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慢性粒细胞白血病(CML)

(慢性粒细胞白血病;慢性髓性白血病;慢性髓系白血病)

作者:

Jerry L. Spivak

, MD, Center for the Chronic Myeloproliferative Disorders, Johns Hopkins University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 2月 2017
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慢性粒细胞白血病(CML)是一种多能干细胞发生恶性转化的克隆性增殖的疾病,导致未成熟粒细胞的生成显著增多。CML初期常没有症状,疾病进展隐匿并伴有一个非特异性的“良性”阶段(如不适、食欲减退及体重减轻),最终进展到加速期或急变期,并伴有更多的不良表现,如脾大、苍白、瘀斑和出血、发热、淋巴结肿大及皮肤病变。外周血涂片和骨髓穿刺检查以及Ph染色体阳性可以明确诊断。给予伊马替尼治疗,可以明显提高有效率及延长生存期。伊马替尼潜在的治愈作用还未得到肯定。也可应用骨髓抑制性药物(如羟基脲)、造血干细胞移植及干扰素-α。

也见于 白血病的概述

CML占成人白血病的15%。CML可发生于任何年龄,然而<10岁患者少见,确诊的中位年龄为45~55岁。CML的发生无性别差异。

病理生理

典型的CML是由所熟知的费城(Ph)染色体易位所致。这是一种t(9;22)相互易位,即9号染色体上的原癌基因c-abl片段易位至22号染色体,并融合到BCR基因上。融合基因BCR-ABL在CML的发病机制和表达上起着重要作用,它可以编码一种特殊构成的酪氨酸激酶。当异常多能造血祖细胞引起粒细胞过度生成,可发生CML,主要是在骨髓,但也可发生于髓外部位(如脾脏,肝脏)。虽然粒细胞生成占优势,但恶性克隆可包括红细胞、巨核细胞、单核细胞,甚至一些T细胞和B细胞。正常造血干细胞仍然存在,并且在应用药物抑制CML克隆后能够再现。

CML分为三期:

  • 慢性期:开始的慢性期可持续数月到数年

  • 加速期:治疗无效、贫血加重、进行性血小板减少或增多、持续或恶化的脾肿大、克隆演变、血液嗜碱性粒细胞增多,以及骨髓或外周血中原始细胞增加

  • 急变期:髓外原始细胞积聚(如骨骼、CNS、淋巴结,皮肤),外周血和骨髓原始细胞增加至>20%

终末期可导致严重的并发症,表现与急性白血病相似,包括败血症和出血。一些患者可直接从慢性阶段进展为急性阶段。

症状和体征

患者早期常无症状,或出现非特异性症状(如疲劳、虚弱、食欲减退、体重减轻、发热、盗汗、腹部饱胀感),可能促使患者就诊。疾病早期,面色苍白、出血、易瘀伤及淋巴结肿大等症状并不常见,但中度或偶尔极度的脾脏肿大(占60%~70%患者)较常见。

随着疾病的进展,可出现肿大、面色苍白及出血。发热、显著的淋巴结肿大及皮肤斑丘疹提示疾病进展。

诊断

  • 全血细胞计数和外周血涂片

  • 骨髓检查

  • 细胞遗传学检查(Ph染色体)

CML患者常在偶然行全血细胞计数或评估脾大的原因时而被确诊。中性粒细胞计数是升高的,无症状的患者一般<50,000/μL,有症状的患者为200,000/μL~1,000,000/μL。血小板计数正常或中度升高。Hb水平通常>10g/dL。

外周血涂片可能有益于CML同其他病因引起的白细胞增高相鉴别。在CML中,外周血涂片常出现不成熟的粒细胞及嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞绝对计数的增多。但是,在WBC计数≤50,000 /μL甚至一些WBC计数较高的患者中,可能无法见到未成熟的粒细胞,使得诊断时丧失了发现未成熟的粒细胞这一诊断依据。伴骨髓纤维化的白细胞增多的患者常出现有核红细胞、泪滴状红细胞、贫血和血小板减少。定义为不是由造血干细胞的恶性转化引起的中性粒计数> 50,000 / mL的类白血病反应可由各种原因(例如癌症、感染、炎症,其他刺激如出血、药物或电击)引起 。通常原因很明显,但明显的良性嗜中性粒细胞增多可以被慢性嗜中性粒细胞白血病或CML模拟。

在CML中,白细胞碱性磷酸酶积分常是降低的,而在类白血病反应中则是升高的。应行骨髓检查来评估染色体核型及细胞结构和骨髓纤维化的程度。

细胞遗传学或分子生物学检查发现Ph染色体可以确诊。5%的患者没有经典的Ph细胞遗传学异常,但使用荧光原位杂交(FISH)或逆转录聚合酶链氏反应(RT-PCR)可以确诊。

疾病加速期常会发生贫血和血小板减少。嗜碱性粒细胞可能增加,且中性粒细胞出现成熟障碍。未成熟细胞比例和中性粒细胞碱性磷酸酶积分可升高。骨髓中,可能出现骨髓纤维化,且显微镜下可见到铁粒幼细胞。恶性克隆的演化可伴发新的染色体核型异常,常多出8号染色体或17号等臂染色体。

进一步演化可能导致原始粒细胞性(60%的患者),原淋巴细胞性(30%)和原始巨核细胞性(10%)的急性变。80%的患者可出现其他染色体的异常。

预后

接受伊马替尼治疗的慢性期CML患者,5年生存率>90%。在应用伊马替尼治疗以前,5%~10%患者在诊断后2年内死亡;自此以后每年有10%~15%患者死亡。中位生存期为4到7年。急性期或疾病加速期,大多数(90%)患者会死亡。急性期中位生存期为3到6个月,如果获得缓解,可以存活更长时间。

Ph染色体阴性的CML、慢性粒细胞白血病及慢性粒单核细胞白血病比Ph染色体阳性的CML预后更差,且被认为是骨髓增生异常综合征。

治疗

  • 一种酪氨酸激酶抑制剂,有时需联合化疗

  • 有时需行造血干细胞移植

除了造血干细胞移植可以成功治愈该病外,其他治疗方法无法达到治愈目的。然而,给予酪氨酸酶抑制剂,可延长生存期,但不能获得最大的总生存时间。有些患者可在停用酪氨酸激酶抑制剂后维持持续缓解。单缓解的持续时间仍未知。

伊马替尼和一些新药(达沙替尼,尼洛替尼)可以抑制由BCR-ABL基因产生的特异性酪氨酸激酶。酪氨酸酶抑制剂(TKIs) 可使Ph染色体阳性的CML患者有效的获得完全的临床及细胞遗传学缓解,并明显优于其他方案(如,干扰素±阿糖胞苷)。加速期和急变期,伊马替尼的疗效仍优于其他治疗方案。急变期,化疗联合伊马替尼比单一用药方案可以获得更高的应答率。治疗的耐受性较好。伊马替尼治疗相关的高水平持续完全缓解有望治愈该病。然而, 一些BCR-ABL 突变的基因产物,尤其是T315I突变,对当前的TKI耐药且依然很难控制。普纳替尼对T315I突变患者有治疗活性。

以前的化疗方案可用于BCR-ABL阴性患者、接受伊马替尼治疗后复发的患者和发生急性变的患者。主要的药物是白消安、羟基脲及干扰素。

羟基脲给药最为便捷且副作用最小。起始剂量为每次500~1000mg,每天2次,口服。每1~2周应该进行血细胞计数,并对剂量作相应调整。白消安可引起无法预测的弥漫性骨髓抑制,重组干扰素可引起患者常不能忍受的流感样综合症,而聚乙二醇形式的干扰素耐受性和可接受度更好。

羟基脲、白消安及干扰素治疗的主要益处是减轻脾大、淋巴结肿大的痛苦,控制肿瘤负荷,减少肿瘤溶解综合征和痛风的发生率。与未经治疗的患者相比,这些疗法都不能延长中位生存时间 > 1年;因此,减轻症状是主要的目标,当患者有明显的中毒症状时,治疗应终止。

异基因干细胞移植可对难治性患者有效。

虽然脾脏放疗极少应用,但该疗法对难治性CML患者或晚期脾脏显著肿大的患者有益。总量通常为6~10Gy,每日给予的剂量为0.25~2Gy。开始时剂量宜小且需仔细评估白细胞数。疗效常不满意。

当化疗或放疗不能控制脾脏肿大时,脾切除可减轻腹部不适,改善血小板减少和减少输血依赖。CML的慢性阶段,脾脏切除所起的作用不大。

关键点

  • 大多数CML涉及染色体易位,产生费城染色体。

  • 外周血涂片(典型表现为可见未成熟粒细胞,且嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多)可帮助区分CML及其他病因引起的白细胞增多(如,肿瘤、感染和骨髓纤维化引起的白细胞增多)。

  • 酪氨酸激酶抑制剂,如伊马替尼,可以显著延长CML的缓解时间,且最终可能治愈。

  • 在急变期,化疗可能有用。

  • 对药物治疗无反应或疾病进展到加速期或急变期的患者,造血干细胞移植可能有效。

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