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止血概述

作者:

Joel L. Moake

, MD, Baylor College of Medicine

最后一次全面审校/修订者 4月 2016| 内容末次修改日期 5月 2016
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止血是阻止血液从损伤血管中流出的过程,需要血管、血小板、血浆因子共同作用才能完成。调节机制对抗血凝块的形成。止血异常可导致出血过多或血栓。

血管因素

血管因素通过局部血管收缩(对创伤的即刻反应)和渗入周围组织的血液压迫受损血管从而减少因创伤所致的血液丢失。血管壁受损激发血小板的黏附和激活以及纤维蛋白的生成;血小板和纤维蛋白共同形成凝血块。

血小板因素

许多机制,包括内皮细胞释放的一氧化氮和前列腺素,通过防止血小板凝集和保持血管壁的完整性来维持血液的正常流动。当血管内皮受到损伤时,这些物质便不再产生。在这种情况下,血小板黏附到受损的血管内膜并形成聚合物。最初的血小板聚集是由血管性血友病因子(VWF)介导的,它已由内皮细胞分泌到了内皮下。VMF与血小板表面膜受体(糖蛋白Ib/IX)结合。血小板锚定在血管壁上被激活。在活化的过程中,血小板从贮存的颗中粒释放介质,包括 腺苷二磷酸 (ADP)。

活化所引起的其他生化改变包括膜磷脂的水解、腺苷酸环化酶的抑制、细胞内钙动员,以及细胞内蛋白质的磷酸化。花生四烯酸可转化为血栓烷A2;这个过程需要环氧化酶的参与,而其可被阿司匹林不可逆性抑制,且可被许多NSAIDs可逆性抑制。在受损的内皮细胞上,ADP、血栓烷A2和其他介质可引发更多血小板的聚集和激活。另一种受体在血小板膜表面上由糖蛋白IIb和IIIa组装而成。纤维蛋白原与毗邻的血小板糖蛋白IIb / IIIa复合物结合,将它们连接形成多聚体。

血小板可为凝血复合物提供结合和活化的位点,并生成凝血酶。凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白。纤维蛋白束与聚集的血小板结合,以确保血小板-纤维蛋白血栓的作用。

血浆因素

血浆凝血因子的相互作用形成凝血酶,从而将纤维蛋白原转变为纤维蛋白。纤维蛋白呈放射状连接和锚定于止血栓上,从而起到强化血凝块的作用。

在内源性凝血途径中,XII因子、高分子量激肽酶原、前激肽释放酶原和活化的XI因子(XIa)使IX因子活化为IXa。IXa因子与VIIIa因子、促凝血磷脂(存在于活化的血小板和组织细胞的表面)结合,形成的复合物可激活X因子。在外源性凝血途径中,VIIa因子和组织因子直接激活X因子(VIIa因子/组织因子复合物还可以激活IX因子— 凝血途径凝血反应的构成)。

凝血途径

凝血途径
表格
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凝血反应的构成

因子的序列或名称

同义词

目的

血浆因子

I

纤维蛋白原

纤维蛋白前体

II

凝血酶原

是凝血酶的前体,可将纤维蛋白原转变为纤维蛋白。凝血酶可激活V,VIII,XI,XIII因子,并与血栓调节蛋白结合而激活蛋白C。

维生素K依赖性因子

V

促凝血球蛋白原

被激活为Va因子,在Xa/Va/磷脂复合物中作为酶因子Xa的辅助因子,可将凝血酶原分解为凝血酶

也存在于血小板α颗粒中

在无蛋白S的复合物中,Va因子可被活化的蛋白C灭活

VII

转变加速因子

与组织因子结合,然后活化形成VIIa/组织因子酶复合物,可激活IX和X因子

维生素K依赖性

VIII

抗血友病球蛋白

被活化为VIIIa因子,在IXa/VIIIa/磷脂复合物(可激活X因子)中作为酶因子IXa的辅助因子

是一个大的辅助因子蛋白质(如V因子)

在血浆中与血管性血友病因子多聚体结合

在不含蛋白S的复合物中,VIIIa因子可被活化的蛋白C灭活(如Va因子)

IX

Christmas因子

被活化为IXa因子,形成IXa/VIIIa/磷脂复合物酶,可活化X因子

维生素K依赖性

X

Stuart-Prower因子

被激活为Xa因子,形成Xa/Va/磷脂酶复合物,可将凝血酶原分解为凝血酶

维生素K依赖性

XI

血浆促凝血酶原激酶前体

被激活为XIa因子,在Ca2+参与的反应中,再激活IX因子

激肽释放酶原

Fletcher因子

在参与的可逆反应中,XIIa因子可激活激肽释放酶远

而激肽释放酶可进一步将XII因子激活为XIIa因子

作为一种生物分子复合物与高分子量激肽原在血液中循环

高分子量激肽原

Fitzgerald因子

作为一种生物分子复合物与激肽释放酶原在血液中循环

XII

Hagement因子

经表面接触、或被激肽释放酶或其他因子激活为XIIa因子后,可激活激肽释放酶原和XI因子,在体外启动内源性凝血途径

XIII

纤维蛋白稳定因子

当被凝血酶激活后,可催化连接纤维蛋白分子间的肽链形成,从而加强和稳定血凝块

蛋白C

通过凝血酶与血栓调节蛋白结合而使其激活,水解和抑制(游离蛋白S和磷脂存在的情况下)VIIIa和Va因子作为辅因子的活性

维生素K依赖性

蛋白S

蛋白S以游离形式或以与补体系统中C4b结合蛋白结合的形式循环于血浆中

游离形式可作为活化蛋白C的辅因子

维生素K依赖性

细胞表面因子

组织因子

组织凝血活酶

是一种脂蛋白,存在于某些组织细胞的细胞膜上,包括血管周围的纤维母细胞、交界性上皮细胞(如皮肤、羊膜、消化道、泌尿生殖道的上皮细胞),以及神经系统的神经胶质细胞

在病理状态下,激活的单核细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞也可形成

存在于一些肿瘤细胞上

与VIIa因子结合,启动外源性凝血途径

促凝血磷脂

被激活的血小板和其他组织细胞的表面存在酸性磷脂(主要是磷脂酰丝氨酸)

是IXa因子/VIIIa因子/磷脂复合物的一部分,可激活X因子;也是Xa因子/Va因子/磷脂复合物中的一部分,可激活凝血酶

充当组织因子的脂质部分

血栓调节蛋白

是内皮细胞表面与凝血酶结合的位点,当与凝血酶结合时,可激活蛋白C

内源性和外源性凝血途径的激活进一步激活共同凝血途径,导致纤维性血凝块的形成。常见的激活途径包括3个步骤:

  • 激活的血小板或组织细胞表面产生凝血酶原激活物。激活物是Ⅹa因子、两种辅助因子、Ⅴa因子和促凝血磷脂组成的一种复合酶。

  • 凝血酶原激活物将凝血酶原分解为两部分:凝血酶和其他片段。

  • 凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白多聚体。凝血酶也可激活ⅩⅢ因子,其作为一种可促进纤维蛋白单体之间形成紧密连接的酶,同样也可以激活VIII因子和 XI因子。

在大多数凝血酶生成反应中Ca2+是必需的(在体外,钙离子螯合剂[如,柠檬酸、乙二胺四乙酸] 可作为抗凝剂)。缺乏维生素K时,维生素K依赖性凝血因子(因子II、VII、IX、X)不能通过Ca2+与磷脂表面正常结合,并失去凝血作用。

虽然凝血途径有助于理解凝血性疾病的机制和实验室检查结果,但在人体内,外源性凝血途径占主导地位。遗传性XII因子、高分子量激肽酶原、前激肽释放酶原缺乏的患者可没有出血异常的表现。遗传性XI因子缺乏的患者有轻到中度的出血。在体内,产生少量的凝血酶便可激活XI因子(内源性凝血途径的因子)。IX因子也可以被XIa因子和VIIa因子/组织因子复合物激活。

在体内,受损的血管使血液直接与血管壁内和血管壁周围细胞表面的组织因子接触,激活外源性凝血途径。与组织因子接触后产生VIIa因子/组织因子复合物,进一步激活X和IX因子。IXa因子与其辅因子VIIIa因子在磷脂膜表面激活Xa因子。对于正常的止血,X因子的激活需要VIIa因子/组织因子和XIa因子/VIIIa因子复合物。虽然VIIa因子/组织因子复合物可激活外源性凝血途径,但VIII因子和IX因子的参与,解释了血友病A(VIII因子缺乏)和血友病B( IX因子缺乏)的出血原因。

调节机制

许多抑制性机制可抑制凝血的过度活化,以防造成局部血栓形成或弥散性血管内凝血。这些机制包含

  • 凝血酶的灭活

  • 纤维蛋白溶解

  • 肝脏清除活化的凝血因子

凝血因子的灭活

血浆蛋白酶抑制剂(抗凝血酶、组织因子途径抑制物、α2-巨球蛋白、 肝素辅因子Ⅱ)能灭活凝血酶。抗凝血酶可抑制凝血酶、Ⅹa因子和Ⅸa因子。

2种维生素K依赖性的蛋白,蛋白C和蛋白S,可形成复合物,通过蛋白质水解作用灭活Ⅷa因子和Ⅴa因子。当凝血酶与内皮细胞上的受体(血栓调节蛋白)结合时,可以激活蛋白C。激活的蛋白C与游离的蛋白S及磷脂辅因子结合,可以水解灭活Ⅷa因子和Ⅴa因子。

除内源性灭活剂之外,还有许多具有灭活凝血因子功能的抗凝药( 抗凝血剂和作用位点。)。

肝素可以增强抗凝血酶活性。华法林是维生素K拮抗剂。其可抑制维生素K活化形式的再生,故可抑制维生素K依赖性凝血因子II,VII,IX和X功能形式的生成。普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)可增强抗凝血酶的活性,灭活IIa因子(凝血酶)和Xa因子。低分子量肝素包括依诺肝素、达肝素和亭扎肝素。磺达肝素是合成的小分子物质,含有肝素结构主要的戊糖成分,可增强抗凝血酶对Xa因子的失活作用(但不是IIa)。静脉直接凝血酶抑制剂包括阿加曲班和重组水蛭素。较新的口服抗凝血剂包括口服直接凝血酶抑制剂(达比加群)和口服直接Xa因子抑制剂(阿哌沙班、利伐沙班、甲苯磺酸盐)。使用这些药物涉及风险、获益及逆转剂,将在手册的 心房颤动, 深静脉血栓形成 (DVT),和 肺栓塞 (PE)章节中讨论。

抗凝血剂和作用位点。

LMWH =低分子量肝素; TF =组织因子;UFH=普通肝素。

抗凝血剂和作用位点。

纤维蛋白溶解

在修复受损的血管壁时,纤维蛋白沉积与溶解之间必须保持平衡以暂时维持和随后去除血凝块。纤维蛋白溶解系统通过一种蛋白水解酶,即纤溶酶,溶解纤维蛋白。血管内皮细胞释放纤溶酶原激活剂而激活纤维蛋白溶解。纤溶酶原激活物和纤溶酶原(来自血浆)与纤维蛋白相结合,纤溶酶原激活物激活纤溶酶原,产生纤溶酶( 纤维蛋白溶解途径)。纤溶酶水解产生可溶性纤维蛋白降解产物,其可在血液循环中被清除。

纤维蛋白溶解途径

在血管壁的损伤修复时,纤维蛋白沉积和溶解必须保持平衡。受损的血管内皮细胞释放纤溶酶原激活物(组织型纤溶酶原激活物、尿激酶)激活纤维蛋白溶解。纤溶酶原激活物将纤溶酶原分解为纤溶酶,从而溶解血凝块。纤维蛋白溶解受到纤溶酶原激活物的抑制物(PAIs;如,PAI-1)和纤溶酶抑制物(如,α2-抗纤溶酶)的调控。

纤维蛋白溶解途径

有多种纤溶酶原激活物:

  • 组织型纤溶酶原激活物(tPA),由内皮细胞产生,处于游离状态时活性比较低,当接近纤溶酶原并与纤维蛋白相互紧密地结合时,可转变为高效的激活剂。

  • 尿激酶以单链与双链形式存在,二者功能有所不同。单链尿激酶不能激活游离的纤溶酶原,然而,如同tPA,可迅速激活已与纤维蛋白结合的纤溶酶原。微量的纤溶酶可将单链尿激酶分解为双链尿激酶,可激活游离的纤溶酶原,也可以激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。排泄性管腔(如,肾小管和乳腺导管)的内膜上皮细胞可分泌尿激酶,在这些管腔中其可作为纤维蛋白溶解的生理性激活剂。

  • 链激酶是细菌的产物,正常情况下体内并不存在,是一种有效的纤溶酶原激活剂。

在急性血栓疾病的患者中,链激酶、尿激酶和重组tPA(阿替普酶)已用于治疗性诱导纤维蛋白的溶解。

纤维蛋白溶解的调控

纤溶酶原激活物抑制物(PAIs)和纤溶酶抑制物可调节纤维蛋白溶解,以减慢纤维蛋白溶解的过程。PAI-1是最重要的PAI,从血管内皮细胞和活化的血小板中释放,可灭活tPA和尿激酶。主要的纤溶酶抑制物是 α2-抗纤溶酶,可迅速灭活从凝血块游离出来的纤溶酶。在凝血时,一些 α2-抗纤溶酶通过XIIIa因子的作用,与纤维蛋白多聚体交叉连接。在血凝块中,这种交叉连接可防止纤溶酶过度活化。

tPA和尿激酶可以迅速被肝脏清除,也是防止过度的纤维蛋白溶解的机制之一。

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