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朗格汉斯细胞组织细胞增多症

作者:

Jeffrey M. Lipton

, MD, PhD, Hofstra Northwell School of Medicine, Hempstead, NY;


Carolyn Fein Levy

, MD, Hofstra Northwell School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 9月 2017| 内容末次修改日期 9月 2017
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朗格汉斯细胞组织细胞增多症(LCH)是由于树突状单核细胞增生所致,伴局部或广泛的器官浸润。大多数病例发生于儿童。临床表现可有肺浸润、骨骼损害、皮疹以及肝脏、造血功能和内分泌功能障碍。诊断有赖于活检。预后较差的因素包括:年龄<2岁,脏器受累尤其是造血系统、肝脏、脾或多器官的累及。治疗包括支持治疗、化疗以及根据病变范围采取放疗及手术治疗。

朗格汉斯细胞组织细胞增多症是一种树突状细胞(抗原呈递细胞)疾病。因临床表现多样,故既往的描述有嗜酸性肉芽肿、Hand-Schüller-Christian病和Letterer-Siwe病。因为这些综合征可能是同一疾病的不同表现,而且大多数LCH患者有不止一种综合征的表现,故现在单个综合征的命名(除了嗜酸性肉芽肿)大多数只具有历史意义。LCH的估计发病率变化很大(如从1/50,000~1/200,000)。在儿童中的发病率为5至8例/百万。

所有LCH患者都有RAS-RAF-MEK-ERK信号通路激活的证据。50%至60%的LCH患者可见BRAFV600E突变。此突变是单等位基因突变,其作用同占优势的驱动癌基因类似。约10至15%的患者有MAP2K1突变。由于存在这些突变,LCH现在被认为是癌基因驱动的髓系癌症。

在LCH中,异常增殖的树突状细胞可浸润一个或多个器官。骨、皮肤、牙齿、齿龈组织、耳、内分泌器官、肺、肝、脾、淋巴结和骨髓均可能累及。由于浸润或邻近增大的组织压迫,受累器官可发生功能障碍。大约一半的患者有多脏器受累。

症状和体征

根据受累器官的不同,朗格汉斯细胞组织细胞增多症的症状和体征也有差异。

根据器官受累情况可分为2组:

  • 单一系统受累

  • 多系统受累

单一系统疾病是指以下器官之一出现单个或多个病灶:骨骼、皮肤、淋巴结、肺、中枢神经系统或其他罕见部位(如甲状腺、胸腺)。单一系统疾病的一个例子是嗜酸性肉芽肿。

多系统疾病是指两种或两种以上的器官系统受累。高风险器官可能受累也可能不受累无高风险器官受累的多系统疾病的一个例子是Hand-Schüller-Christian疾病。有高风险器官受累的多系统疾病的一个例子是Letterer-Siwe病。

颧骨、蝶骨、眼眶、筛骨或颞骨受累表示一种具有CNS风险的损伤,其使头骨及面前出现神经退行性疾病风险提高。

高风险器官受累提示预后较差。高风险器官包括肝脏、脾脏及造血器官。

患有单一系统疾病(单病灶、多病灶及CNS高风险器官)的患者以及没有高风险器官受累的多系统疾病患者被认为是低风险的。多系统疾病和高风险器官参与的患者被认为是高风险的。

这里,综合征以历史的命名来描述,但很少有患者出现典型的临床表现,除了嗜酸性肉芽肿,故这些命名已不再使用。

嗜酸性肉芽肿(单个系统疾病)

单发或多发的嗜酸性肉芽肿(占LCH的60%~80%),主要发生在较大的儿童以及年轻的成年人中,一般为30岁左右,发病高峰为5~10岁。损害最常累及骨骼,常伴疼痛,负重无力,或两者均出现,并伴有突出表面的软性肿块(有时伴热感)。

Hand- Schüller-Christian疾病(没有风险器官受累的多系统疾病)

该综合征主要发生在2~5岁的儿童以及一些年龄较大的儿童和成人中(占LCH的15%~40%)。这种全身性疾病的临床表现包括颅骨、肋骨、骨盆、肩胛骨等扁骨受累或联合受累。长骨和腰椎骶骨较少受累;腕、手、膝、足或颈椎骨的累及很罕见。在一些典型的病例中,可表现为眼眶肿块所致的突眼。偶可发生视神经或眼肌受累导致视力减退或斜视。在老年患者中,由于齿龈和下颌浸润引起的牙齿脱落较为常见。

由于颞骨乳突和岩状部位受累及耳道部分阻塞所引起的慢性中耳炎和外耳炎相当多见。尿崩症是典型症状中如扁骨损害及突眼症状的组成部分,累及5%~50%的患者,在有系统疾病及眼部、头颅受累的儿童中,有较高的比例。40%有系统疾病的儿童可出现身材矮小。下丘脑浸润可引起高催乳素血症和低促性腺激素血症。

Letterer-Siwe病(高风险器官受累的多系统疾病)

此综合征(占LCH的10%)是一种全身性疾病,也是最严重的一种LCH类型。通常,< 2岁的儿童表现为鳞屑脂溢性湿疹样皮疹,有时呈紫癜样皮疹,可累及头皮、耳道、腹部和颈面部的褶皱部位。皮肤损伤可促进微生物入侵,导致败血症 。常见耳脓肿、淋巴结肿大、肝脾大,严重的患者可出现肝功能异常伴低蛋白血症及凝血因子合成减少。也可能发生厌食、急躁、体重减轻和呼吸道症状(如咳嗽、呼吸急促、气胸)。可以有明显的贫血,有时发生中性粒细胞减少;血小板减少可提示预后不良。父母常描述孩子出牙过早,实际上是牙龈收缩暴露出了不成熟的牙齿。患者往往被误诊或漏诊。

诊断

  • 活检

有不能解释的肺部侵犯、骨骼损害、眼部或头面部异常的患者,要怀疑LCH(尤其是年轻患者);在 < 2岁的儿童中,有典型的皮疹或严重而不能解释的多脏器疾病也应怀疑该病。

因出现的症状,常需进行X线检查。骨骼损害常表现为边缘清晰的圆形或椭圆形病灶,伴可体现深度的斜角形边缘。然而,有些损害在影像学上与尤文肉瘤、骨肉瘤及其他一些良恶性疾病或骨髓炎难以相鉴别。

故诊断需依靠活检。除在陈旧性病灶中,朗格汉斯细胞通常是很明显的,。这些细胞可由诊断LCH经验丰富的病理科医师根据其免疫组化特征来识别,包括细胞表面的CD1、CD207(朗格汉特异蛋白)及S-100(尽管非特异)。应对肿瘤组织进行BRAFV600E 突变和其他突变的检测。一旦确立诊断,必须通过适当的影像学和实验室检查来明确病变范围。

用于明确疾病范围的实验室检查包括:

  • 全血细胞计数及分类计数

  • 综合代谢检查

  • 凝血功能检查

  • 晨尿分析

影像学检查究包括:

  • 骨骼检查,包括胸部X线检查

  • 腹部超声

  • 脑部MRI(以评估脑垂体)

  • 脊柱MRI

  • 颅骨MRI或CT(以寻找颞骨病变)

  • 眼眶MRI或CT(以寻找面部骨损伤)

  • 胸部CT(若胸部X线检查存在异常)

  • 腹部CT或MRI(如果检查显示肝脾肿大或肝功能检查结果异常)

  • 如果可能的话,可行PET / CT(因其可识别骨骼检查中未发现的骨骼病变)

预后

具以下两个特点的朗格汉斯细胞组织细胞增多症的患者预后较好:

  • 疾病局限于皮肤、淋巴结或骨骼

  • 年龄>2岁

伴多器官受累的患者,发病率和死亡率均有所增加,尤其是

  • 年龄<2岁

  • 有高风险器官(造血系统、肝脏、脾脏)的累及

伴多器官累及且不伴高风险器官受累的患者经过治疗后的总生存率为100%,但无事件生存率约为70%。对早期治疗无应答的、伴器官受累的患者,很少发生死亡事件。疾病复发很常见。可能出现慢性缓解和复发的过程,特别是在成年人中。

一些证据表明,伴有 BRAFV600E 突变的患者更易复发。

治疗

  • 支持治疗

  • 有时垂体功能低下的患者需要激素替代治疗,最常见于尿崩症中

  • 化疗常用于多系统受累、单系统多病灶受累,以及累及某些特殊部位如颅骨病变的患者

  • 有时需手术、注射糖皮质激素,或少数情况下,进行放疗(常用于单病灶骨骼累及)

因为这些综合征少见且复杂,应建议患者前往有治疗朗格汉斯细胞组织细胞增多症经验的医学中心进行诊治。大多数患者应使用由组织细胞协会制定的方案进行治疗 (参见 Histiocyte Society (国际组织细胞协会)网站).

支持治疗是必要的,包括严格的卫生清洁以限制耳部、皮肤及牙齿等病灶的发展。清创或切除严重受损的牙龈组织以限制口腔累及。每周两次使用含硒洗发水,头皮脂溢性皮炎或可有所减轻。如果洗发无效,可局部少量的使用糖皮质激素。

伴系统性疾病的患者,应检测可能的慢性疾病,如整容性或功能性的矫形、皮肤病及神经毒性疾病,以及需要心理支持治疗的心理疾病。

尿崩症和其他垂体功能低下的患者需要激素替代治疗。

化疗适用于多系统受累、单一系统多灶性受累以及某些部位如颅底病变(包括颧骨、眼眶、蝶骨、颞骨及筛骨)的疾病。一般使用组织细胞协会推荐的方案,治疗方案根据危险分层而异。几乎所有对治疗反应良好的患者可以停止治疗。治疗反应较差的患者以达到早期缓解的治疗方案仍在研究之中。

局部手术、糖皮质激素注射、刮除术或很少使用的放疗适用于单个骨骼受累的疾病。手术、糖皮质激素注射、刮除术及放疗应当由有治疗朗格汉斯细胞组织细胞增多症经验的专家进行。非重要部位的可见病灶,可行手术刮除。当可能导致严重的整形畸形、骨科畸形或功能丧失时,应避免手术。

放疗常用于有骨骼畸形、眼球突出所致的视力丧失、病理性骨折、脊柱压缩及脊髓损伤或有严重疼痛的患者。

标准治疗后病情进展的LCH患者,通常对强度更大的化疗有应答。对挽救性化疗反应差的患者可能需要进行低强度的骨髓移植、试验性化疗或免疫抑制及其他免疫调节治疗。多种治疗失败的,伴有BRAF 突变的患者或可从BRAF抑制剂(如维罗非尼)治疗中受益。

关键点

  • 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)由树突状单核细胞增殖所致,伴局部或广泛的脏器浸润。

  • 根据累及的器官不同,临床表现多样。

  • 骨骼病变可引起疼痛;颅底损害可影响视觉、听觉及垂体功能(特别是引起尿崩症)。

  • 可影响肝、脾、淋巴结及骨髓,导致预后较差。

  • 手术、使用或不适用糖皮质激素进行刮除术或少见的放疗适用于单个骨骼受累时。

  • 多器官受累的患者需要进行化疗。

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