精吸收与代谢

酒精(乙醇)可以在胃内吸收,但绝大多数经小肠吸收。酒精不能在体内蓄积,一小部分酒精在通过胃黏膜时被降解,但大部分在肝脏分解,主要通过乙醇脱氢酶(ADH),还有细胞色素酶P-450 2E1(CYP2E1)和微粒体酶氧化系统(MEOS)。

酒精通过ADH的代谢途径主要包括:

  • ADH:一种细胞质酶,氧化酒精成为乙醛。该酶的基因多态性导致不同个体摄入等量酒精后的血酒精浓度各不相同,但是与酒精性肝病的易感性无关;

  • ALDH:线粒体乙醛脱氢酶,其将乙醛转化成乙酸。慢性酒精摄入促进乙酸形成。亚洲人群中,ALDH水平较低的人容易发生乙醛毒性反应(例如面部潮红),该反应类似ALDH抑制剂双硫仑的作用;

  • 这些氧化作用产生氢,从而使氧化型辅酶Ⅰ(NAD)转化为还原型辅酶Ⅰ(NADH),导致肝脏的氧化还原电位升高;

  • 电位升高可抑制脂肪酸氧化作用以及葡萄糖生成,促进肝内脂肪堆积。

慢性酗酒可诱导MEOS(主要位于内质网),提高它的活性。主要是CYP2E1酶。该系统活化后可代谢20%左右的酒精,但这一过程中会产生有害的反应性氧化物,增加氧化应激及氧自由基的形成。

肝内脂肪沉积

由于以下理由,脂质(甘油三酯)在肝细胞内沉积:

  • 由于肝脂质氧化分解减少和脂蛋白合成下降所致的肝脏脂肪向外转运功能障碍;

  • 入肝的脂肪增加,因为肝脏脂质向外转运降低,增加了外周脂肪分解及甘油三酯合成,引起了高脂血症

肝内脂肪沉积可能引起后续的氧化损伤。

胃肠道内毒素

酒精改变胃肠道通透性,促进肠道对细菌内毒素的吸收。肝脏受损时对内毒素的分解功能下降,从而使肝脏巨噬细胞(库普弗细胞)释放氧自由基,增加氧化损伤。

氧化损伤

导致氧化应激的因素主要包括

  • 酒精摄入引起的肝脏高代谢

  • 自由基诱导的脂质过氧化损伤

  • 酒精引起的营养不良导致保护性抗氧化剂(如谷胱甘肽、维生素A和E)减少。

  • 酒精氧化产物,如乙醛,与肝细胞膜蛋白相结合形成新抗原引起炎症反应

  • 脂质过氧化损伤及新抗原促使中性粒细胞和其它白细胞积聚

  • 白细胞释放炎症因子

此外,如果有肝内铁沉积可加剧氧化损伤。酒精性肝病患者肝内铁元素主要来源于含铁的酒精饮品,铁沉积一般程度中等。须与遗传性血色病相鉴别。

酒精引起肝细胞炎症、死亡和纤维化

酒精性肝病时会产生一个炎症反应的恶性循环,细胞坏死和凋亡导致肝细胞丧失,后续的再生导致纤维化。肝血窦内的星状细胞激活增殖并转变为肌成纤维细胞并产生大量的I型胶原和细胞外基质,致使肝血窦狭窄和阻塞,影响血流。纤维化导致终末肝小静脉狭窄、影响肝脏灌注,引起 门脉高压。广泛的纤维化及肝脏再生导致了肝结节样变,最终导致肝硬化。

病理

一般认为,脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化是酒精性肝病中三个不同的发展阶段的表现。然而在具体病例中,它们的特征性表现往往是重叠的。

脂肪肝(fatty liver)(脂肪变性)过度饮酒所造成的最早和最多见的结果。脂肪肝可能是可逆的。脂肪肝时由大滴甘油三酯组成的大脂肪泡在肝细胞中堆积,并取代肝细胞核的位置,这一现象多见于静脉周围的肝细胞。肝脏体积增大。

酒精性肝炎(脂肪性肝炎)是脂肪肝、弥散性肝脏炎症和肝细胞坏死(通常是局灶性的)的结合,-随严重度不同有所变化。损伤的肝细胞表现为细胞肿胀,内含颗粒状细胞质(气球样变)或者细胞质内出现纤维蛋白(Mallory或酒精性透明小体)。严重的肝细胞损害会出现坏死。肝窦和终末肝小静脉狭窄。也可能出现肝硬化

酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis)是进展性的肝脏疾病,其特点为破坏正常肝脏结构的广泛纤维化。其肝细胞脂肪含量可多可少。可以同时存在酒精性肝炎。肝脏代偿功能微弱,肝细胞再生形成相对小的结节(小结节性肝硬化)。结果肝脏体积缩小。有时,甚至在戒酒后,纤维形成束带分隔肝组织形成大结节(大结节性肝硬化— 肝硬化 : 病理生理)。

症状和体征

症状一般在患者30或40岁时出现;十年之后会表现出严重的健康问题。

脂肪肝:通常没有任何症状。在1/3的脂肪肝患者中,肝脏增大,但表面光滑,偶尔会有压痛。

酒精性肝炎:范围较广,包括从轻度的可逆的病变到致命性病变。在大多数中度病变的病例中,患者表现为营养不良、乏力、发热、黄疸、右上腹痛、肝区肿大和压痛,有时会有肝区杂音。约40%患者在住院后病情迅速恶化,程度可以轻(黄疸加重)到重(腹水、门体性脑病、食管静脉曲张破裂出血、肝功能不全伴低血糖、凝血障碍),以及其他肝硬化相关的表现。

肝硬化:代偿期可无症状,肝脏体积多缩小,若肝脏体积增大,则需考虑脂肪肝或肝癌。肝硬化的症状包括酒精性肝炎的症状或重至终末期肝病的并发症,通常包括 门静脉高压(常伴有 食道静脉曲张和上消化道出血、脾大、腹水、门体性脑病)。门脉高压可引起肺内分流,伴低氧血症(肝肺综合征),可出现发绀及杵状指。肝硬化患者由于肾脏血供进行性下降,可能出现继发性急性肾衰竭(肝肾综合征)。此外,10%~15%酒精性肝硬化患者将进展为肝细胞肝癌。

慢性酒精中毒:除了肝病,出现掌腱膜挛缩症 ( 杜普征氏掌挛缩(掌膜腹挛缩症))、蜘蛛痣、肌病和周围神经病变。慢性酒精中毒的男性患者还可能会有性功能减退 和女性化表现(例如皮肤光滑、缺乏男性型脱发、男性乳房发育、睾丸萎缩、阴毛改变)等表现。营养不良可导致多重维生素缺乏症(如叶酸、硫胺素),腮腺增大和白甲。酗酒者发生韦尼克(Wernicke)脑病、科萨科夫(Korsakoff)精神病的主要原因是硫胺素缺乏胰腺炎 是常见的。约有>25%的嗜酒者同时伴有丙肝病毒感染,酒精性肝病合并丙肝感染将使肝病的预后更差。

偶尔在酒精性脂肪肝或酒精性肝硬化患者中,表现为齐夫综合征(高脂血症、溶血性贫血和黄疸)。

诊断

  • 明确的饮酒史

  • 肝功能检查及全血细胞计数

  • 有时肝活检。

所有长期过量饮酒者,特别是每日酒精摄入量>80 g的肝病患者都须考虑酒精性肝病,饮酒史须经家属确认。怀疑有饮酒史时,须经家属确认。CAGE量表可用于酗酒者的筛查。:C:是否需要减量饮酒A:是否因为饮酒被批评时感到恼怒? G:你是否对饮酒感到愧疚?E:你是否感觉清晨第一件事就是要喝杯酒来缓解紧张情绪或摆脱宿醉)?酒精性肝病的诊断缺乏特异的检查,在疑诊酒精性肝病 时,须行肝功能(凝血酶原时间、血清胆红素、转氨酶和白蛋白)和全血细胞计数检查以发现肝损伤征象和贫血。

转氨酶中度升高(<300IU/L),并不反映肝脏损害的程度。AST/ALT2。ALT降低的原因是食物中缺乏磷酸吡哆醛(维生素B6),其具有促进ALT功能的作用。它对AST的作用较小。GGT升高大多是酒精诱导的酶反应,而不是胆汁淤积、肝脏损害或其他药物作用。血清白蛋白水平有可能下降,多提示营养不良,但有时也可能是肝衰竭所致的蛋白合成能力下降。MCV>100fL的巨红细胞症在营养不良的嗜酒者中多见,它反映了酒精对骨髓的直接作用和叶酸缺乏导致巨细胞贫血。重症肝病的指标包括:

  • 血清胆红素(反映分泌功能)

  • PT或INR(反映合成功能)

血小板减少可能是酒精对骨髓的直接毒性造成,也可能是因为门脉高压引起的脾功能亢进。酒精性肝炎可引起中性粒细胞增多症,但需注意有无伴随的感染性疾病(特别是肺炎和自发性腹膜炎)。

肝脏影像学检查不作为常规检查。如果为了其他目的,腹部超声或CT可提示脂肪肝,或为诊断脾肿大、 门脉高压或腹水提供证据。弹性超声通过检测肝脏硬度来诊断显著性肝纤维化。其价值是可以减少为诊断 肝硬化而做的肝活检,并有利于评估预后。其确切作用仍在研究中。

疑诊为酒精性肝病的患者须行其他筛查以排除其他可治疗的肝病,特别是病毒性肝炎。

因为脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化的特点相互重叠,所以准确地描述临床表现和辅助检查结果比将患者归于某一种需要肝活检才能确诊的特殊类型肝病更有用。

肝活检的适应证并没有统一的标准。推荐的适应证一般包括:

  • 临床诊断不明(例如模棱两可的临床表现或实验室检查结果、无法解释的氨基转移酶持续性升高);

  • 临床考虑>1种病因的肝病(例如酒精性肝病合并病毒性肝炎);

  • 需要精确判断预后。

除确诊肝病之外,肝活检还能鉴别酒精摄入过量作为肝病可能原因,并对肝脏损伤进行分级。如果发现铁质沉积,铁含量与基因检测可以 排除遗传性血色病

对稳定的肝硬化患者,美国肝病协会(AASLD)推荐每6个月随访肝脏超声伴或不伴检测甲胎蛋白以筛查肝细胞肝癌(1)。 他们还建议,对于Child's C级肝硬化患者,除非他们因预期存活率低而处于等候移植的名单上,否则不应进行监测。

诊断参考文献

预后

预后取决于肝纤维化和炎症的程度。不伴有纤维化的脂肪肝和酒精性肝炎在戒酒后是可逆的;脂肪肝可在戒酒后6周内完全消退。纤维化和肝硬化是不可逆的。

某些活检特征(例如中性粒细胞浸润、静脉周围纤维化等)提示预后不良。目前推荐一些肝衰竭的定量指标来预测酒精性肝病的严重度和死亡风险,例如凝血酶原时间、血肌酐(用于肝肾综合征)和胆红素水平。可使用Maddrey判别函数,按下公式进行计算:

equation

该公式中,胆红素单位为mg/dl(μmol/L除以17后转换而得)。当结果>32时,提示短期死亡率高(例如,无肝性脑病患者1个月内死亡率35%,肝性脑病患者1个月内死亡率45%)。其他指数还包括终末期肝病(MELD)评分、Glasgow酒精性肝炎评分和Lille模型等。如患者≥12岁,MELD评分使用以下公式计算:

equation

一旦出现肝硬化及其并发症(如腹水、出血),患者5年存活率一般只有50%左右:戒酒后存活率会高一些,而继续饮酒者存活率则更低。

酒精性肝病若同时存在铁沉积或丙肝感染,易发生肝细胞肝癌。

治疗

  • 戒酒

  • 支持治疗

  • 重症酒精性肝炎患者可适当应用糖皮质激素和肠内营养

  • 必要时肝脏移植

限制酒精摄入

戒酒是主要的治疗措施;它能防止酒精性肝病的进一步损害,从而延长生命。由于患者依从性较差,因而富于同情心的群体疗法十分重要。行为及社会心理干预,能够激发患者的积极性,往往会有极好的效果,包括康复计划和支持团体、( 酒精所致疾病和康复 : 维持治疗)、初级保健医师简单干预以及阐明探索戒酒主动性的疗法(主动强化疗法)。

药物只用于辅助治疗。阿片受体拮抗剂(纳曲酮或纳洛芬)和调节γ-氨基丁酸受体的药物(巴氯芬或阿坎酸)可能短期内能减轻饮酒欲和戒断作用。戒酒硫抑制乙醛脱氢酶,使乙醛积聚,因此服药12小时内饮酒将引起脸红及其他不适。然而,戒酒硫并无促进戒酒的作用,因此仅适用于部分患者。

支持治疗

一般治疗强调支持治疗。提供高营养饮食和补充维生素(特别是B族维生素)在戒酒开始后几天是重要的。戒酒过程中往往需要应用苯二氮䓬类药物(例如地西泮)。但在明显进展性的酒精性肝病患者中,镇静剂过量应用会诱发肝性脑病,故应避免使用。

重症急性酒精性肝炎需要住院治疗,并且多需要在重症监护室,以便于接受肠内营养(改善营养不良)及特殊并发症(例如感染、食道静脉曲张破裂出血、特殊的营养不良、韦尼克脑病、科萨科夫精神病、电解质紊乱、门脉高压、腹水、门体性脑病)的治疗,详见本书其他章节的相关介绍)。

特殊治疗

重症急性酒精性肝炎患者(Maddrey判别式 ≥ 32)若无感染、消化道出血、肾衰竭或胰腺炎,皮质激素治疗(如,泼尼松40 mg/d口服,持续4周后逐渐规则减量)能够改善预后 (1)

除了糖皮质激素及肠内营养,其他的有效治疗手段目前仍很有限。抗氧化剂(例如S-腺苷-l-蛋氨酸、磷脂酰胆碱和美他多辛)在早期肝硬化有望改善肝脏损伤,但需作进一步研究。目前一些小型的研究显示针对细胞因子特别是肿瘤坏死因子-α(TNF-α),以及抗炎有联合效果。己酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制剂,能够抑制TNF-α合成,,在严重的酒精性 肝病患者的临床试验中有不同的结果。相反,使用抑制TNF-α的生物制剂(例如英夫利西单抗和依那西普),感染的风险超过获益。抗纤维化药物(例如秋水仙素、青霉胺)和减轻嗜酒者肝脏高代谢状态药物(例如丙硫尿嘧啶)无明确疗效。抗氧化药物,例如水飞蓟素(水飞蓟提取物)和维生素A和E,无治疗作用。

肝移植:重症患者可考虑肝移植。肝移植的5年存活率与非酒精性肝病患者类似——没有活动性肝病者5年存活率高达80%,急性酒精性肝炎者5年存活率为50%左右。因为接近50%的患者在移植后又重新饮酒,所以大多数肝移植前都要求戒酒6个月。新近资料提示较早的肝移植可能延长生存期,但是至今尚未列为标准治疗。

治疗参考文献

  • Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al: Systematic review: Glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis—A Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials.(系统评价:糖皮质激素用于酒精性肝炎-一项肝胆循证协会的系统综述与荟萃分析:随机临床试验和序贯试验分析) Aliment Pharmacol Ther 27(12):1167-1178, 2008. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03685.x.

关键点

  • 如果男性摄入>40 克,特别是>80克酒精/天(例如,约2至8罐啤酒,约3~6杯 葡萄酒或烈性酒)>10年,患酒精性肝病的风险明显增加;而女性摄入大约一半的酒精量,患酒精性肝病的风险就明显增加。

  • 使用CAGE问卷筛查患者,在对病人的饮酒有疑问时,考虑询问家庭成员。

  • 为了估计预后,应考虑不利的病理结果(如中性粒细胞,静脉周纤维化)并使用公式(例如,Maddrey判别函数,终末期肝病[MELD]评分模型)。

  • 强调禁酒,提供支持治疗,重症急性酒精性肝炎应该住院并给予糖皮质激素治疗。

  • 戒酒后的患者可考虑移植。

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