许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (参见 免疫治疗 免疫治疗 免疫治疗剂的应用或 免疫机制的修正。这些制剂的使用快速发展;新的种类、新的制剂,以及当前使用制剂的新用法,也在一定程度上发展。 大量不同种类的免疫治疗制剂已经出现。(见表 一些临床使用的免疫治疗药物): 单克隆抗体 融合蛋白 可溶性细胞因子受体 重组细胞因子 Common.TooltipReadMore 。)
被动性细胞免疫治疗
在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。
淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体中的临床试验正在进行中,但这种方法尚未得到广泛应用,通常被认为不如其他细胞疗法有效。
肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)可能比LAK细胞具有更强的肿瘤杀伤活性。这些细胞的培养方法与LAK细胞相似。然而,祖细胞是由手术切除的肿瘤组织中分离出来的T细胞组成的。从理论上讲,这一过程产生的T细胞比血液中获得的T细胞具有更强的肿瘤特异性。临床研究显示前景广阔(1 被动细胞免疫治疗参考文献 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
基因修饰的T细胞 能够表达
T细胞受体 (TCR),能识别对肿瘤细胞具有高度特异性的 肿瘤相关抗原 肿瘤抗原 许多肿瘤细胞能产生抗原,这些抗原可被释放到血液中或者留在细胞表面。任何能被免疫系统识别的分子都被称作抗原。大多数恶性肿瘤中都能检测到抗原,如 伯基特淋巴瘤、 神经母细胞瘤、 黑色素瘤、 骨肉瘤、 肾细胞癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 肺癌和 结肠癌。免疫系统的主要功能是识别和清除这些抗原。... Common.TooltipReadMore (TAA)。这种方法已经让位于 CAR-T 细胞(见下文)
嵌合抗原受体 (CAR)能识别肿瘤细胞表面的特异蛋白。CAR T 细胞用于 B 细胞患者 淋巴瘤 淋巴瘤的概述 淋巴瘤是起源于网状内皮系统和淋巴系统的一组异质性恶性肿瘤。主要类型是 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 见表 霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤的比较 淋巴瘤以前被认为是与 白血病完全不同的疾病。然而,随着对细胞标志物及评估细胞标志物的方法的深入了解,人们发现这2种肿瘤的区别常常是很模糊的。至少在疾病的早期,... Common.TooltipReadMore , 急性淋巴细胞白血病 急性淋巴细胞白血病(ALL) 急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤,它也可以出现在成人的各个年龄段。 异常分化的、长寿命的造血祖细胞发生恶性转化和异常增殖,导致血液循环中出现大量的原始细胞,而正常的骨髓被恶性细胞取代,并可浸润CNS和睾丸。 症状包括疲劳、面色苍白、感染、骨痛,中枢神经系统症状(如头痛)、容易瘀伤和出血。通常用外周血涂片和骨髓检查来诊断。治疗通常包括联合化疗以获得缓解;鞘内注射和全身化疗和/或皮质类固醇预防CNS浸润,有时脑照射治疗脑内... Common.TooltipReadMore , 和 浆细胞骨髓瘤 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病,产生单克隆免疫球蛋白,侵犯并破坏邻近的骨组织。常见临床表现包括引起疼痛和/或骨折的溶骨性病变、肾功能不全、高钙血症、贫血和反复感染。诊断通常需证实存在M蛋白(有时存在于尿液中,不存在于血清中,但很少完全缺失)和/或轻链蛋白尿,以及骨髓中过多的浆细胞。特异性治疗常包括传统化疗、糖皮质激素和一种或多种新药组合如蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米、伊莎佐米)... Common.TooltipReadMore (2, 3 被动细胞免疫治疗参考文献 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
与TCR T细胞不同的是,CAR T细胞只识别肿瘤细胞表面相对较大分子的蛋白。因此,CAR T细胞和TCR T细胞可能是互补的癌症治疗方法。
同时使用干扰素提高了肿瘤细胞表面主要组织相容性复合物(MHC)和TAAs的表达,从而增强了输入的效应细胞杀死肿瘤细胞的作用。
被动细胞免疫治疗参考文献
1.Wang S, Sun J, Chen K, et al: Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors.BMC Med 19, 140 (2021).https://doi.org/10.1186/s12916-021-02006-4
2.June CH, O'Connor RS, Kawalekar OU, et al: CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science 359(6382):1361-1365, 2018.doi:10.1126/science.aar6711
3.Sadelain M, Brentjens R, Rivière I: The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov 3(4):388-398, 2013.doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0548
被动性体液免疫治疗
被动性体液免疫治疗是应用外源性抗体的免疫治疗方法。抗淋巴细胞血清已用于治疗慢性淋巴细胞白血病、T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤,可引起一过性的淋巴细胞减少或淋巴结缩小,已经开发出更新的体液免疫治疗方式。
T细胞接合剂 是招募细胞毒性 T 细胞杀死肿瘤细胞的双特异性抗体。最常用的接合剂是针对T细胞(主要是CD3)上的一种肿瘤抗原和一种分子的抗体。针对两种肿瘤抗原和CD3的抗体正在测试中。T 细胞参与者在 B 细胞前体患者中表现出临床益处 急性淋巴细胞白血病 急性淋巴细胞白血病(ALL) 急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤,它也可以出现在成人的各个年龄段。 异常分化的、长寿命的造血祖细胞发生恶性转化和异常增殖,导致血液循环中出现大量的原始细胞,而正常的骨髓被恶性细胞取代,并可浸润CNS和睾丸。 症状包括疲劳、面色苍白、感染、骨痛,中枢神经系统症状(如头痛)、容易瘀伤和出血。通常用外周血涂片和骨髓检查来诊断。治疗通常包括联合化疗以获得缓解;鞘内注射和全身化疗和/或皮质类固醇预防CNS浸润,有时脑照射治疗脑内... Common.TooltipReadMore 和其他一些血液系统恶性肿瘤。正在研究实体瘤的疗效(1 被动体液免疫参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
抗体-药物偶联物 (ADC) 可能用过了。单克隆抗肿瘤抗体也可以与不同的细胞毒性药物或放射性同位素结合,使得抗体选择性地将这些毒性剂递送至肿瘤细胞。例如,人表皮生长因子受体 2 (HER2; ERB2B) 靶向抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂结合的 III 期试验证明了对 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的临床益处 (2)。其他抗体-药物偶联物包括吉妥珠单抗(急性髓细胞白血病)、维布妥昔单抗(霍奇金病)、奥英妥珠单抗(急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)和泊洛妥珠单抗(3, 4 被动体液免疫参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
被动体液免疫参考
1.Baeuerle PA, Wesche H: T-cell-engaging antibodies for the treatment of solid tumors: challenges and opportunities. Curr Opin Oncol 34(5):552-558, 2022.doi:10.1097/CCO.0000000000000869
2.Cortes J, Kim SB, Chung WP, et al: Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer.N Engl J Med 386(12):1143–1154, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2115022
3.Sliwkowski MX, Mellman I: Antibody therapeutics in cancer. Science 341(6151):1192-1198, 2013.doi:10.1126/science.1241145
4.Weiner LM, Murray JC, Shuptrine CW: Antibody-based immunotherapy of cancer. Cell 148(6):1081-1084, 2012.doi:10.1016/j.cell.2012.02.034
主动特异性免疫治疗
在一个不能自发形成有效免疫反应的宿主中,诱导 细胞免疫 细胞免疫 对外源性抗原的免疫反应包括 体液机制(如抗体) 细胞机制 (参见 肿瘤抗原.) 大多数体液免疫反应不能抑制肿瘤生长。而T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等这些效应细胞具有相对有效的肿瘤杀伤能力。效应细胞活性由在其表面上呈递肿瘤特异性抗原(TSAs)或肿瘤相关抗原(TAAs)的其他细胞(这些细胞称为抗原呈递细胞)诱导,并由 细胞因子(例如白细胞介素,干扰素)支持。尽管效应细胞具有活性,但是宿主免疫反应可能无法控制肿瘤的发生和发展。 Common.TooltipReadMore (包括细胞毒性T细胞)通常涉及增强将肿瘤抗原提呈给宿主效应细胞的能力。细胞免疫可以被诱导针对到特定的、非常明确的抗原。一些技术可以用于刺激宿主的免疫反应,涉及到肽、DNA或肿瘤细胞(来自宿主或另一个患者)。肽和 DNA 可以使用电穿孔或佐剂注射直接、经皮递送至骨髓或树突细胞,或使用抗原呈递细胞(树突细胞)间接递呈。 这些树突状细胞也可以通过基因修饰分泌更多的免疫反应刺激因子(如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,GM-CSF)。
肽类疫苗使用的肽来自于特定的TAAs。已经明确,越来越多的TAAs是癌症患者体内T细胞的靶点,正在进行临床试验。最近的数据表明,如果TAAs是由树突状细胞递呈的,那么反应是最有效的。这些细胞是从患者身上获取的,载有所需要的TAA,经过皮内重新注入,刺激内源性T细胞对TAA做出反应。肽类也可以通过与免疫佐剂同时使用来传递 (1 主动特异性免疫治疗参考文献 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
DNA疫苗使用重组DNA,其编码特定的(确定的)抗原蛋白。DNA通过经皮电穿孔直接传输被整合到病毒中,然后直接注入患者体内。或者被导入从患者体内获得的树突状细胞中,然后再注射回患者体内。DNA表达的靶抗原能触发或增强患者的免疫反应。DNA疫苗的临床试验已经显示出令人鼓舞的结果 (2 主动特异性免疫治疗参考文献 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
同种异体肿瘤细胞(取自其他患者的细胞)已用于 急性淋巴细胞白血病 急性淋巴细胞白血病(ALL) 急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤,它也可以出现在成人的各个年龄段。 异常分化的、长寿命的造血祖细胞发生恶性转化和异常增殖,导致血液循环中出现大量的原始细胞,而正常的骨髓被恶性细胞取代,并可浸润CNS和睾丸。 症状包括疲劳、面色苍白、感染、骨痛,中枢神经系统症状(如头痛)、容易瘀伤和出血。通常用外周血涂片和骨髓检查来诊断。治疗通常包括联合化疗以获得缓解;鞘内注射和全身化疗和/或皮质类固醇预防CNS浸润,有时脑照射治疗脑内... Common.TooltipReadMore 和 急性髓细胞白血病 急性髓系白血病(AML) 在急性髓系白血病(AML)中,异常分化的、长寿命的髓系造血祖细胞发生恶性转化和不能控制的增殖,导致循环中出现大量不成熟的细胞,且正常骨髓被恶性细胞所取代。症状包括疲乏、面色苍白、易瘀伤及出血、发热和感染;髓外白血病浸润的症状仅出现在5%的患者(常为皮肤表现)。外周血涂片和骨髓检查可明确诊断。治疗包括诱导化疗以达到缓解,以及缓解后化疗(包括或不包括干细胞移植)以避免复发。 也见于... Common.TooltipReadMore 的患者。通过强烈化疗和放射治疗使病情缓解。经过基因或化学修饰的同种异体肿瘤细胞通过辐射增强其潜在的免疫原性,然后再注回患者的体内。有时,还会给患者卡介苗(BCG)疫苗或其他免疫佐剂(一种叫做 非特异性免疫治疗 非特异性免疫治疗 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore 的治疗方法)以增强抗肿瘤的免疫反应。一些系列研究报道了长期缓解或改善再诱导缓解率,但大多数情况并非如此 (3 主动特异性免疫治疗参考文献 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
信使 RNA (mRNA) 疫苗 在SARS-CoV-2大流行期间成功使用,这激发了人们对将其开发为癌症免疫治疗的兴趣(3 主动特异性免疫治疗参考文献 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
主动特异性免疫治疗参考文献
1.Stephens AJ, Burgess-Brown NA, Jiang S: Beyond Just Peptide Antigens: The Complex World of Peptide-Based Cancer Vaccines. Front Immunol 12:696791, 2021.Published 2021 Jun 30.doi:10.3389/fimmu.2021.696791
2.Lopes A, Vandermeulen G, Préat V: Cancer DNA vaccines: current preclinical and clinical developments and future perspectives. J Exp Clin Cancer Res 38(1):146, 2019.doi:10.1186/s13046-019-1154-7
3.Lin MJ, Svensson-Arvelund J, Lubitz GS, et al: Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier. Nat Cancer 3 (8):911–926, 2022. doi: 10.1038/s43018-022-00418-6
免疫治疗和免疫反应的靶向抑制剂
免疫检查点抑制剂是以自然抑制免疫反应的分子为靶点的一些抗体。这些靶向分子包括:
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)
程序性细胞死亡蛋白1(PD1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)和2(PD-L2)
其他
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)可以下调由抗原呈递细胞(APC)活化的CD4 +和CD8 + T细胞的活化。 其机制可能是CTL4对CD80和CD86(共刺激受体)的亲和力高于共刺激受体CD28对APCs的亲和力。 CTLA-4通过激活T细胞受体和细胞因子如干扰素-gamma和白介素-12而上调。CTLA-4抑制剂ipilimumab延长转移性 黑色素瘤 黑素瘤 恶性黑素瘤来源于色素沉着部位(皮肤、黏膜、眼或中枢神经系统)的黑素细胞。转移与皮肤侵袭的深度相关。肿瘤播散病例的预后很差。诊断依靠活组织检查。对于可切除的肿瘤,广泛切除术是标准方案。转移的病例需要系统治疗,但较难治愈。 (也可以参考 皮肤癌概述。) 2022 年,美国估计将发生约 99.780 例黑色素瘤新病例,估计造成 7650 人死亡( 1, 2)。白人的终生风险约为 2... Common.TooltipReadMore 的存活时间并且可以用作干扰素的替代物作为高危黑素瘤的辅助治疗 (1 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。Tremelimumab 是另一种 CTLA-4 抑制剂,可用于治疗 非小细胞肺癌 分类 肺癌是全球男性和女性癌症相关死亡的主要原因。约85%的患者与吸烟有关。症状包括咳嗽、胸部不适或胸痛、消瘦和咯血(不常见),但很多出现转移的患者有或没有任何临床症状。胸部X线或CT扫描可疑诊,确诊需活检。根据疾病分期,治疗包括外科手术、化疗、放疗,或联合治疗。在过去的几十年,肺癌患者的预后较差,从确诊开始,只有15%的患者能存活超过5年。IV期(转移)患者,5年总体生存率<... Common.TooltipReadMore (NSCLC)和其他肿瘤(2 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
PD-1和PD-L1和2抑制剂 能够抑制由PD-1和PD-L1或PD-L2相互作用激发的某些免疫抑制效应。 PD-1(表达于T细胞、B细胞、NK细胞和一些其他细胞,如单核细胞,树突细胞)与PD-L1(表达于许多肿瘤细胞、造血细胞及其他细胞上)和PD-L2(主要表达于造血细胞)结合。该结合抑制肿瘤细胞凋亡并促进T细胞耗竭和T细胞细胞毒性和辅助性T细胞向调节性T细胞的转化。在肿瘤微环境中,细胞因子如IL-12和IFN-gamma可以上调PD-1和PD-L1/2,阻止T细胞激活和识别肿瘤细胞。
纳武单抗和派姆单抗是IgG4 PD-1抑制剂,可增加T细胞活化和肿瘤浸润,延长转移性 黑色素瘤 黑素瘤 恶性黑素瘤来源于色素沉着部位(皮肤、黏膜、眼或中枢神经系统)的黑素细胞。转移与皮肤侵袭的深度相关。肿瘤播散病例的预后很差。诊断依靠活组织检查。对于可切除的肿瘤,广泛切除术是标准方案。转移的病例需要系统治疗,但较难治愈。 (也可以参考 皮肤癌概述。) 2022 年,美国估计将发生约 99.780 例黑色素瘤新病例,估计造成 7650 人死亡( 1, 2)。白人的终生风险约为 2... Common.TooltipReadMore , 非小细胞肺癌 肺癌 肺癌是全球男性和女性癌症相关死亡的主要原因。约85%的患者与吸烟有关。症状包括咳嗽、胸部不适或胸痛、消瘦和咯血(不常见),但很多出现转移的患者有或没有任何临床症状。胸部X线或CT扫描可疑诊,确诊需活检。根据疾病分期,治疗包括外科手术、化疗、放疗,或联合治疗。在过去的几十年,肺癌患者的预后较差,从确诊开始,只有15%的患者能存活超过5年。IV期(转移)患者,5年总体生存率<... Common.TooltipReadMore , 头颈部鳞状细胞癌 口咽部鳞状上皮细胞癌 口咽部癌症是指扁桃体、三分之一舌基部和后部、软腭、咽后壁和咽后壁的癌症。口咽癌的95%是鳞状细胞癌。吸烟和酗酒是主要的危险因素,但目前多数口咽癌是人乳头状瘤病毒(HPV)导致。症状包括咽喉肿痛,吞咽疼痛和/或困难。治疗是放疗,化疗或二者联合,但初次手术已开始更常用。HPV阳性患者成活率高得多。 头颈部肿瘤概述 2020年在美国,预期有> 18,000 口咽癌新病例 ( 1)。虽然口咽癌的发病率越来越高,其治愈率也提高了。男女比例超过2... Common.TooltipReadMore , 肾癌 肾细胞癌 肾细胞癌是最常见的肾脏肿瘤。症状包括血尿、腰痛、可触及的肿块和不明原因的发热(FUO)。然而,症状往往不存在,所以诊断通常是偶然发现。根据CT或MRI和偶尔靠活检明确诊断。治疗方法包括早期患者行手术治疗,靶向治疗,对晚期患者通常是试验性治疗或姑息治疗。 肾细胞癌(RCC),是一种腺癌,占原发性肾脏恶性肿瘤的90%~95%。其他少见的原发性肾脏肿瘤包括移行细胞癌、 Wilm瘤(常见于儿童)和肉瘤。... Common.TooltipReadMore , 膀胱癌 膀胱癌 膀胱癌通常为移行细胞(泌尿道上皮)癌。患者通常出现血尿(最常见的),或刺激性排尿症状,如频率和/或紧迫性;随后出现尿路梗阻可引起疼痛。根据膀胱镜和活检诊断。 治疗包括电灼、经尿道电切、膀胱内灌注、根治性手术、化疗、外照射或联合疗法。 美国每年约有>83... Common.TooltipReadMore , 和 霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤是一种淋巴网状系统的局限性或弥漫性的恶性增殖性疾病,主要累及淋巴结、脾脏、肝脏和骨髓。典型症状包括:无痛性淋巴结肿大,有时伴有发热、盗汗、原因不明的体重减轻、瘙痒、脾脏肿大和肝脏肿大。确诊有赖于淋巴结活检。在大多数情况下,治疗是治愈性的,包括有或没有其他治疗方式的化学疗法,包括抗体药物偶联物、免疫疗法和放射疗法。 也见于 淋巴瘤的概述 在美国,每年约有8000例霍奇金淋巴瘤新病例确诊,约900人死于该病。男:女比例为1... Common.TooltipReadMore 的生存期(3, 4 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3) 通过与肿瘤细胞上的 MHC 相互作用来增加 T 细胞调节剂的活性。封锁 LAG3 单克隆抗体在不可切除的转移性黑色素瘤患者中显示出强大的临床益处(5 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore }。
其他正在研究的靶向抑制剂还处于临床开发的较早阶段。这些包括,例如,
B 细胞和 T 细胞淋巴细胞衰减因子 (BTLA),可减少细胞因子的产生和 CD4 细胞增殖(6 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )
T细胞活化的V结构域Ig抑制剂(VISTA),其抑制可增加肿瘤中的T细胞活性(8 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )
近年来,已经开发出针对这些分子中的几种的双特异性抗体,目前正在临床试验中进行测试(9 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
免疫检查点阻滞剂的组合 (例如,阻断 CTLA-4 和 PD-1 治疗转移性黑色素瘤或晚期肾细胞癌)正在研究中。临床试验已证明了显着的临床益处,但免疫检查点抑制剂的组合与单一疗法相比具有更高的毒性(2 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
结合免疫疗法和常规化学疗法 是一种新的癌症治疗方法。它在涉及各种癌症,疫苗类型和化学疗法的非随机I期和II期临床试验中取得了一些成就(相对于历史对照)。检查点抑制剂派姆单抗 与化学疗法联合用于转移性鳞状非小细胞 肺癌 肺癌 肺癌是全球男性和女性癌症相关死亡的主要原因。约85%的患者与吸烟有关。症状包括咳嗽、胸部不适或胸痛、消瘦和咯血(不常见),但很多出现转移的患者有或没有任何临床症状。胸部X线或CT扫描可疑诊,确诊需活检。根据疾病分期,治疗包括外科手术、化疗、放疗,或联合治疗。在过去的几十年,肺癌患者的预后较差,从确诊开始,只有15%的患者能存活超过5年。IV期(转移)患者,5年总体生存率<... Common.TooltipReadMore 的一线治疗 (10 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。 检查点抑制剂阿替利珠单抗与联合化疗可用于治疗三阴性 乳腺癌 乳腺癌 Common.TooltipReadMore 患者 (11 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。PD-L1 检查点抑制剂 durvalumab 联合化疗已证明对小细胞肺癌患者和常规化疗后对非小细胞肺癌患者的疗效 (10 免疫疗法和免疫抑制剂参考 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
免疫疗法和免疫抑制剂参考
1.Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma [published correction appears in N Engl J Med 363(13):1290, 2010]. N Engl J Med 363(8):711-723, 2010.doi:10.1056/NEJMoa1003466
2.Johnson ML, Cho BC, Luft A, et al: Durvalumab with or without tremelimumab in combination with chemotherapy as first-line therapy for metastatic non-small-cell lung cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol 41(6):1213-1227, 2023.doi:10.1200/JCO.22.00975
3.Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al: Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma.N Engl J Med 386(1):24–34, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2109970
4.Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al: Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer.N Engl J Med 378(22):2078–2092, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801005
5.Ruffo E, Wu RC, Bruno TC, et al: Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3): The next immune checkpoint receptor. Semin Immunol 42:101305, 2019.doi:10.1016/j.smim.2019.101305
6.Ning Z, Liu K, Xiong H: Roles of BTLA in Immunity and Immune Disorders. Front Immunol 12:654960, 2021.doi:10.3389/fimmu.2021.654960
7.Acharya N, Sabatos-Peyton C, Anderson AC: Tim-3 finds its place in the cancer immunotherapy landscape. J Immunother Cancer.2020;8(1):e000911.doi:10.1136/jitc-2020-000911
8.Hosseinkhani N, Derakhshani A, Shadbad MA, et al: The role of V-domain Ig suppressor of T cell activation (VISTA) in cancer therapy: Lessons learned and the road ahead. Front Immunol 12:676181, 2021.doi:10.3389/fimmu.2021.676181
9.Ordonez-Reyes C, Garcia-Robledo JE, Chamorro DF, et al: Bispecific antibodies in cancer immunotherapy: A novel response to an old question. Pharmaceutics 14(6):1243, 2022.doi:10.3390/pharmaceutics14061243
10.Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al: Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet 394(10212):1929–1939, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6
11.Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer.N Engl J Med 379(22):2108–2121, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1809615
非特异性免疫治疗
干扰素(IFN-alpha、IFN-beta和IFN-gamma)是具有抗肿瘤和抗病毒活性的糖蛋白。根据剂量,干扰素可以增强或减弱 细胞免疫功能和体液免疫功能 宿主对肿瘤的反应 对外源性抗原的免疫反应包括 体液机制(如抗体) 细胞机制 (参见 肿瘤抗原.) 大多数体液免疫反应不能抑制肿瘤生长。而T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等这些效应细胞具有相对有效的肿瘤杀伤能力。效应细胞活性由在其表面上呈递肿瘤特异性抗原(TSAs)或肿瘤相关抗原(TAAs)的其他细胞(这些细胞称为抗原呈递细胞)诱导,并由 细胞因子(例如白细胞介素,干扰素)支持。尽管效应细胞具有活性,但是宿主免疫反应可能无法控制肿瘤的发生和发展。 Common.TooltipReadMore 。干扰素也可以抑制各种细胞的分裂和某些合成过程,包括造血干细胞。
临床试验表明,干扰素在各种恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性,包括毛细胞白血病、 慢性粒细胞性白血病 慢性髓性白血病(CML) 慢性髓细胞白血病(CML)是一种多能干细胞发生恶性转化的克隆性增殖的疾病,导致成熟和未成熟粒细胞的生成显著增多。CML初期常没有症状,疾病进展隐匿并伴有一个非特异性的“良性”阶段(如不适、食欲减退及体重减轻),最终进展到加速期或急变期,并伴有更多的不良表现,如脾大、苍白、瘀斑和出血、发热、淋巴结肿大及皮肤病变。外周血涂片和骨髓穿刺检查以及Ph染色体阳性可以明确诊断。使用酪氨酸激酶抑制剂... Common.TooltipReadMore 、 骨髓增生性肿瘤 骨髓增殖性肿瘤概述 骨髓增殖性肿瘤是骨髓干细胞的克隆性增殖,可表现为循环中血小板数量、红细胞(RBCs)或白细胞(WBCs)增多,可单独或联合出现,有时伴骨髓纤维化增加,并出现髓外造血(细胞生成在髓外进行)。根据这些异常,可分为 原发性血小板增多症(血小板增多)... Common.TooltipReadMore 、艾滋病相关 卡波西肉瘤 卡波西肉瘤 卡波西肉瘤是由人疱疹病毒-8感染引起的多中心性血管肿瘤。 包括经典型、艾滋病型、地方型(非洲)和医源型(例如, 器官移植后)。诊断依靠活组织检查。浅表惰性的皮损可采用冷冻、电凝、切除或电子束治疗。放射治疗应用于皮损更广泛的病例。对于艾滋病相关的卡波西肉瘤,抗逆转录病毒治疗效果最佳。 (也可以参考 皮肤癌概述。) 卡波西肉瘤来源于因 人疱疹病毒8型(HHV-8)感染反应的内皮细胞。免疫抑制... Common.TooltipReadMore 、 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤是一组淋巴网状内皮细胞单克隆恶性增殖的异质性疾病,累及淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道。临床表现常有外周淋巴结肿大。然而,有些患者不出现淋巴结肿大,但循环中出现异常的淋巴细胞。疾病很可能在出现时传播,诊断通常基于淋巴结或骨髓活检或两者均有。 管理策略可能包括观察和等待、化疗、靶向药物(如激酶抑制剂)和免疫疗法(如单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞);偶尔也会加上放射治疗。... Common.TooltipReadMore 、 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病,产生单克隆免疫球蛋白,侵犯并破坏邻近的骨组织。常见临床表现包括引起疼痛和/或骨折的溶骨性病变、肾功能不全、高钙血症、贫血和反复感染。诊断通常需证实存在M蛋白(有时存在于尿液中,不存在于血清中,但很少完全缺失)和/或轻链蛋白尿,以及骨髓中过多的浆细胞。特异性治疗常包括传统化疗、糖皮质激素和一种或多种新药组合如蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米、伊莎佐米)... Common.TooltipReadMore 和 卵巢癌 卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌 卵巢癌由于发现时多为晚期所以常为致命性。最常见的组织学 - 高级别浆液性上皮性卵巢癌 - 由于共同的临床特征,与输卵管癌和腹膜癌一起被认为是一个单一的临床实体。症状通常不存在或非特异性。 检查手段包括超声、CT或MRI和肿瘤标志物(如肿瘤抗原CA125)。确诊需组织学检查。分期靠手术分期。治疗需要子宫切除术、双侧输卵管-卵巢切除术、尽可能切除受累组织(细胞减少),通常还需要化疗。... Common.TooltipReadMore (1 非特异性免疫治疗参考文献 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。然而,干扰素可有严重的不良反应,如发热、不适、白细胞减少、脱发、肌痛、认知和抑郁的影响、心律失常,甲状腺功能减退。
某些细菌佐剂(例如,卡介苗[BCG]及其衍生物,灭活短小棒状杆菌混悬剂Corynebacterium parvum)具有抗肿瘤作用。它们已被用于治疗各种恶性肿瘤,无论添加或不添加肿瘤抗原,通常与强烈化疗或放射治疗一起使用。例如,将卡介苗直接注射到肿瘤组织中使 黑色素瘤 黑素瘤 恶性黑素瘤来源于色素沉着部位(皮肤、黏膜、眼或中枢神经系统)的黑素细胞。转移与皮肤侵袭的深度相关。肿瘤播散病例的预后很差。诊断依靠活组织检查。对于可切除的肿瘤,广泛切除术是标准方案。转移的病例需要系统治疗,但较难治愈。 (也可以参考 皮肤癌概述。) 2022 年,美国估计将发生约 99.780 例黑色素瘤新病例,估计造成 7650 人死亡( 1, 2)。白人的终生风险约为 2... Common.TooltipReadMore 消退, 浅表性膀胱癌 浅表肿瘤 膀胱癌通常为移行细胞(泌尿道上皮)癌。患者通常出现血尿(最常见的),或刺激性排尿症状,如频率和/或紧迫性;随后出现尿路梗阻可引起疼痛。根据膀胱镜和活检诊断。 治疗包括电灼、经尿道电切、膀胱内灌注、根治性手术、化疗、外照射或联合疗法。 美国每年约有>83... Common.TooltipReadMore 的无病生存期延长,可能有助于延长 急性粒细胞性白血病 急性髓系白血病(AML) 在急性髓系白血病(AML)中,异常分化的、长寿命的髓系造血祖细胞发生恶性转化和不能控制的增殖,导致循环中出现大量不成熟的细胞,且正常骨髓被恶性细胞所取代。症状包括疲乏、面色苍白、易瘀伤及出血、发热和感染;髓外白血病浸润的症状仅出现在5%的患者(常为皮肤表现)。外周血涂片和骨髓检查可明确诊断。治疗包括诱导化疗以达到缓解,以及缓解后化疗(包括或不包括干细胞移植)以避免复发。 也见于... Common.TooltipReadMore 、 卵巢癌 卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌 卵巢癌由于发现时多为晚期所以常为致命性。最常见的组织学 - 高级别浆液性上皮性卵巢癌 - 由于共同的临床特征,与输卵管癌和腹膜癌一起被认为是一个单一的临床实体。症状通常不存在或非特异性。 检查手段包括超声、CT或MRI和肿瘤标志物(如肿瘤抗原CA125)。确诊需组织学检查。分期靠手术分期。治疗需要子宫切除术、双侧输卵管-卵巢切除术、尽可能切除受累组织(细胞减少),通常还需要化疗。... Common.TooltipReadMore 和 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤是一组淋巴网状内皮细胞单克隆恶性增殖的异质性疾病,累及淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道。临床表现常有外周淋巴结肿大。然而,有些患者不出现淋巴结肿大,但循环中出现异常的淋巴细胞。疾病很可能在出现时传播,诊断通常基于淋巴结或骨髓活检或两者均有。 管理策略可能包括观察和等待、化疗、靶向药物(如激酶抑制剂)和免疫疗法(如单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞);偶尔也会加上放射治疗。... Common.TooltipReadMore 的药物诱导缓解时间 (2 非特异性免疫治疗参考文献 许多免疫治疗方法可直接针对肿瘤细胞,包括主动免疫和被动免疫。 (见 免疫治疗) 在被动性细胞免疫治疗中,特异性效应细胞被直接输入患者体内,不会被诱导。 淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞) 是由患者的内源性T细胞产生的,在细胞培养系统中,被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明,LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强,这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体... Common.TooltipReadMore )。
非特异性免疫治疗参考文献
1.Arico E, Castiello L, Capone I, et al: Type I interferons and cancer: An evolving story demanding novel clinical applications. Cancers (Basel) 11(12):1943, 2019.doi:10.3390/cancers11121943
2.Gupta P, Chen C, Chaluvally-Raghavan P, Pradeep S: B Cells as an immune-regulatory signature in ovarian cancer. Cancers (Basel) 11(7):894, 2019.doi:10.3390/cancers11070894