默沙东 诊疗手册

欢迎来到默沙东诊疗手册专业版医讯网站 本网站旨在为医药专业人员提供在线服务,如果您不是医药专业人员,建议您退出网站,登录默沙东中国官方网站了解相关信息。默沙东诊疗手册网站将对所有注册用户信息进行验证,医药专业人员必须接受并遵守用户协议条款才能使用本网站。如注册人员信息没能通过验证,默沙东诊疗手册网站有权终止该用户使用本网站的权利,在本网站每一网页下方均有链接功能,您可随时通过链接浏览用户使用协议条款与网站保护政策。

加载中

非霍奇金淋巴瘤

作者:

Thomas E. Witzig

, MD,

  • Mayo Medical School

最后一次全面审校/修订者 4月 2018| 内容末次修改日期 4月 2018
点击此处 进行患者培训
主题资源

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组淋巴网状内皮细胞单克隆恶性增殖的异质性疾病,累及淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道。临床表现常有外周淋巴结肿大。然而,有些患者不出现淋巴结肿大,但循环中出现异常的淋巴细胞。与霍奇金淋巴瘤相比,诊断时很可能已发生弥漫性病变。确诊常依赖于淋巴结和(或)骨髓活检。治疗通常包括化学免疫疗法,即免疫治疗(例如单克隆抗体)联合化疗,偶尔可加入放射治疗。干细胞移植常作为不能获得完全缓解或复发的伴进展性或转化性淋巴瘤病灶患者的挽救性治疗。

也见于 淋巴瘤的概述

非霍奇金淋巴瘤(NHL)比霍奇金淋巴瘤更常见。在美国,它是第六位最常见的肿瘤,每年占美国新发肿瘤的5%,每年占所有肿瘤致死病例的4%。每年所有不同年龄组大约有70,000例新发病例。NHL不是一种疾病而是淋巴细胞肿瘤的一个分类,且具有很多亚型,可大致分为进展性和惰性2种类型。随年龄增长,发病率也增加(中位年龄,50岁)。

病因

非霍奇金淋巴瘤的病因不明,虽然与白血病相似,但大量的证据表明有病毒感染的因素(如,人类T细胞白血病淋巴瘤病毒、EB病毒、乙型肝炎病毒、HIV、人孢疹病毒8)。细菌如 幽门螺杆菌 也可增加淋巴瘤的患病风险。

NHL患病风险增加的患者包括伴有

  • 继发性免疫缺陷 (例如,因使用免疫抑制药物所诱发,如用于风湿性疾病及实体器官移植)

  • 接触某些化学制剂(如某些除草剂和杀虫剂)

  • 慢性炎症和反应性淋巴结增生

NHL是HIV感染患者中第二位常见的肿瘤,有的AIDS患者以淋巴瘤为临床表现。实际上,所有NHL患者最初都会筛查HIV和肝炎病毒。

遗传因素 似乎也有发挥作用。近期证据表明某些单核苷酸多态性可增加淋巴瘤风险。此外,一级亲属患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的患者其患有NHL风险也相应增加。

病理生理

大多数(80%~85%)NHL起源于B细胞,其余的来源于T淋巴细胞和NK细胞。可能累及前体细胞或成熟细胞。致癌事件发生时淋巴细胞所处分化阶段决定了疾病的表现和结局。

大多数淋巴瘤是结节性的,伴骨髓和外周血不同程度受累。某些类型的非霍奇金淋巴瘤,多至50%的儿童和约20%的成人可能有白血病样表现,伴外周血淋巴细胞增多和骨髓受累。考虑患有淋巴瘤的患者可出现

  • 更广泛的淋巴结累及(尤其是纵隔淋巴结)

  • 循环异常细胞减少

  • 骨髓中的原始细胞更少(< 25%)

侵袭性淋巴瘤出现白血病阶段是不常见的。

15%的患者在诊断时存在免疫球蛋白生成逐渐减少引起的低丙种球蛋白血症。这增加了严重的细菌感染的风险,并且可能需要用静注免疫球蛋白进行替代治疗。

经验与误区

  • 非霍奇金淋巴瘤和白血病有很多类似的地方;都可能有外周血淋巴细胞增多和骨髓累及。

分类

非霍奇金淋巴瘤的病理学分类不断在演变,反映了人们对这些异质性疾病的细胞来源和生物学基础有了新的认识。2016年WHO分型是很有价值的,因为它整合了免疫表型、基因表型和细胞遗传学特点,但还有很多其他的分类系统(如,Lyon分型)。

非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤也常分为惰性和侵袭性。

  • 惰性:进展缓慢,对治疗有效,但标准治疗方案常不能治愈。

  • 侵袭性:进展很快,对治疗有效,而且常可以治愈。

在儿童中,非霍奇金淋巴瘤几乎都是侵袭性的。滤泡性和其他惰性淋巴瘤不常见。侵袭性淋巴瘤(伯基特、弥散大B细胞性和淋巴母细胞性淋巴瘤)的治疗必须给予特别的关注,包括胃肠道受累(尤其在末段回肠)、脑膜扩散(脑脊液的预防或治疗)以及其他受累部位(如睾丸和大脑)。此外,对于这些可能治愈的淋巴瘤,必须考虑治疗的不良反应和预后,包括继发癌肿的晚期风险、心肺后遗症、生育力保留,以及对发育的影响。目前的研究集中于这些领域以及儿童和成人淋巴瘤的分子机制和预测指标。

症状和体征

大多数患者出现

  • 无症状的外周淋巴结肿大

扩大的淋巴结质韧且分散,而后可聚集成团。受影响的淋巴结通常不痛,不像病毒感染中常出现触痛的淋巴结。部分患者淋巴结受累为局灶性的,但大多数患者有多个区域受累。最初的体检应仔细检查宫颈、腋窝、腹股沟和股骨区域的淋巴结。

在一些患者中,肿大的纵隔及腹膜后淋巴结会产生压迫症状。其中最重要的是

  • 上腔静脉压迫症状(SVC):呼吸短促和面部水肿(SVC综合征)

  • 外部胆管树受压:黄疸

  • 输尿管受压:肾积水

  • 肠梗阻:呕吐和便秘

  • 干扰淋巴引流:乳糜胸或腹水或下肢淋巴水肿

皮肤 可出现一些非霍奇金淋巴瘤。B细胞NHL可以影响头皮(滤泡性NHL)或下肢(大细胞性),通常会导致轻微隆起的红斑结节。在皮肤T细胞NHL中,皮肤病变可以是弥漫性的,不可触及的红斑或分散的丘疹、斑块或肿瘤。

全身症状 (例如, 疲劳、发烧、盗汗、体重减轻)是一些患者的首发症状。这些患者可能没有注意到淋巴结肿大或没有外部可触及的病变;这些患者需要CT或PET成像来发现病变。

大约33%的患者一开始就有贫血,且大多数患者最终都会发生贫血。贫血可能由胃肠道淋巴瘤导致的出血所致,伴或不伴血小板水平降低;脾功能亢进所致的溶血或Coombs试验阳性的溶血性贫血;淋巴瘤浸润骨髓;化疗或放疗引起骨髓抑制。

一些特殊淋巴瘤的表现

成人T细胞白血病/淋巴瘤与人类T细胞白血病病毒-I型有关,急性起病时,有一个爆发性的临床过程,伴皮肤浸润、淋巴结肿大、肝脾肿大和白血病。白血病细胞属于恶性T细胞,多伴有扭曲的细胞核。常出现高钙血症,与激素水平有关而与直接的骨骼侵犯无关。

间变性大细胞淋巴瘤可引起快速进展性的皮肤损害、淋巴结肿大和内脏损害。这类疾病可能被误诊为霍奇金淋巴瘤或转移性未分化癌

诊断

  • 淋巴结活检

  • 大多数患者需要单侧骨髓穿刺及活检

  • 胸部、腹部和盆腔FDG-PET/CT检查用于分期

  • 如果出现神经症状,应进行脑和/或脊髓MRI检查

与霍奇金淋巴瘤一样,出现以下情况时应考虑NHL:

  • 无痛性淋巴结肿大

  • 因其他原因,在胸部X线或CT上检测到纵隔淋巴结肿大

无痛性淋巴结肿大也可见于传染性单核细胞增多症、弓形虫病、巨细胞病毒感染、原发性HIV感染或白血病。

类似的胸部X线表现可由肺癌、结节病或结核引起。

出现非特异性症状的患者,进行全血细胞计数一般很少出现外周血淋巴细胞增多。在这种情况下,鉴别诊断包括白血病、EB病毒感染和Duncan综合征(X连锁的淋巴细胞增殖综合征)。

通过检查进行诊断后,需进一步检查,以完成分期并评估病因和预后。

诊断方法

对肿大的淋巴结进行活检。若结节可触及,则最初不需要成像,但可能需要CT或US来正确的计划进一步的检查。

若结节无法触及,则建议切除活检。如果病变位于肺部或腹部,在CT或US引导下行中心穿刺活检(18-20号针头)可取得足够的样本进行诊断。细针穿刺活检(经皮或支气管镜检查)可能无法获取足够的组织,特别是对于初步诊断;如果安全可行,则首选中心活检。

活检样本应由具有淋巴瘤诊断专业知识的病理学家进行审查。若当地无法进行读片,应将标本送至具有血液病理学专业知识的参考实验室。NHL的正确分类对治疗方案的制订至关重要。非霍奇金淋巴瘤是有治愈可能的,但如果没有正确的诊断,可能不会对治疗法案做出最佳选择。

活检的组织学标准包括正常淋巴结结构被破坏,包膜和邻近脂肪组织被典型的肿瘤细胞浸润。免疫表型分析以确定起源细胞在鉴定特定亚型、帮助判断预后及制定治疗方案方面具有重要价值;如果外周存在病变细胞,这些检查也可通过外周细胞完成,但通常需要将染色剂应用于福尔马林固定的石蜡包埋组织中。通过免疫酶标方法(常用于未分化恶性肿瘤的鉴别诊断)确定白细胞共同抗原CD45,可排除转移性癌,常用于“未分化”癌的鉴别诊断。可以在固定组织上进行白细胞共同抗原的检测、大多数表面标志物的检测及基因重排(证明B细胞或T细胞的克隆性)。细胞遗传学和流式细胞术需要新鲜组织样本。

明确分期的检查

一旦确诊淋巴瘤,就应进行明确分期的检查。

建议对胸部、腹部和骨盆进行FDG-PET / CT联合扫描。PET / CT可提供病灶的准确位置、大小(来自CT)和肿瘤代谢活性(来自FDG-PET)。如果FDG-PET / CT联合检查不可用,则需完成胸部、腹部和骨盆的增强CT扫描。

几乎所有NHL病人需进行骨髓穿刺和活检:尽管双侧髂后嵴的活检可以完成,但一般行单侧活检即可。因FDG-PET对骨髓受累很敏感,故如果进行了PET扫描,可能不需要进行骨髓活检以明确大细胞NHL的分期;但这对于低级别的NHL或T细胞NHL并不适用,此时骨髓活检是标准的诊断方法。

并发症检查和预后

血液检查通常包括包含WBC分类计数的CBC、肾功能和肝功能检查(包括血清肌酐、胆红素、钙、AST、白蛋白、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶)、尿酸、β-2微球蛋白和维生素D水平。也应进行包含IgG,IgA和IgM Ig水平检测的血清蛋白电泳。

根据临床表现进行其他检查(如,出现神经系统症状,应进行脑和脊髓的MRI检查)。如果尿酸水平高,应检查血清G6PD水平,因为G6PD缺乏无法使用拉布立酶进行治疗(预防 肿瘤溶解综合征).

病因

NHL患者应首先进行HIV、乙型及丙型肝炎病毒的筛查。诊断为成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)的患者还应进行1型人类T细胞淋巴病毒(HTLV-1)的筛查( HTLV感染).

分期

诊断后应明确分期以指导治疗。常用Ann Arbor分期法,并结合症状;体格检查;影像学检查结果,包括胸、腹部及盆腔CT检查及FDG-PET功能成像;必要时进行骨髓活检。Ann Arbor分期系统Cotswold修订版( 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤Ann Arbor分期法Cotswold修订版)并入了肿瘤负荷和病灶部位的预后因素。

虽然NHL可是局限性的(I期),但初诊时,疾病通常已经播散。

表格
icon

霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤Ann Arbor分期法Cotswold修订版

分期*

标准

I

只累及1个淋巴结区域

II

在横膈同侧 2个淋巴结区域受累

III

横膈的两侧淋巴结、脾脏受累或同时受累

IV

结外部位受累(如骨髓、肺、肝脏)

*亚分类E表示受累淋巴结邻近部位的结外累及,(如,纵隔和肺门淋巴结肿大伴有邻近的肺部浸润被划为IIE期)。进一步将分期分为A表示无症状,B表示全身症状(体重减轻、发热、盗汗)。III和IV期(占患者的20%~30%)常出现全身症状。后缀X用来表示最大直径>10cm或累及胸腔直径1/3以上(胸部X线或CT所见)的肿块性病变。

预后

预后因淋巴瘤的类型和分期以及患者个体因素而异。一般来说,外周T细胞或NK / T细胞淋巴瘤患者的预后比B细胞NHL患者为差。每个NHL变异体的预后与肿瘤细胞生物学的差异有关。

最常用的预后评分系统是 IPI (International Prognostic Index) for Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (R-IPI).IPI评分仅用于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。还有针对滤泡性淋巴瘤(FLIPI)和套细胞淋巴瘤(MIPI)的评分系统。在线计算工具也可用于估计其他类型非霍奇金淋巴瘤的预后。

IPI包括5个危险因素:

随着危险因素数量增加,预后也越差。高危组患者(4到5个危险因素)的5年存活率为50%。不存在任何危险因素的患者治愈率较高。经典的IPI评分使用5个因素作为离散变量(如,年龄大于60岁或小于60岁)。最近的修订版中,弥漫大B细胞淋巴瘤的预后 Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (IPI24), 可计算在确诊后24个月时无病的机会,包括上述因素作为连续变量并且还包括绝对淋巴细胞计数。

治疗

根据细胞类型的不同,治疗方案也不同,其中有很多需要详细讨论的内容。根据疾病是局灶性的还是进展的,是侵袭性的还是惰性的进行分类。伯基特淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤将单独进行讨论

局灶性病变 (Ⅰ期和Ⅱ期)

对于I期非霍奇金淋巴瘤(罕见,因为大多数患者在诊断时已处于II至IV期),外照射放疗可作为初始治疗单独应用。区域放射治疗或可长期控制疾病的进展,甚至可以治愈约40%的I期患者。

I期淋巴母细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤患者,必须接受高强度的联合化疗和脑膜预防治疗。

进展性疾病(II期至Ⅳ期)

II〜IV期所有类型的NHL均是化学免疫治疗的适应征。在这些病例中,放射治疗可用于限制化学免疫疗法的周期或为大量疾病的残余病灶提供局部治疗。

惰性淋巴瘤的治疗有很大的差异。因为这些淋巴瘤是高度可治疗的但治疗效果不定,故无症状患者在初期不建议进行治疗,尽管抗CD20免疫治疗药物利妥昔单抗已出现,这些患者中的一部分可能会给予单独的免疫治疗。这种策略可以延缓对骨髓抑制性化疗的需要,但早期单用免疫治疗并未对总体生存期产生明细影响。化学免疫疗法治疗用于有症状的或疾病负荷过重对重要器官的功能产生威胁的患者。在必要时,放射性标记的抗CD20抗体可用于对肿瘤细胞的靶向放射而不损伤临近正常的器官。

侵袭性B细胞淋巴瘤(如弥漫大B细胞淋巴瘤)标准的联合方案是利妥昔单抗加环磷酰胺、羟基柔红霉素(多柔比星)、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)。预期≥ 80%的患者可以取得完全缓解,总体治愈率为60%。根据IPI评分,这些结果差异很大。在确诊24个月或更长时间内无病的患者的预期寿命与同年龄同性别的人群相近。这个关键因素可以指导此患者人群的随访策略。

使用R-CHOP可以改善治愈率,因此在治疗结束时实现完全代谢应答(即由PET确定)的患者不必行自体移植作为辅助治疗。

外周T细胞NHL和原发性CNS淋巴瘤的治疗方案不同。在这些患者中, 自体干细胞移植适用于首次治疗有应答且未复发的患者 。

淋巴瘤复发

DLBCL或套细胞NHL的患者若在治疗结束时没有缓解或出现复发,且患者年龄<75岁,健康状况良好,应采用挽救方案继以自体干细胞移植进行治疗。这种治疗方法可以治愈约40%的该患者群体。在这种情况下,可通过外周血白细胞分离术从患者体内获得干细胞。对于年纪较轻及血液中有循环肿瘤细胞的患者,以来自同胞或异体移植(同种异体移植)的相匹配的供体干细胞进行移植可能非常有效。一般来说,患者年龄越大,异体移植的可能性越小,因为他们的移植并发症发生率较高。

针对不适合移植或移植后复发的患者可使用补救治疗。这些治疗方案差别很大,且随着新药的开发不断发生着变化。

在侵袭性淋巴瘤中,符合条件的患者进行清髓性治疗和移植,其中30%~50%有望治愈。

在惰性淋巴瘤中,自体干细胞移植能否治愈仍不明确,但对疾病的缓解优于单纯的姑息治疗。对于某些惰性淋巴瘤患者,减低强度的异体移植是一种可能治愈该病的方法。

大多数接受清髓性自体移植术的患者死亡率已显著降低至1%~2%,大多数异体移植术者的死亡率降低至15%~20%(根据年龄)。

治疗的并发症

大多数疗法的急性并发症是在发病期间因 中性粒细胞减少而出现感染尽管使用刺激白细胞产生的生长因子有一定帮助,但感染仍然是一个需要解决问题。

化疗的胃肠道副作用可以通过止吐药和肠道修复方案大大缓解和预防。接受蒽环类药物的患者有发生心肌病 和/或 心律失常的封信啊.

成功治疗后,患者应转诊至癌症生存诊疗中心,以便基层护理团队制定可实施的护理计划。这是针对患者的合并症及其接受的特定治疗的风险而量身定制的。

药物和照射还有有晚期并发症。在治疗后的前10年,存在因化疗药物造成骨髓受损而发生 骨髓增生异常急性白血病的风险 。10年后,发生继发性癌症的风险增加,特别是接受胸部放射治疗的患者。

关键点

  • 非霍奇金淋巴瘤是一组累及淋巴细胞的相关肿瘤;其增长速率和治疗反应有显著差异。

  • 这种疾病常在诊断时就已经扩散。

  • 分子学检查和基因检查对诊断和治疗很重要。

  • 局部病灶通常进行放射治疗。

  • 根据NHL的类型和分期,对于疾病更晚期的患者采用免疫疗法、化疗、造血干细胞移植或联合治疗。

点击此处 进行患者培训
注: 此为专业版。 家庭用户: 点击此处进入家庭版
获得

其他感兴趣资源

最新

顶部