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血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血-尿毒综合征(HUS)

作者:

David J. Kuter

, MD, DPhil,

  • Professor of Medicine
  • Harvard Medical School
  • Chief of Hematology
  • Massachusetts General Hospital

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 2月 2017
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血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血-尿毒综合征(HUS)是一种急性暴发性疾病,以血小板减少和微血管病性溶血性贫血为主要特征。其他表现可能包括意识改变和肾衰竭。诊断需要明确特征性的实验室检查异常,包括直接抗球蛋白试验阴性的溶血性贫血。成人给予血浆置换和糖皮质激素治疗,儿童给予支持治疗(有时包括透析治疗);很少需要依库珠单抗治疗。

病理生理

TTP和HUS涉及非免疫性血小板的破坏。松散的血小板或纤维蛋白沉积于众多的小血管内,损伤流过的血小板和红细胞,引起明显的血小板减少和贫血。许多小血栓也会消耗血小板。多脏器形成的血小板-血管性血友病因子(VWF)血栓(不伴与血管炎特点相似的血管壁粒细胞浸润)主要局限于小动脉毛细血管交接处,称为血栓性微血管病。极易累及大脑、心脏和肾脏。

TTP和HUS的区别主要是肾衰竭程度的相对差异。在成人中,通常称为TTP,较少累及肾脏。在儿童中,该病称为HUS,通常有肾脏累及。

病因

儿童

大多数患者发生于急性出血性肠炎之后,由产生志贺毒素的细菌所引起(如,大肠埃希菌Escherichia coli O157:H7和痢疾志贺菌Shigella dysenteriae菌株— Escherichia coli O157:H7及其他肠出血 E. coli (EHEC)引起的感染)。

成人

许多患者是特发性的。已知的原因与联系包括

  • 免疫抑制剂(如,环胞霉素)和肿瘤化疗药(如,丝裂霉素C)

  • 妊娠(重度子痫前期或子痫通常难以区分)

  • Escherichia coli O157:H7或 E. coli O104:H4引起的出血性肠炎。

在许多患者中,易感因素是先天性或获得性血浆酶ADAMTS13的缺陷,它可以分解VWF,因此能够清除大量异常的VWF多聚体以防止血栓形成。

症状和体征

许多脏器缺血的表现严重程度不一。这些症状包括虚弱、神志模糊和昏迷、腹痛、恶心、呕吐、腹泻以及心肌受损所致的心律失常。儿童常有呕吐、腹痛和腹泻(常为血性)等前驱症状。TTP或HUS很少出现发热。除了HUS的神经症状较少见外,TTP和HUS的症状和体征很难区分。

诊断

  • 全血细胞计数、血小板计数、外周血涂片、直接抗人球蛋白试验、LDH、PT、PTT、纤维蛋白原

  • ADAMTS 13的活性水平

  • 除外其他血小板减少性疾病

伴有提示性症状、血小板减少和贫血的患者,应怀疑TTP-HUS。如果怀疑该病,需要进行尿液分析、外周血涂片、网织红细胞计数、血清LDH、肾功能、ADAMTS 13检测、血清胆红素(直接和间接胆红素)和直接抗人球蛋白试验。诊断的依据是

  • 血小板减少和贫血

  • 外周血涂片可见破碎红细胞提示微血管病性溶血(裂细胞:头盔状细胞、三角形红细胞、扭曲状红细胞)。

  • 溶血的证据(Hb水平降低、幼红细胞增多、网织细胞数增多、血清乳酸脱氢酶水平增高、珠蛋白水平下降)

  • 直接抗人球蛋白试验阴性

怀疑TTP-HUS的患者,应进行ADAMTS13活性检测,但有典型的腹泻相关性HUS的儿童患者除外。虽然ADAMTS13检测结果常不影响最初的治疗,但结果对于后续治疗有重要的指导意义。存在针对ADAMTS13的抗体时,ADAMTS13水平<10%是大多数TTP患者的特征,并且这些患者对血浆置换和免疫抑制可产生应答。ADAMTS13水平较高且无抗ADAMTS13抗体的患者较少对这些治疗产生应答,因此应评估治疗是否有补体抑制作用。

其他不能解释的血小板减少和微血管病性溶血性贫血是初步诊断的充分证据。

原因

虽然在某些患者中有明确的病因(如,奎宁)或伴随情况(如,妊娠),但在大多患者中,TTP-HUS常突然自发性发作,并无明显病因。即使进行肾活检,也很难将TTP-HUS与引起血栓性微血管病的症状(如先兆子痫、系统性硬皮病、恶性高血压、急性同种肾移植排斥反应)区分开来。

出现腹泻的儿童患者和具有血性腹泻前驱症状的成人患者需要进行粪便检查(Shiga毒素酶联免疫吸附测定或针对E. coliO157:H7的特殊培养基);然而,在出现症状时,微生物和毒素可能已经清除。

治疗

  • 对于儿童HUS,应给予支持治疗,且常包括血液透析

  • 成人TTP患者,可给予血浆置换和糖皮质激素

  • 难治性非典型HUS,可给予依库珠单抗

在儿童中,由肠出血性大肠杆菌感染引起的典型的腹泻相关性HUS通常可自发缓解,仅给予支持治疗而不需要抗生素或血浆置换治疗;但超过一半的患者需要肾脏透析治疗。

不经治疗的TTP,几乎总是致命的。然而,血浆置换疗法可使>85%患者完全恢复。血浆置换需每天1次,持续至疾病活动的证据消失,即血小板计数恢复正常,其可能需要几天到几周的时间。成人TTP患者也可给予糖皮质激素。

大多数患者仅会经历一次TTP发作。然而,约40%的患者可因自身抗体抑制剂引起的严重的ADAMTS13活性缺陷而出现复发。在血浆置换停止后复发或复发的患者中,利妥昔单抗等强度更大的免疫抑制治疗可能有效。如果有复发的迹象,需立即重新对患者进行评估。

血浆置换和/或糖皮质激素难治性患者和肾功能不全恶化的患者,补体抑制剂依库珠单抗有时可以逆转肾功能不全。已知或推定的补体调节蛋白如H因子遗传性缺乏的儿童患者,极易对艾库组单抗有反应。

关键点

  • 血小板和红细胞因非免疫性原因被破坏,导致血小板减少和贫血;儿童常见肾功能衰竭。

  • 在儿童中,病因通常为产生Shiga毒素的细菌导致的出血性肠炎。

  • 在成人中,病因通常与针对ADAMTS13蛋白酶的抗体有关,但也可能由某些药物、妊娠或感染性结肠炎所引起。

  • 儿童中,典型的腹泻相关性HUS给予支持治疗后可自发缓解,但超过一半的受累儿童需要肾脏透析。

  • 成人TTP需要血浆置换和糖皮质激素治疗。

  • 少数情况下,其他治疗无效的HUS中出现的恶化的肾功能不全可能对依库株单抗有反应。

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