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慢性淋巴细胞白血病(CLL)

(慢性淋巴细胞白血病)

作者:

Jerry L. Spivak

, MD, Center for the Chronic Myeloproliferative Disorders, Johns Hopkins University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 2月 2017
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慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家最常见的白血病,常出现成熟缺陷的肿瘤性淋巴细胞(几乎均为B细胞)伴寿命异常延长。外周血、骨髓、脾和淋巴结可存在白血病细胞的浸润。可以没有症状,也可表现为淋巴结肿大、脾大、肝脏大和贫血引起的非特异性症状(疲劳和不适)以及免疫抑制症状(如,发热)。可通过外周血涂片和骨髓穿刺检查进行诊断。治疗可延至症状出现后开始,其目标是延长生命、缓解症状,治疗包括苯丁酸氮芥或氟达拉滨、强的松、环磷酰胺和(或)阿霉素。单克隆抗体的使用越来越常见,如阿伦单抗,利妥昔单抗及阿托珠单抗。姑息性放疗可用于淋巴结肿大或脾大引起压迫症状的患者。

慢性淋巴细胞白血病的发病率随年龄增长而增加,75%的患者确诊时年龄>60岁。男性的发病率为女性的2倍。虽然病因不明,但有些案例提示遗传因素参与的可能。在日本人和中国人中,CLL很罕见,而在美国的日本人中似乎也未见增加,提示遗传因素的重要性。在东欧血统的犹太人中,CLL比较常见。

病理生理

大约98%的患者,CD5 + B细胞可发生恶性转化,初期淋巴细胞积聚在骨髓中,然后蔓延至淋巴结和其它淋巴组织,最终导致脾脏及肝脏肿大。随着CLL的进展,异常的造血导致贫血、中性粒细胞减少、血小板减少及免疫球蛋白生成减少。多数患者可发生低丙种球蛋白血症和抗体反应性损害,可能与抑制性T细胞活性增强有关。患者对自身免疫性疾病的易感性增加,以免疫性溶血性贫血(Coomb试验常为阳性)或血小板减少及发生其他恶性肿瘤的风险增加为特点。

2%~3%的患者,克隆增殖的细胞类型为T细胞,该组甚至还有一种亚型(如,大颗粒性淋巴细胞伴血细胞减少)。

此外,其他慢性白血病类型可归类于CLL:

  • 幼淋巴细胞白血病

  • 皮肤T细胞淋巴瘤的白血病阶段(即,Sézary综合征)

  • 毛细胞白血病

  • 进展为白血病的淋巴瘤(即,恶性淋巴瘤晚期阶段可向白血病转化)

这些亚型与典型CLL的鉴别常通过光学显微镜及表型进行区分。

诊断

  • 全血细胞计数和外周血涂片

  • 骨髓检查

  • 免疫表型

通过外周血涂片和骨髓检查可明确CLL的诊断;可发现表面标志持续存在、外周血淋巴细胞绝对值增多(>5000/μL)和骨髓淋巴细胞增多(>30%)。通过免疫分型可以简化鉴别诊断。诊断时,其他的发现包括低丙种球蛋白血症(见于<15%的病例)和少见的乳酸脱氢酶升高。大约10%的患者出现中度贫血(有时为免疫性溶血)、血小板减少,或两者均有。2%~4%的患者在白血病细胞表面可发现与血清单克隆免疫球蛋白峰类似的表型。

临床分期有助于诊断和治疗。两种常用的方法是Rai和Binet分期,主要根据血液学改变及疾病进展进行划分({blank} 慢性淋巴细胞白血病的临床分期*)。

表格
icon

慢性淋巴细胞白血病的临床分期*

分类和分期

概述

Rai

0期

外周血淋巴细胞绝对数>10,000/μL和骨髓淋巴细胞30%

Ⅰ期

0期+淋巴结肿大

Ⅱ期

0期+肝大和脾大

Ⅲ期

0期+贫血伴Hb<11g/dL

Ⅳ期

0期+血小板减少<100,000/μL

Binet

A期

外周血淋巴细胞绝对数>10,000/μL和骨髓淋巴细胞30%

Hb10g/dL

血小板100,000/μL

受累部位2处*

B期

如A期,但受累部位为3~5处

C期

如A或B期,但Hb<10g/dL或血小板<100,000/μL

*受累部位:头颈部、腋下、腹股沟淋巴结、肝及脾。

预后

B细胞性CLL或伴由并发症的患者中位生存期为7~10年。Rai分期为0期到Ⅱ期的患者不治疗可存活5~20年。Rai分期为Ⅲ期或Ⅳ期的患者很可能在诊断后3~4年内死亡。进展到骨髓衰竭的患者常与较短的生存期相关。CLL患者很可能出现继发性肿瘤,特别是皮肤癌。

治疗

  • 症状改善

  • 支持治疗

  • 特殊治疗

尽管CLL是进展性的,单一些患者可能多年无症状;在病情进展或出现症状之前不需治疗。通常是无法治愈的,因此治疗的目的是减轻症状和延长生命。

支持治疗包括

  • 贫血可输注浓缩红细胞或注射红细胞生成素

  • 与血小板减少相关的出血可输注血小板

  • 针对细菌、真菌或病毒感染应给予抗生素治疗

由于中性粒细胞减少和低丙种球蛋白血症可限制杀菌作用,故抗生素必须选用杀菌性药物。低丙种球蛋白血症和伴有复发难治性感染的患者应考虑治疗性输注γ-球蛋白,在6个月内发生 2次严重感染的患者也可考虑预防性输注。

特殊治疗包括

  • 化疗

  • 糖皮质激素

  • 单克隆抗体治疗

  • 放射治疗

这些治疗可以减轻症状且延长生存期。过度治疗比治疗不足更为危险.

化疗

当症状出现时,应开始化疗。促使治疗的症状包括

  • 全身症状(发热、夜间盗汗、极度乏力、体重减轻)

  • 显著的肝大、脾大或淋巴结肿大

  • 淋巴细胞增多至>100,000/μL

  • 伴有贫血、中性粒细胞减少,或血小板减少的感染

烷化剂,特别是苯丁酸氮芥,单独应用或联合糖皮质激素,在很久以前即成为B细胞性CLL的常规治疗药物。然而,氟达拉滨更加有效。包含氟达拉滨、环磷酰胺即利妥昔单抗的联合化疗常更易诱导完全缓解。它也能延长缓解时间且延长生存期。干扰素α、脱氧柯福霉素和2-氯脱氧腺苷对毛细胞白血病非常有效。幼淋巴细胞白血病和淋巴瘤白血病的患者常需要多药联合化疗,且常常仅部分患者有应答。

依鲁替尼是一种新型的、布鲁顿酪氨酸激酶的口服抑制剂。布鲁顿酪氨酸激酶是B细胞介导的多种下游通路活化的关键酶,可促进CLL细胞的存活。在CLL中,依鲁替尼活性很高,在复发或难治性CLL患者中可诱导持续的缓解。其作为单一制剂或作为联合化疗的一部分的作用正在进一步研究中。

糖皮质激素

免疫性溶血性贫血和血小板减少症是糖皮质激素治疗的适应证。进展期CLL的患者,泼尼松每日1mg/kg口服,偶可显著而迅速地改善症状,但疗效常较短暂。因其可产生代谢并发症及增加感染的机会和严重程度,故长期应用时需慎重。泼尼松联合氟达拉滨可以增加Pneumocystis jirovecii肺囊虫和李斯特菌Listeria 感染的风险。

单克隆抗体治疗

利妥昔单抗是第一个成功用于治疗淋巴肿瘤的单克隆抗体。在既往未经治疗的患者中,有效率是75%,其中20%患者可以获得完全缓解。既往经氟达拉滨治疗无效的患者,阿仑单抗的有效率为33%,既往未经治疗的患者有效率为75%~80%。阿仑单抗比利妥昔单抗可出现更多的免疫抑制问题。利妥昔单抗已和氟达拉滨联合使用,也与氟达拉滨和环磷酰胺联合使用;这些联合应用在既往经过治疗或未经治疗的患者中都明显提高了完全缓解率。阿仑单抗现在与利妥昔单抗或化疗药联合应用治疗微小残留病变,并能有效清除骨髓浸润。使用阿仑单抗治疗的患者可发生巨细胞病毒的激活和其他机会性感染。利妥昔单抗可发生乙肝感染的再激活。

阿托珠单抗是一种新的单克隆抗体,其与利妥昔单抗一样针对的是相同的CLL细胞表面蛋白。最近发现,阿托珠单抗与苯丁酸氮芥联合应用在延长无进展生存方面优于利妥昔单抗,并可取得完全应答。

阿托珠单抗联合苯丁酸氮芥已被批准为老年患者或伴有并发症的较虚弱患者的一线治疗(1).在具有17p缺失的CLL的具体实例中,布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼显示出优越的活性。单独应用伊布替尼是这类患者经过批准的一线治疗。这与具有11q缺失异常的CLL患者不同,后者似乎从最初的烷化剂治疗中获益最多。在复发或难治患者中,新的选择包括艾代拉里斯(磷酸肌醇-3-激酶抑制剂)联合利妥昔单抗及伊布替尼单药治疗。

一般情况下,单克隆抗体的耐受性较好,尽管它可能引起过敏反应及明显的免疫抑制。可利用这一有利的毒性特点将这些药物与传统的化疗药物联合应用,往往可取得很好的临床疗效。

放疗

对于淋巴结肿大的区域或对化疗无效的肝脾受累部位,可给予局部放疗以达到缓解的目的。小剂量全身照射偶也可暂时缓解症状。

治疗参考文献

1.

关键点

  • 慢性淋巴细胞白血病是一种缓慢进展的白血病,可累及成熟的淋巴细胞,最常见于老年患者。

  • 可能无法治愈,且通常在症状出现后才需进行治疗。

  • 化学药物联合或不联合单克隆抗体可减轻症状并延长生存时间。

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