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多发性骨髓瘤

(骨髓瘤;浆细胞骨髓瘤)

作者:

James R. Berenson

, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research

最后一次全面审校/修订者 9月 2016| 内容末次修改日期 9月 2016
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多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病,产生单克隆免疫球蛋白,侵犯并破坏邻近的骨组织。常见临床表现包括骨痛、肾功能不全、高钙血症、贫血和反复感染。诊断通常需证实存在M蛋白(有时存在于尿液中,不存在于血清中,或极少情况下完全缺失),以及溶骨性损害、轻链蛋白尿或骨髓中浆细胞异常增多。通常需要骨髓活检。特定的治疗常包括传统化疗、糖皮质激素和一种或多种新药如硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、达雷木单抗或埃罗妥珠单抗的相互组合。高剂量马法兰后可进行自体外周血干细胞移植。

多发性骨髓瘤发病率为2~4/10万,男女比例为1.6:1,中位年龄约为65岁。黑人患者发病率是白人的2倍。病因不明,但染色体、基因、放射线以及化学物质与之有关。

病理生理

恶性浆细胞产生的M蛋白,在约55%的骨髓瘤患者中为IgG型,在约20%的患者中为IgA型;在产生IgG或IgA的患者中,40%还出现本-周蛋白尿,其尿液中存在游离单克隆κλ轻链。15%~20%的患者,浆细胞只分泌本-周蛋白。IgD型骨髓瘤约占1%。血液和尿液中很少出现M蛋白,然而检测血清游离轻链的新方法证实许多患者都有单克隆轻链。

弥散性骨质疏松或散在溶骨性病变常发生于骨盆、脊柱、肋骨、颅骨。病变是由增殖的浆细胞肿瘤取代骨质,或恶性浆细胞分泌的细胞因子激活破骨细胞并抑制成骨细胞所造成的。溶骨性病灶常是多发性的;偶可表现为孤立的髓内肿块。骨丢失的增加也可能导致高钙血症。髓外孤立性浆细胞瘤不常见,但可发生于任何器官组织,特别是上呼吸道。

许多患者,在诊断时出现肾功能衰竭,或在疾病的病程中出现。很多患者有肾功能衰竭,最常由轻链沉积于远端肾小管和高钙血症而引起。患者常出现贫血,通常由肾病或肿瘤细胞抑制红细胞生成,有时也由铁缺乏引起。

有些患者对细菌感染的易感性增加。由于新的治疗方法的应用,病毒感染,特别是疱疹病毒感染的发生率正在上升,特别是应用蛋白酶体抑制剂硼替佐米和卡非佐米后。10%的骨髓瘤患者可发生淀粉样变,常见于伴有2λ-型M蛋白的患者中。

多发性骨髓瘤可出现多种表现(见 多发性骨髓瘤的多种表现)。

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多发性骨髓瘤的多种表现

类型

特征

髓外浆细胞瘤

浆细胞瘤发生于髓外系统

骨内孤立性浆细胞瘤

骨内单个浆细胞瘤,通常不产生M蛋白

骨硬化型骨髓瘤(POEMS综合征)

多发性神经病(慢性炎性多发神经病)

器官肿大(肝大、脾大或淋巴结肿大)

内分泌疾病(如,男性乳腺发育、睾丸萎缩)

M蛋白

皮肤改变(如色素沉着、多毛)

不分泌型骨髓瘤

血清和尿液中无M蛋白

浆细胞中出现M蛋白

症状和体征

持续性骨骼疼痛(特别是在背部或胸廓)、肾衰竭、反复的细菌感染是最常出现的症状,但很多患者是在常规实验室检查发现血总蛋白水平增高或发现蛋白尿而确诊。常见病理性骨折,椎骨压缩可能导致脊髓受压迫和截瘫。贫血症状明显,在中某些患者可能是唯一进行评估的原因,少数患者有高黏滞综合征的表现( 症状和体征)。常见周围神经病变、腕管综合征、出血异常和高钙血症(如,烦渴,脱水)。患者可能出现肾衰竭。淋巴结和肝脾大不常见。

诊断

  • 包含血小板的全血细胞计数、外周血涂片、红细胞沉降率和生化检查(血尿素氮、肌酐、血钙、尿酸、乳酸脱氢酶)

  • 血、尿蛋白电泳后进行免疫固定电泳;免疫蛋白定量分析;血清游离轻链检测。

  • X线检查(骨骼检查)

  • 骨髓检查

年龄> 40岁伴持续性不明原因的骨痛,多见于夜间或休息时,或出现其他典型症状,或无法解释的实验室检查异常,如血清蛋白或尿蛋白升高、高钙血症、肾功能不全或贫血,应怀疑多发性骨髓瘤。实验室检查包括常规血液学检查、蛋白电泳、X线和骨髓检查 (1,2)

常规血液学检查包括血细胞计数,红细胞沉降率和血生化检测。80%患者有贫血,常为正细胞正色素性贫血并呈缗钱样排列,即3~12个红细胞堆叠成线状。白细胞与血小板计数正常。红细胞沉降率常>100mm/h;血尿素氮、血肌酐、乳酸脱氢酶和尿酸可能增高。阴离子间隙有时是降低的。大约有10%的患者在诊断时有高钙血症。

对血清样本和24小时尿液浓缩样本进行蛋白电泳以对尿M蛋白进行定量测定。大约有80%~90%的患者血清蛋白电泳可出现M蛋白。其余10%~20%的患者只有游离的单克隆轻链(本-周蛋白)或IgD。尿蛋白电泳几乎均可发现M蛋白。免疫固定电泳可明确M蛋白的类型(IgG、IgA或不常见的IgD、 IgM或IgE),如果血清免疫电泳出现假阴性,常可检测到轻链蛋白;如果强烈怀疑多发性骨髓瘤,即使血清学检查是阴性,也应进行免疫固定电泳。血清游离轻链和κ 、λ链的比例分布有助于明确诊断,也可用于治疗疗效的监测,并提供预后数据。如果确诊或高度怀疑本病,则应行血清β2-微球蛋白的检测,其和血清白蛋白均为国际分期系统的一部分以对患者进行分期( 多发性骨髓瘤的国际分期系统)。

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多发性骨髓瘤的国际分期系统

分期

标准

中位生存期(月)

I

Beta-2微球蛋白<3.5mcg/mL

血清白蛋白≥ 3.5 g/dL

62

II

不是I期或III期

44

III

β-2微球蛋白≥5.5 mcg/mL

29

X射线包括骨骼检查(即,头骨、长骨、脊柱、骨盆和肋骨普通X射线检查)。80%病例有凿孔状溶骨性破坏或弥漫性骨质疏松。放射线核素骨扫描通常无助于诊断。MRI可提供更多的详细情况,如果患者出现特定区域的骨痛或神经症状,应行磁共振检查。PET-CT可提供预后信息,并可以帮助确定患者是否存在孤立性浆细胞病或多发性骨髓瘤。

骨髓涂片和活检可发现成片或成簇的浆细胞;诊断骨髓瘤时要求这类细胞>10%。然而,骨髓受累是散在的;因此骨髓瘤患者的一些骨髓样本可能显示浆细胞比例<10%。骨髓中浆细胞数很少是正常的。浆细胞的形态与所合成的免疫球蛋白的种类无关。骨髓染色体检查(如,应用细胞遗传学方法如荧光原位杂交[FISH]及免疫组化方法)可能发现浆细胞存在特异的核型异常,或与生存差异相关。

其他恶性肿瘤(如,转移性癌、淋巴瘤、白血病)和意义不明的单克隆丙种球蛋白血症的诊断和鉴别,通常需要多个标准意义不明的单克隆丙种球蛋白血症 (MGUS)

  • 骨髓克隆性浆细胞或浆细胞瘤。

  • 血清和尿液中无M蛋白

  • 器官损害(高钙血症、肾功能不全、贫血、骨骼损害)

不伴M蛋白的患者,诊断骨髓瘤的证据有本-周蛋白尿>300mg/24h或血清异常的游离轻链,溶骨性损害(排除转移性肿瘤或肉芽肿性疾病)以及骨髓中成片或成簇的浆细胞。

诊断参考文献

  • Rajkumar SV, Kumar S. Multiple myeloma: diagnosis and treatment.(多发性骨髓瘤:诊断和治疗)Mayo Clinic Proc 91(1):101-119, 2016.doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007.

  • Rajkumar V. Myeloma today: disease definitions and treatment advances.(骨髓瘤现状:疾病定义和治疗进展)Am J Hematol91(1):90-100, 2016.doi: 10.1002/ajh.24392.

预后

本病呈进展性,并且不可治愈,但随着治疗方法的改进,中位生存时间近期已提高到> 5年。诊断时不良预后的征兆包括血白蛋白水平减低和β-2微球蛋白水平升高。起病初伴有肾衰竭的患者预后很差,除非治疗(主要发生于当前的治疗方案中)后肾功能得到改善。某些细胞遗传学异常可增加不良预后的风险。

因为多发性骨髓瘤最终是致命性的,患者或可从包含医生、家属和朋友关于终末期治疗的讨论中获益。讨论的要点可能包括预立遗嘱、胃管的使用和疼痛的缓解。

治疗

  • 有症状的患者应进行化疗

  • 沙利度胺、来那度胺、泊马度胺,和/硼替佐米或卡非佐米,联合糖皮质激素和(或)传统化疗

  • 单克隆抗体,包括埃罗妥珠单抗及达雷木单抗

  • 如果可能,给予硼替佐米、沙利度胺或来那度胺维持治疗。

  • 可进行自体干细胞移植

  • 可对全身性治疗无效的特定的有症状的区域给予放射治疗。

  • 并发症的治疗(贫血、高钙血症、肾功能不全、感染、骨缺损)

过去的十年中,骨髓瘤的治疗有了很大的改进,长期的生存已成为合理的治疗目标 (1-3)。治疗包括有症状的患者或伴骨髓瘤相关的器官功能不全(贫血、肾功能不全、高钙血症或骨骼疾病)的患者针对恶性细胞进行直接治疗。无症状的患者可能无法从治疗中获益,故通常在出现症状或发生并发症时再给予治疗。存在溶骨性损害或骨丢失(骨质减少或骨质疏松)的患者应每月予注射唑来膦酸或帕米膦酸进行治疗,以降低发生骨骼并发症的风险。

治疗参考文献

  • Rajkumar SV, Kumar S. Multiple myeloma: diagnosis and treatment.(多发性骨髓瘤:诊断和治疗)Mayo Clinic Proc 91(1):101-119, 2016.doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007.

  • Rajkumar V. Myeloma today: disease definitions and treatment advances.(骨髓瘤现状:疾病定义和治疗进展)Am J Hematol91(1):90-100, 2016.doi:10.1002 ajh.24392。

  • Berenson J, Spektor T, Wang J. Advances in the management of multiple myeloma.(多发性骨髓瘤的治疗进展)2016.

恶性细胞的治疗

直到最近,常规化疗仅由口服马法兰和强的松组成,每4~6周给药一次为一疗程,并且每月评估疗效。近来的研究表明加用硼替佐米或沙利度胺能显著改善预后。其他的化疗药物,包括环磷酰胺、苯达莫司汀、阿霉素以及新的脂质体类似物聚乙二醇阿霉素联合免疫调节剂(沙利度胺,来那度胺,或新的类似物泊马度胺)或蛋白酶体抑制剂(硼替佐米,或新药carfilzomib)也很有效。许多其他患者给予硼替佐米、糖皮质激素,以及沙利度胺(或来那度胺),化疗或两者联合治疗是很有效的。

化疗有效的指征有骨痛和疲乏的缓解、血或尿M蛋白的下降、血相关游离轻链水平的下降、红细胞的增加、伴肾衰竭患者的肾功能改善。

伴有心、肺、肝肾功能正常的患者,尤其是疾病处于稳定状态或几个疗程的初始治疗有效的患者,可考虑进行自体外周血干细胞移植。然而,近来研究表明,新的治疗方案是非常有效的,且可使移植不再作为经常必须的治疗方法。非清髓性化疗(如低剂量环磷酰胺和氟达拉滨)后异体干细胞移植或低剂量放疗可使部分患者获得5~10年的无髓瘤生存期。然而,清髓性或非清髓性异体干细胞移植仍处于试验阶段,因为移植物抗宿主病可导致较高的发病率和死亡率。

复发或难治性骨髓瘤患者,可以联合硼替佐米或卡非佐米和沙利度胺、来那度胺或泊马度胺,也可以应用化疗或糖皮质激素。这些药物通常与患者未使用过的其他有效药物联合应用,尽管处于长期缓解的患者可能对相同的治疗方案有应答,并再次取得缓解。对联合药物治疗失败的患者或可在相同情况下对由其他药物(如,蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、化疗药物)取代的治疗有应答。疾病进展后,单克隆抗体可能是有效的,包括达雷木单抗和埃罗妥珠单抗,后者可与来那度胺及地塞米松联用,以及与新的口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米联用。

维持治疗可以试用非化疗药物,包括α干扰素,它可以延长缓解期但不能改善生存期,并且与明显的不良反应有关。对糖皮质激素为基础的方案有应答的患者,维持治疗时单用糖皮质激素是有效的。沙利度胺作为维持治疗也可能是有效的,最近的研究表明单用来那度胺或联合糖皮质激素进行维持治疗也是有效的。然而近来提出,接受来那度胺长期治疗的患者,特别是进行自体干细胞移植后,需要关注继发性恶性肿瘤的发生。

并发症的治疗

除了针对恶性细胞的直接治疗外,还必须针对并发症进行治疗,包括贫血、高钙血症、肾功能不全、感染和骨骼损害。

在化疗未能完全纠正贫血时,贫血可给予重组促红细胞生成素(4万单位,皮下注射,每周一次)进行治疗。如果贫血引起心血管或明显的全身症状,可输注浓缩红细胞进行治疗。如果出现高黏滞血症,是进行血浆置换的指征( 症状和体征)。患者通常有铁缺乏,且需要静脉补铁治疗。贫血患者应定期检测血清铁、转铁蛋白及铁蛋白水平以监测铁储备。

高钙血症可给予补液和水化后静脉注射双磷酸盐进行治疗,有时可给予降钙素或强的松进行治疗。

高尿酸血症 可发生于高肿瘤负荷和伴有潜在的代谢性疾病的患者中。然而,大多数患者不需要服用别嘌呤醇。伴高尿酸血症或高肿瘤负荷的患者,以及治疗后存在高风险肿瘤溶解综合征的患者,是应用别嘌呤醇的指征。

肾脏损害可给予充分水化进行缓解。伴有长期大量本周蛋白(每天10~30g)的患者,如果保持每天尿量> 2000ml,仍可能具有良好的肾功能。伴有本周蛋白尿的患者,脱水治疗联合高渗液静脉输注可诱发急性少尿性肾衰竭。某些患者,血浆置换可能是有效的。

感染更容易发生在化疗引起中性粒细胞减少的患者中。此外,接受新型抗骨髓瘤药物治疗,特别是硼替佐米或卡非佐米的患者,更容易发生带状疱疹病毒感染。存在细菌感染证据的患者可给予抗生素治疗;但不常规推荐预防性应用抗生素。接受硼替佐米或卡非佐米治疗的患者可预防性应用抗病毒药物(如,更昔洛韦、阿昔洛韦、伐昔洛韦 )。预防性静脉注射免疫球蛋白可降低感染风险,但通常用于反复感染的患者。肺炎球菌及流感疫苗可用于预防感染。然而,这些免疫功能低下的患者,不建议使用的病毒活疫苗。

骨骼病变需要多种支持治疗。经常活动、补充钙和维生素D有助于维持骨密度。诊断时,应测定维生素D的水平,并定期监测及相应调整维生素D的剂量。镇痛剂和姑息剂量的放疗(18~24Gy)可缓解骨痛。然而,放疗可引起明显的毒性,因为它可以抑制骨髓功能,降低患者对全身性化疗细胞毒性药物的耐受性。大部分患者,尤其是那些伴溶骨性损害或全身性骨质疏松或骨质减少的患者,应每月予静脉注射双膦酸盐(帕米膦酸或唑来膦酸)进行治疗。双膦酸盐可减少骨骼并发症,减轻骨痛,并可能具有抗肿瘤效应。

关键点

  • 恶性浆细胞产生单克隆免疫球蛋白,侵犯并破坏骨组织。

  • 迅速进展的浆细胞瘤和过度分泌的细胞因子导致多发的、弥漫的、溶骨性病变(通常在骨盆、脊柱、肋骨、颅骨)和弥漫性骨质疏松症;常见疼痛,骨折和高钙血症。

  • 常见肾衰竭和贫血。

  • 约10%的患者有淀粉样变,主要见于 λ 轻链产生过多的患者。

  • 血、尿蛋白电泳后进行免疫固定电泳、免疫蛋白定量分析,测量血清游离轻链。

  • 有症状的患者和那些伴器官功能不全的患者应给予药物治疗,对于某些患者,可行自体干细胞移植。

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