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原发性血小板增多症

(原发性血小板增多; 原发性血小板增多症)

作者:

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center;


Patrick Reagan

, MD, University of Rochester Medical Center

最后一次全面审校/修订者 12月 2016| 内容末次修改日期 1月 2017
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原发性血小板增多症(ET)是一种骨髓增殖性疾病,以血小板数目增多、巨核细胞增生并伴有出血或血栓形成倾向为特征。症状和体征包括乏力、头痛、感觉异常、出血、脾大以及红斑性肢痛症伴指端缺血。诊断主要依据血小板数量>450,000/μl,铁储备正常的情况下红细胞数量或血红蛋白含量正常,不存在骨髓纤维化、Ph染色体(或BCR-ABL重排)和其他任何可以引起血小板增多的疾病。治疗还存在争议,但可以给予阿司匹林。年龄> 60岁以及既往有血栓形成和短暂性缺血性卒中的患者为后续血栓栓塞事件的高危人群。数据表明血栓形成的风险与血小板计数不成正比。

病因

原发性血小板增多症是造成血小板生成增加的克隆性造血干细胞疾病。ET通常有两个发病高峰,一个是50~70岁之间,另一个高峰是在年轻女性中。

Janus激酶2(JAK2)酶突变, JAK2V617F, 存在于大约50%的患者中; JAK2是酪氨酸激酶家族的成员,参与促红细胞生成素、促血小板生成素和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等的信号转导过程。其它患者有钙网织蛋白基因(CALR)外显子9的突变,且有一小部分患者有获得性血小板生成素受体基因的突变(MPLl)。一些骨髓增生异常综合征(难治性贫血伴环状铁粒幼细胞和血小板增多[RARS-T]和5q-综合征)可伴有血小板计数升高。

病理生理

血小板增多可能导致

  • 微血管闭塞(通常是可逆的)

  • 大血管血栓形成

  • 严重出血

微血管闭塞常常累及远端小血管(引起红斑性肢痛),眼睛(引起眼性偏头痛)或中枢神经系统(引起短暂性脑缺血发作)。

大血管血栓形成增加深静脉血栓或肺栓塞的发生风险,但风险不与血小板计数成比例增加。

因血小板吸收和水解高分子量血管性血友病因子多聚体而导致的获得性血管性血友病因子缺乏可造成血小板极度增多(即,>1,500,000/μL),此时更容易发生出血。

症状和体征

常见的症状是

  • 虚弱

  • 瘀伤和出血

  • 痛风

  • 眼型偏头痛

  • 手足部感觉异常

  • 血栓形成事件

血栓形成可引起相应阻塞部位的症状(如,中风或短暂性脑缺血发作引起神经功能缺损;下肢血栓形成引起肢体痛、肿胀或两者均有;肺栓塞引起胸痛和呼吸困难)。

出血通常是轻微的,表现为鼻出血、易瘀伤,或胃肠道出血。但是,少数病例可能会发生严重的出血。

可能会出现红斑性肢痛症(手脚烧灼痛、皮温升高、红斑、有时伴有指端缺血)。<50%的患者可出现脾脏肿大(常不超过左肋下>3cm)。很少出现肝脏肿大。血小板增多可以引起反复的自发性流产。

诊断

  • 全血细胞计数和外周血涂片

  • 排除继发性血小板增多的原因

  • 细胞遗传学检查

  • JAK2 突变可通过PCR进行扩增,且若为阴性,则应进行CALRMPL 突变分析

  • 可行骨髓检查

原发性血小板增多症是一种排除性诊断,排除反应性因素( 反应性血小板增多(继发性血小板增多))及其它骨髓增殖性疾病的患者应考虑ET。

如果怀疑原发性血小板增多症,应进行以下检查:全血细胞计数、外周血涂片、铁代谢检查、细胞遗传学检查,包括Ph染色体或BCR-ABL检查,以从其它骨髓增殖性疾病导致的血小板增多中,区分出原发性血小板增多症。ET的诊断需要正常的Hct、MCV和铁代谢检查指标;缺乏费城染色体和 BCR-ABL 易位;且没有泪滴状RBC。

血小板计数可以>1,000,000/μL,但也可能低于450,000/μL。妊娠期间,血小板计数可下降。外周血涂片可出现巨大血小板和巨核细胞碎片。

世界卫生组织的指南表示,骨髓活检见到增大的成熟巨核细胞数量有所增加是诊断原发性血小板增多症所必需的,因此如果可能的话,建议进行活检。活检还可以帮助除外其他骨髓增生性疾病或骨髓增生异常综合征,例如 原发性骨髓纤维化, 其通常最初表现为单纯性血小板增多症。ET患者的骨髓可见到巨核细胞增生伴大量血小板生成。骨髓中通常含有铁。

应对JAK2V617F突变进行监测,如果存在,可帮助区分ET和其他原因引起的血小板增多。但是, JAK2V617F 突变也存在于许多 真性红细胞增多症 (PV)的患者中。因此,最初表现为血小板增多症的少数PV病例可能与ET混淆(血小板增多症可能在PV中占主导地位,无论是因为血浆容量增加还是由于尚未出现红细胞增多症的其他表现)。

如果 JAK2 突变不存在,则应进行 CALRMPL的检测。

预后

预期寿命接近正常。尽管症状很多见,但疾病的病程常是良性的。严重的动脉和静脉血栓并发症很少见,但可以是致命性的。<2%的患者会发生白血病转化,但给予细胞毒药物治疗后,包括羟基脲,其发生率可能有所增加。一些患者可发生继发性骨髓纤维化,特别是男性患者且伴有 JAK2V617FCALR 1型突变。

治疗

  • 阿司匹林

  • 降低血小板的药物(如羟基脲、阿那格雷)

  • 很少进行血小板单采术

  • 很少使用细胞毒性药物

  • 很少使用干扰素

  • 很少进行干细胞移植

对于轻微的血管收缩障碍性症状(如,头痛、轻微的指端缺血、红斑性肢痛病)以及为了降低低危患者的血栓形成风险,可口服阿司匹林81mg/天,其剂量一般可以满足需求,但必要时可加大剂量。严重的偏头痛可能需要降低血小板数量来加以控制。在怀孕期间阿司匹林的可用性还未得到证实。

氨基己酸可有效控制由于获得性血管性血友病导致的出血,故适用于如牙科工作等小操作中。主要治疗过程可能需要涉及对血小板数目的改善。

异基因造血干细胞移植很少用于ET,但若在年轻患者中,其他治疗无效且存在良好供者,移植可能是有效的。

降低血小板计数

因为预后通常良好,故在无症状的患者中不应仅为改善血小板计数而使用可降低血小板数量的细胞毒性药物。为降低血小板数量而给予治疗的一般指征有

  • 既往存在血栓形成或短暂性缺血性发作

  • 年龄>60岁

  • 严重出血

  • 需要对伴有极度血小板增多和低瑞斯托菌素辅因子活性的患者进行外科手术

  • 有时会出现严重偏头痛

然而,没有数据可证实细胞毒治疗降低血小板计数后可降低血栓形成风险或提高生存率。

降低血小板的药物包括阿那格雷、干扰素α-2b和羟基脲。羟基脲通常可短期使用。因为阿那格雷和羟基脲可以通过胎盘,故不能用于妊娠期患者,如果需要,妊娠女性可给予干扰素α-2b。干扰素是治疗偏头痛最安全的药物。

羟基脲应仅由熟悉其使用及监测的专家进行给药。该药的起始剂量为500~1000mg,每天一次,口服。患者应每周监测一次全血细胞计数。若白细胞计数下降到 < 4000/μL,当其值正常化时,羟基脲应继续使用但需减量50%。当病情稳定后,全血细胞计数可延长到2周一次,然后延长到4周一次。没有特定的血小板目标值;治疗的目标是如果出血仍待解决或需要缓解症状,则需使血小板达到某个值以恢复瑞斯托霉素辅因子的活性。

血小板去除(血小板去除法) 已被用于严重出血或复发性血栓形成或紧急手术前需立即减少血小板数目的极少数患者中。然而,血小板去除法很少是必要的,且其效用是短暂的。羟基脲或阿那格雷不能产生即时疗效,但应该与去除过程同时开始。

关键点

  • ET是多能造血干细胞的克隆异常性疾病,可导致血小板增多。

  • 患者有微血管血栓形成、出血和罕见大血管血栓形成的风险。

  • ET是一种排除性诊断;特别是,必须除外其它骨髓增殖性疾病和反应性(继发性)血小板增多。

  • 无症状的患者不需要进行治疗。阿司匹林通常对微血管事件(眼部偏头痛、红斑性肢痛和短暂性脑缺血发作)有效。

  • 一些极度血小板增多的患者需要更积极的治疗来控制血小板数目;这些措施包括羟基脲、阿那格雷、干扰素α-2b或血小板去除术。

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