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中性粒细胞减少

(粒细胞缺乏; 粒细胞减少)

作者:

Mary Territo

, MD,

  • Emeritus Professor of Medicine, Division of Hematology and Oncology
  • David Geffen School of Medicine at UCLA

最后一次全面审校/修订者 11月 2016| 内容末次修改日期 11月 2016
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中性粒细胞减少是指外周血中性粒细胞计数的降低。如果很严重,细菌及真菌感染的危险性和严重程度将有所增加。局部感染的症状可能不明显,但严重感染时,可出现发热。通过白细胞计数和分类计数可以诊断,但需要明确病因。如果出现发热,怀疑感染,需立即经验性给予广谱抗生素进行治疗,特别是中性粒细胞严重减少时。给予粒-巨细胞集落刺激因子或粒细胞集落刺激因子治疗有时有效。

粒细胞(中性粒细胞)是机体抵御 细菌真菌感染的主要防线。当出现中性粒细胞减少时,机体对感染的炎症反应是无效的。

中性粒细胞数的正常下限(白细胞总数×分叶核和杆状核中性粒细胞的百分比)在白人中是1500/μL,而在黑人中则较低些(约1200/μL)。中性粒细胞计数并不像其他细胞计数那样稳定,并且可能在短时间内发生显着变化,其取决于许多因素,如活动状态、焦虑、感染及药物。因此,在明确中性粒细胞减少的严重程度时可能需要进行几次检测。

中性粒细胞减少的严重程度与感染的相对危险性相关且可按如下分类:

  • 轻度(1000~1500/μL)

  • 中度(500~1000/μL)

  • 重度(<500/μL)

当中性粒细胞降至 <500/μL,内源性微生物群(如,口腔或肠道中)可引起感染。如果降至 < 200/μL以下,炎症反应可能会减弱,在尿液或感染部位一般不会出现白细胞增多的炎症表现。急性严重的中性粒细胞减少症,尤其是合并存在另一种因素(如,癌症),会明显损害机体免疫系统,可导致迅速致命的感染。皮肤和黏膜的完整性、组织血供和患者的营养状况也会影响感染的危险性。

极度中性粒细胞减少的最常见感染

血管导管和其他穿刺部位可额外增加皮肤感染的风险;最常见的细菌因素是凝固酶阴性的葡萄球菌和金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus,但其他革兰阳性菌和革兰阴性菌感染也有发生。常发生胃炎、牙龈炎、直肠炎、结肠炎、鼻窦炎、甲沟炎及中耳炎。接受造血干细胞移植或化疗后出现长时间中性粒细胞减少的患者和应用大剂量糖皮质激素的患者,容易发生真菌感染。

病因

中性粒细胞利用过快、破坏过多或生成障碍,常发生急性中性粒细胞减少 (数小时至数天内发生)。

生成减少或脾脏过度阻留常引起慢性中性粒细胞减少 (持续数月至数年)。

中性粒细胞减少可分为因髓系细胞内在缺陷引起的原发性及继发性(髓系细胞以外的外源因素— 中性粒细胞减少的分类)中性粒细胞减少。

表格
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中性粒细胞减少的分类

分类

病因

髓系细胞或前体细胞的内在缺陷所致的中性粒细胞减少

慢性特发性中性粒细胞减少,包括良性中性粒细胞减少

异常丙种球蛋白血症相关的中性粒细胞减少

重度先天性中性粒细胞减少(Kostmann综合征

综合征相关的中性粒细胞减少(如软骨-毛发发育不全、先天性角化不良、糖原累积病1B型、WHIM*综合征、Schwashman-diamond综合征)

继发性中性粒细胞减少

自身免疫性中性粒细胞减少,包括AIDS相关的慢性继发性中性粒细胞减少

骨髓替代(如,肿瘤、骨髓纤维化、肉芽肿或戈谢病)

细胞毒性化学药物治疗和放射治疗

药物引起的中性粒细胞减少

叶酸缺乏,维生素B12缺乏, 或严重营养不良

脾功能亢进

感染

T细胞大颗粒淋巴细胞疾病

* WHIM =疣、低丙种球蛋白血症、感染、先天性骨髓粒细胞缺乏症。

髓系细胞或前体细胞内在缺陷所致的中性粒细胞减少

髓系细胞或前体细胞内在缺陷所致的中性粒细胞减少不常见,一旦出现,常见的原因 包括

  • 慢性特发性中性粒细胞减少

  • 先天性中性粒细胞减少

慢性良性中性粒细胞减少是一种慢性特发性中性粒细胞减少,此时机体余下的免疫功能仍然完整,即使中性粒细胞减至<200/μL,也通常不会发生严重的感染,可能的原因是感染时也可产生足够的中性粒细胞以对感染做出反应。其在女性中最为常见。

重度先天性中性粒细胞减少(SNC或Kostmann综合征) 是一组一致性疾病,其很罕见,以骨髓早幼粒细胞阶段粒系成熟停滞,导致中性粒细胞绝对数<200/μL,且可从婴儿期起即会发生严重感染为特点。SCN可以是常染色体显性或隐性,X连锁或非连锁遗传的。导致SCN的几种基因异常已被确定,包括影响嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因(ELANE/ELA2)、HAX1、GFI1及G-CSF受体(CSF3R)的突变。大多数SCN患者将对慢性生长因子治疗有应答,但对反应不良者可能需要考虑进行骨髓移植。SCN患者进展为骨髓增生异常综合征急性骨髓性白血病风险有所增加。

周期性中性粒细胞减少是一种罕见的先天性粒系生成障碍性疾病,以常染色体显性遗传方式遗传,常由中性粒细胞弹性蛋白酶的基因(ELANE/ELA2)突变引起,可导致异常凋亡。以外周血中性粒细胞数规律的、周期性波动为特点。平均波动的周期是21±3天。

良性种族性中性粒细胞减少 (BEN)发生在某些族群的成员中(例如非洲、中东及犹太裔的某些人群)。他们通常具有较低的中性粒细胞计数,但感染的风险并未增加。在某些情况下,这一发现与Duffy RBC抗原有关;一些专家认为这些人群中的中性粒细胞减少与免受 疟疾感染有关。

中性粒细胞减少也可由某些罕见的先天性综合征引起的骨髓功能衰竭所致(如软骨-毛发发育不全综合征、Chediak-Higashi综合征、先天性角化不良、糖原累积病1B型、Schwashman-diamond综合征、WHIM综合中)。中性粒细胞减少也是 骨髓发育不良的特征,骨髓中还可出现巨幼红细胞,也是再生障碍性贫血 的特征,且可发生于异常丙种球蛋白血症及阵发性睡眠性血红蛋白血症中。

继发性中性粒细胞减少

服用某些药物、骨髓浸润或替代、某些感染或免疫反应均可引起中性粒细胞减少。

最常见的病因包括

  • 药物

  • 感染和免疫反应

  • 骨髓浸润过程

药物导致的中性粒细胞减少是引起粒细胞减少的最常见的病因之一。药物可通过其毒性、体制性反应或过敏反应机制引起中性粒细胞生成减少;或通过免疫机制引起外周血中性粒细胞的破坏增加。只有药物毒性机制(如,吩噻嗪)可引起剂量相关的中性粒细胞减少。体质性反应是无法预测的,许多药物都可以引发,包括改变制剂类型、或提取物及毒素。

过敏反应很少见,偶尔也会遇到抗惊厥药(如苯妥英、苯巴比妥)过敏。这些反应可持续几天,几个月或几年。肝炎, 肾炎,肺炎或 再生障碍性贫血 常可伴有过敏性中性粒细胞减少。

免疫介导药物诱发的中性粒细胞减少,被认为是药物作为半抗原刺激抗体形成所诱发的,通常在药物停用后仍将持续约1周。可能由氨基比林、丙基硫氧嘧啶、青霉素或其他抗生素引起。

肿瘤的化学药物治疗和放射治疗造成的骨髓抑制后可发生严重的剂量相关性中性粒细胞减少。

骨髓造血功能减弱而引起中性粒细胞减少见于 巨幼细胞性贫血,多由维生素B12或叶酸缺乏引起。大细胞性贫血和轻度血小板减少常同时发生。无效生产也可伴有 骨髓增生异常疾病

骨髓浸润源于白血病骨髓瘤淋巴瘤或实体瘤转移(如 乳腺癌前列腺癌),可损害中性粒细胞的生成。肿瘤诱发的骨髓纤维化可能进一步加重中性粒细胞减少。骨髓纤维化也可由肉芽肿性感染、戈谢病及放疗所引起。

各种原因引起的脾功能亢进可导致中度中性粒细胞减少、血小板减少及贫血。

感染 可损害中性粒细胞的产生、诱导免疫破坏或利用过度而引起中性粒细胞生成减少。脓毒血症是中性粒细胞减少最严重的病因。儿童常见的病毒感染可伴发中性粒细胞减少,多发生于起病的1~2天内,可能持续3~8天。短暂的中性粒细胞减少也可能由病毒血症或内毒素血症诱导的中性粒细胞从循环池向边缘池重新分布所引起。在某些感染(如肺炎链球菌肺炎)时,酒精可能抑制骨髓中性粒细胞的反应而引起中性粒细胞的减少。

免疫缺陷 会导致中性粒细胞减少。新生儿同种免疫性中性粒细胞减少可发生于胎儿/母体中性粒细胞抗原不相容时,其与针对新生儿中性粒细胞(最常见于HNA-1抗原)的IgG抗体经胎盘转移有关。自身免疫性中性粒细胞减少可发生于任何年龄,且可能在许多特发性慢性粒细胞减少的病例中起作用。抗中性粒细胞抗体(免疫荧光、凝集或流式细胞术)的检测并不总是可用或可靠的。

慢性继发性中性粒细胞减少常伴发 HIV感染,由中性粒细胞生成受损和抗体诱导中性粒细胞破坏增加所致。自体免疫性中性粒细胞减少可能是急性、慢性或短暂性的。循环中,可能存在抗中性粒细胞抗体或抗中性粒前体细胞的抗体。还可能包括可导致中性粒细胞凋亡的细胞因子(如,γ-干扰素、肿瘤坏死因子)。大多数自身免疫性中性粒细胞减少的患者有原发性自身免疫性疾病或淋巴细胞增殖性疾病(如 SLE、Felty综合征)。

症状和体征

在出现感染前,中性粒细胞减少是没有症状的。发热通常是感染的唯一的证据。典型的炎症表现(红斑、肿胀、疼痛,浸润、白细胞反应)可能很隐匿或缺如。可出现局部症状(如,口腔溃疡),但通常很轻微。药物过敏反应诱导的中性粒细胞减少症患者可能有发热、皮疹和淋巴结肿大等过敏反应的表现。

某些慢性良性中性粒细胞减少的患者其中性粒细胞计数<200/μL,但并无严重感染。周期性中性粒细胞减少或重度先天性中性粒细胞减少的患者在严重的中性粒细胞减少期间,往往有口腔溃疡、口腔炎或咽炎及淋巴结肿大。常发生肺炎和败血症。

诊断

  • 临床疑诊(反复的或少见的感染)

  • 全血细胞计数和分类计数可明确诊断

  • 通过培养和影像学检查评估感染

  • 明确中性粒细胞减少的机制和病因

发生频繁、严重或特殊感染的患者或高危患者(如,接受细胞毒药物或放疗的患者),应考虑中性粒细胞减少。通过全血细胞计数及分类计数加以明确诊断。

感染的评估

首先需要明确是否有感染的存在。因为感染可能很轻微,需要系统性的体格检查来评估最常见的感染原发部位:黏膜表面,如消化道(齿龈、咽部和肛门);肺;腹部;尿路;皮肤和指甲;静脉穿刺部位和血管导管。

如果中性粒细胞减少是急性的或严重的,必须快速进行实验室检查。

培养是主要的评估手段。所有发热的患者至少应作2次细菌和真菌培养;如果置有静脉导管,应同时从导管和另一条外周静脉取血进行培养。持续或长期引流应考虑到真菌和非典型分枝杆菌感染的培养。黏膜溃疡刮拭及培养以进行疱疹病毒的检查。皮肤病变应作穿刺和活检进行细胞学检查及培养。所有患者应送检尿样进行尿液分析和尿液培养。如果出现腹泻,应针对肠道病原菌和难治性梭状芽胞杆菌Clostridium difficile毒素进行粪便检查。获得痰培养物来评估肺部感染情况。

影像学检查是有用的。所有患者应进行胸部X线检查。免疫抑制患者也可能需要胸部CT检查。如果出现鼻窦炎的症状和体征(如,头痛、上齿龈或上颌骨疼痛、面部肿胀、流涕),鼻窦的CT检查可能有用。如果有腹腔内感染的症状(如,疼痛)或病史(如,近期手术),常需进行腹部CT扫描。

明确病因

下一步需要确定中性粒细胞减少的机制和原因。病史 需强调所有药物、其他制剂和可能的毒物暴露或摄入史。体格检查可明确是否存在 脾脏肿大 和其他原发疾病(如,关节炎及淋巴结肿大)。

如果没有明确的病因(例如化疗),最重要的检查是

  • 骨髓检查

骨髓检查可明确中性粒细胞减少是骨髓生成能力降低还是破坏过多或利用过度所引起的(通过骨髓细胞增生正常或增生活跃来确定)。骨髓检查还可以明确特殊病因引起的中性粒细胞减少(如, 再生障碍性贫血骨髓纤维化,、白血病)。可进行其它的骨髓检查(如,细胞遗传学分析;针对白血病、其他肿瘤和感染的特殊染色和流式细胞学检查)。

根据可疑诊断,可能需要针对中性粒细胞减少的病因作进一步检查。存在营养缺乏风险的患者,需检测 叶酸维生素B12 的水平。如果怀疑免疫性中性粒细胞减少,应检查有无中性粒细胞抗体的存在。有时很难区分抗体引起的中性粒细胞减少还是感染引起的中性粒细胞减少。在应用抗生素治疗之前,白细胞计数常反映感染引起的血细胞计数的改变。

自幼存在慢性中性粒细胞减少的患者和存在反复发热和慢性齿龈炎病史的患者,应每周3次进行白细胞计数和分类计数,持续6周,以评估周期性中性粒细胞减少。同时进行血小板和网织红细胞计数。在周期性中性粒细胞减少的患者中,嗜酸性粒细胞、网织红细胞和血小板常与中性粒细胞同步循环,而单核细胞与淋巴细胞循环周期则不同。

治疗

  • 相关症状的治疗(如感染、口腔炎)

  • 有时需预防性的使用抗生素

  • 骨髓生长因子

  • 停用可能引起发病的制剂(如,药物)

  • 有时需使用糖皮质激素

急性中性粒细胞减少

怀疑感染需立即进行治疗。如果存在发热和低血压,可能是很严重的感染,需要经验性的静脉给予大剂量的广谱抗生素。治疗方案应根据最可能的病原菌种类、特定部位病原菌对抗生素的敏感性及治疗方案的潜在毒性进行选择。因为存在细菌耐药的风险,故只有在怀疑革兰氏阳性菌对其他抗生素耐药的情况下,才可使用万古霉素。

假如怀疑或证实有菌血症,内置血管导管仍可保留,如金黄色葡萄球菌S. aureus或杆状菌属Bacillus ,棒状菌属Corynebacterium,或念珠菌属Candida感染时,或尽管给予适当的抗生素治疗但血培养持续阳性的情况下,应将导管拔除。凝固酶阴性的葡萄球菌感染一般单独给予抗生素治疗就可有效。在这些患者中,留置导尿管也会引起感染倾向,持续性尿路感染的患者应考虑更换或去除导管。

如果培养阳性,则应根据药物敏感试验调整抗生素的使用。如果患者72小时内可退热,抗生素应持续应用至少7天,直至感染的症状与体征完全消失。若中性粒细胞减少是短时的(如,化疗引起的骨髓抑制),抗生素治疗常需持续至中性粒细胞>500/μL;然而,在持续性中性粒细胞减少,特别是炎性症状和体征已消失,培养结果阴性的患者中,可以考虑停止抗生素治疗。

尽管经抗生素治疗,发热持续 > 72 h,提示非细菌性感染、耐药性细菌感染、伴第二种细菌的双重感染、血清或组织内抗生素水平不足或局部感染,如脓肿。中性粒细胞减少伴持续性发热的患者,应每2~4天进行体格检查、培养和胸部X片检查。除发热外,如果患者情况良好,则可继续使用原方案治疗,但应考虑药物热的可能。如果患者病情恶化,则应考虑更换抗生素治疗方案。

真菌感染 是持续性发热和病情恶化最可能的病因。若应用广谱抗生素治疗3至4天后,仍有不能解释的持续性发热,应经验性加入抗真菌药物进行治疗。特定的抗真菌药(如,氟康唑、卡泊芬净、伏立康唑、泊沙康唑)的选择有赖于风险类型(如,中性粒细胞减少的持续时间和严重程度、真菌感染史、尽管使用窄谱抗真菌药仍有持续性发热),且应由传染病学家指导用药。如果经验性抗生素治疗3周后(包括抗真菌药治疗2周),发热仍持续,中性粒细胞减少有所好转,可考虑停止所有抗生素,且重新评估发热病因。

对于 无发热的中性粒细胞减少的患者,因接受化疗而引起中性粒细胞≤100 /μL,持续时间> 7天,某些治疗中心会预防性的给予抗生素联合氟喹诺酮类(左氧氟沙星,环丙沙星)进行治疗。预防性应用方案通常由肿瘤学家进行制定。抗生素需继续应用到中性粒细胞计数增加至> 1500个/μL。对于无发热的中性粒细胞减少伴真菌感染的高危患者(如,造血干细胞移植后、针对急性髓系白血病骨髓增生异常性疾病的高强度化疗、真菌感染史),也可以给予抗真菌治疗。应该由传染病学家来指导具体的抗真菌药物的选择。对于不伴危险因素的无发热性中性粒细胞减少的患者,根据特定的化疗方案,中性粒细胞减少预计< 7天,常规不推荐预防性应用抗生素和抗真菌药。

粒细胞生长因子(如,粒细胞集落刺激因子[G-CSF])已广泛用于严重的中性粒细胞减少的患者中(如,造血干细胞移植后和强烈化疗后)以增加中性粒细胞数和预防感染。它们是很昂贵的。然而,如果发热性中性粒细胞减少的危险性30%(中性粒细胞计数<500μL、上次化疗期间存在感染、存在相关的并发症或年龄> 75岁),应考虑应用生长因子。一般而言,化疗结束后24h开始应用生长因子,大多数患者可有临床获益。由特殊的药物反应引起中性粒细胞减少的患者,尤其是中性粒细胞恢复时间迟于预期的患者,应用细胞因子也可能有效。每次化疗,G-CSF(非格司亭)的剂量为5至10mcg/Kg皮下注射,每天1次,聚乙二醇化的G-CSF(培非司亭)的剂量为6mg 皮下注射,每化疗周期1次。

糖皮质激素、促蛋白合成类固醇和维生素不能促进中性粒细胞的生成但可以影响中性粒细胞的分布并减轻中性粒细胞的破坏。如果怀疑药物或毒素诱发的急性中性粒细胞减少,所有可能引起发病的药物均应停用。如果应用已知会减少中性粒细胞计数的药物(如,氯霉素),出现中性粒细胞减少,更换另外一种抗生素可能有用。

每隔数小时给予生理盐水或过氧化氢漱口,予麻醉含片(苯唑卡因,15mg每3或4小时1次)或氯己啶口腔冲洗(1%溶液)每天2~3次可缓解由口咽溃疡引起的不适。口腔或食道念珠菌感染可给予制霉菌素(40万~60万U,口漱,每天2次,如果存在食管炎则需要吞咽)或克霉唑片(10mg 慢慢溶于口中,每天5次),或行全身性抗真菌治疗(如,氟康唑)。急性胃炎或食管炎可能需要给予半流质或流质饮食,且可能需要局部应用止痛剂(如,黏性利多卡因)来减少不适。

慢性中性粒细胞减少

对于先天性周期性特发性的中性粒细胞减少患者,皮下应用G-CSF,1~10μg/(kg•d),可增加中性粒细胞数。每日或隔日应用G-CSF数月或数年,疗效仍可保持。其他慢性中性粒细胞减少的患者,包括骨髓增生异常、HIV和自身免疫性疾病的患者,可长期使用G-CSF。一般而言,尽管临床获益不甚明显,特别是对于没有严重中性粒细胞减少的患者,但应用生长因子确可增加中性粒细胞数。对于伴有自身免疫性疾病或接受器官移植的患者,给予环孢菌素治疗也可获益。

因自身免疫性疾病导致中性粒细胞破坏加速的患者,糖皮质激素(常用,泼尼松0.5~1.0mg/kg,口服,每天一次)可提高外周血中性粒细胞数。隔日给予G-CSF治疗,可维持增加的中性粒细胞数。

既往针对伴脾脏肿大或脾脏滞留中性粒细胞的患者(如,Felty综合征),脾切除术后可增加中性粒细胞数;但生长因子及其它新型的治疗方法也常奏效,故应在大多数患者中避免脾切除。然而,持续性痛性脾肿大,或严重的中性粒细胞减少(即,<500/μL)并伴有严重感染而其他治疗无效的患者,可考虑脾切除术。脾脏切除之前和之后,应针对肺炎链球菌 Streptococcus pneumoniae,脑膜炎奈瑟菌Neisseria meningitidis和流感嗜血杆菌Haemophilus influenzae感染,进行疫苗接种,因为脾脏切除使患者易感染含荚膜的病原体。

关键点

  • 中性粒细胞减少易发生细菌和真菌感染。

  • 发生感染的风险与中性粒细胞减少的严重程度成正比;中性粒细胞计数<500/μL的患者风险最大。

  • 因为炎症反应是有限的,虽然常存在发热,但临床表现可能较轻。

  • 发热患者在明确感染前常应经验性的给予广谱抗生素进行治疗。

  • 高风险患者是预防性应用抗生素的指征。

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