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宿主对肿瘤的反应

作者:

Dmitry Gabrilovich

, MD, PhD, The Wistar Institute

最后一次全面审校/修订者 7月 2017| 内容末次修改日期 7月 2017
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对外源性抗原的免疫反应包括

  • 体液机制(如抗体)

  • 细胞机制

大多数体液免疫反应不能抑制肿瘤生长。而T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等这些效应细胞具有相对有效的肿瘤杀伤能力。效应细胞活性是由表达肿瘤特异性抗原(TSAs)或肿瘤相关抗原(TAAs)的细胞(这些细胞称为抗原提呈细胞)诱导的并得到细胞因子的支持(如白细胞介素和干扰素)。尽管效应细胞具有活性,但是宿主免疫反应可能无法控制肿瘤的发生和发展。

细胞免疫

T细胞是负责直接识别和杀死肿瘤细胞的主要细胞,T细胞有免疫监视作用,在识别TAAs后扩增并杀死发生转化的肿瘤细胞。T细胞的抗肿瘤作用由免疫系统其他细胞调节,一些需要依赖抗肿瘤细胞的抗体(抗体依赖细胞介导的细胞毒作用)以启动导致肿瘤细胞死亡的细胞毒作用。相反,抑制T细胞能抑制抗肿瘤的免疫反应。

细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)能识别靶细胞上的抗原并裂解这些细胞。这些抗原可能是细胞表面蛋白,也可能是在细胞表面表达的、与Ⅰ类主要组织相容性复合体(MHC)分子结合的细胞内蛋白(如TAAs)。肿瘤特异性CTL也见于

自然杀伤(NK)细胞是另一类具有肿瘤杀伤活性的效应细胞。与CTLs不同的是,NK细胞不能识别抗原受体,但仍能识别被病毒感染的正常细胞或肿瘤细胞。它们的肿瘤杀伤活性不是由特异性抗原引起的,故称之为自然杀伤。NK细胞区别正常细胞和异常细胞的机制尚在研究中。证据显示,正常细胞表面的Ⅰ类MHC分子能抑制NK细胞并阻止细胞溶解。因此,许多肿瘤细胞特有的Ⅰ类MHC分子表达水平下调可激活NK细胞,随后引起肿瘤细胞溶解。

巨噬细胞被淋巴因子(T细胞产生的可溶性因子)和干扰素等因子联合激活后可杀死特定的肿瘤细胞。它们的效应不及T细胞介导的细胞毒性作用。在某些情况下,巨噬细胞能把TAAs递呈给T细胞,激活肿瘤特异性免疫反应。至少有2类肿瘤相关的巨噬细胞(TAM):

  • TAM-1(M1)细胞促进T细胞杀死肿瘤

  • TAM-2(M2)细胞促进肿瘤耐受

最近这一分类被重新定位。目前认为,M1和M2存在于一个连续区域,直到它们最大限度地分化(极化)成M1和M2。这种极化可能随时间而变化,取决于癌症的分期、类型以及治疗方法。

树突状细胞是存在于屏障组织(如皮肤和淋巴结)中的抗原提呈细胞。在激发肿瘤特异性免疫反应的过程中起着核心作用。这些细胞会摄取、加工肿瘤相关蛋白,把它递呈给T细胞,激发CTL的抗肿瘤效应。有几类树突状细胞可以调节或抑制肿瘤的发展。

淋巴因子由免疫细胞产生,能刺激其他免疫细胞的生长并诱导其活化。这些淋巴因子包括白细胞介素-2(IL-2)和干扰素,前者也被称为T细胞生长因子。IL-12由树突状细胞产生,能特异性诱导CTLs,从而增强抗肿瘤免疫反应。

调节性T细胞在正常情况下存在于体内,有助于抑制自身免疫反应。它们是在抗病原体的免疫反应活化阶段产生的,抑制可能使宿主损伤的强烈的免疫反应。这些细胞在肿瘤中积聚,可抑制抗肿瘤免疫反应。

髓源性抑制细胞是由未成熟的髓细胞及其前体细胞组成的。这些细胞在癌症、炎症和感染中的数量增加。这些细胞具有强烈的免疫抑制活性。这些细胞有两种类型:

  • 粒细胞

  • 单核细胞

髓源性抑制细胞在恶性肿瘤中大量积聚,提示预后差。

体液免疫

与T细胞的细胞毒性免疫相比,体液抗体似乎并没有起到阻止肿瘤生长的重要保护作用。大多数抗体不能识别TAAs。不管怎样,在体外已经在不同肿瘤患者的血清中检测到 与肿瘤细胞发生反应的抗体,包括

细胞毒性抗体直接作用于肿瘤细胞表面的抗原。这些抗体可以通过与补体结合来发挥抗肿瘤作用,或者作为一个标记通过T细胞来杀伤肿瘤细胞(抗体依赖细胞介导的细胞毒作用)。另一种体液抗体叫做增强性抗体(封闭性抗体),实际上可能对肿瘤生长有利,而不是抑制肿瘤生长。这种免疫增强的机制及其重要性还没有得到很好的解释。

宿主防御障碍

免疫系统能清除许多肿瘤(从未被检测到),但有些肿瘤虽然存在TAAs,仍能继续生长。有几种机制来解释宿主对TAA反应的缺陷,包括以下方面:

  • 对TAAs的特异性免疫耐受,这一过程涉及抗原提呈细胞和抑制T细胞,可能继发于产前的抗原暴露。

  • 通过化学、物理或病毒抑制免疫反应(如辅助T细胞被HIV破坏)

  • 通过细胞毒性药物或辐射抑制免疫反应

  • 肿瘤本身通过各种复杂的非特异性机制来抑制免疫反应,非特异性抑制会产生各种问题的,包括T细胞、B细胞及抗原提呈细胞功能减退,IL-2减少,循环可溶性IL-2受体增加(与IL-2结合,使之失活)。

  • TAM-2(M2)极化细胞的存在和活化促进肿瘤的耐受性。

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