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出血过多

作者:

Joel L. Moake

, MD, Baylor College of Medicine

最后一次全面审校/修订者 4月 2016| 内容末次修改日期 5月 2016
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许多不同的症状和体征都可能提示异常出血或过度出血。患者可表现为不能解释的鼻出血(鼻衄),经期延长或月经量过多(月经过多),或小的切割伤、刷牙或使用牙线、或创伤后出血时间延长。其他患者可能出现不能解释的皮肤病变,包括瘀点(小的皮肤内或黏膜出血),紫癜(黏膜或皮肤出血面积比瘀点大),瘀斑(青肿),或微血管扩张(皮肤或黏膜上可见扩张的小血管)。一些危重患者可能会突然从血管穿刺部位或皮肤损伤部位出血,并由这些部位、或胃肠道或泌尿道发生严重出血。在一些患者中,首先出现的证据是偶然发现的实验室检查结果的异常,可提示其易发生过度出血。

病因

过度出血可由许多机制引起( 过度出血的一些原因),包括以下几个方面:

血小板疾病包括血小板数量异常(主要是血小板过少,但血小板计数极度升高也可能与血栓或过度出血相关)、血小板功能缺陷,或两者均有。凝血功能障碍性疾病可以是获得性或遗传性的。

总之,过度出血的主要原因包括

  • 严重的血小板减少

  • 过度抗凝,如使用 华法林 肝素

  • 肝脏疾病(凝血因子生成不足)

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过度出血的一些原因

分类

举例

血小板异常

血小板数量减少(数量异常)

生成不足(如,白血病、再生障碍性贫血及某些骨髓增生异常综合征)

脾脏滞留(如,肝硬化所致的充血性脾大)

药物引起的破坏(如 肝素、奎尼丁、奎宁、磺胺类药、磺脲类药或利福平)

血小板数量增加(数量异常)

原发性血小板增多症(血栓较出血多见)

血小板功能不足(质量异常)

血管性(VWF介导的血小板粘附缺陷)

药物性功能异常(如,阿司匹林或NSAIDs)

系统性疾病(尿毒症;偶见于骨髓增殖性疾病或骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤)

凝血异常

获得性

维生素K缺乏

肝脏疾病

华法林 肝素抗凝 或凝血酶或Xa因子的直接口服抑制剂

DIC

遗传性

血友病A(Ⅷ因子缺乏)

血友病B(IX因子缺乏)

血管异常

获得性

维生素C缺乏

遗传性

结缔组织疾病(如,Ehlers-Danlos综合征成骨不全Marfan综合征

DIC=弥散性血管内凝血;VWF=血管性血友病因子

诊断

病史

现病史包括出血部位、出血量、出血持续时间以及任何可能导致出血的诱因。

系统回顾应该明确询问出血的部位,而非其他方面(如,患者主诉为易瘀伤,则应询问有无经常性鼻出血、刷牙时牙龈出血、黑便、咯血、血便或血尿)。应询问患者可提示可能病因的相关症状,包括腹痛和腹泻(消化道疾病);关节痛(结缔组织病);闭经和晨吐(妊娠)。

既往史应寻找已知与血小板或凝血缺陷相关的系统性疾病,尤其是

  • 严重的感染、肿瘤、肝硬化、HIV感染、妊娠、SLE或尿毒症

  • 既往有过度出血或异常出血史或输血史

  • 过度出血的家族史

药物史也需要询问,尤其是使用 肝素 华法令、新型凝血酶或Xa因子的口服抑制剂、阿司匹林及NSAIDs的病史。服用华法林的患者也应询问有否摄入可减少华法林代谢的药物和食品(包括草药补充剂),从而增加其抗凝作用。

体格检查

严重的体征和全身性症状可提示血容量不足(心动过速、低血压、苍白、出汗)或感染(发热、心动过速、败血症所致的低血压)。

需检查皮肤和黏膜(鼻子、嘴唇、阴道)表面是否有瘀点、紫癜和微血管扩张。消化道出血需行直肠指检。深部组织出血的体征包括活动时的压痛和局部肿胀、肌肉血肿,若颅内出血时可有意识错乱、颈项强直、局灶性神经功能异常或以上表现皆有。

酗酒或肝脏疾病的特征性表现为腹水、脾大(继发于门脉高压)和黄疸。

危险信号

要特别注意以下情况:

  • 低血容量或出血性休克表现

  • 妊娠或近期分娩

  • 感染或败血症表现

临床表现解析

服用华法林的患者,尤其是在近期增加用药剂量或同时服用可能干扰华法林活性的药物或食物,可能出现出血。面部、唇部、口腔和鼻腔的黏膜以及手指和脚趾出现微血管扩张,并有过度出血家族史的患者,可能提示 遗传性出血性毛细血管扩张症

浅表部位的出血,包括皮肤和黏膜,提示血小板数量或质量的异常或血管的缺陷(如淀粉样变性)。

深部组织的出血(如关节积血、肌肉血肿、后腹膜出血)提示凝血缺陷(凝血功能紊乱)。

有过度出血的家族史可提示遗传性凝血功能障碍(如血友病)、血小板质量异常、 血管性血友病(VWD)或遗传性出血性毛细血管扩张症。然而,没有明确家族史的患者并不能除外遗传性止血性疾病。

妊娠或近期分娩、休克或有严重感染的患者发生出血,提示弥散性血管凝血(DIC)。

伴有发热和消化道症状的患者出现血性腹泻和血小板减少 ,提示溶血尿毒综合征 (HUS),通常与出血性大肠杆菌 Escherichia coli O157:H7引起的感染相关(或其他志贺样毒素,由某种E. coli 所产生)。

儿童四肢伸面上有明显的紫癜样皮疹,提示免疫球蛋白A相关的血管炎,尤其是伴有发热、多关节疼痛或消化道症状时。

酗酒或有肝脏疾病的患者可能有凝血功能障碍、脾大,或血小板减少。

有静脉药物滥用史或不洁性接触的患者,需考虑HIV感染。

检查

大多数患者需要进行实验室评估( 止血阶段的实验室检查)。首先应进行检查是

  • 全血细胞计数和血小板计数

  • 外周血涂片

  • 凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(PPT)

筛查试验评估止血的成分,包括循环血小板数量和血浆凝血途径。出血性疾病最常用的筛查指标是:血小板计数、PT和PTT。如果结果异常,特异性的检查常可明确诊断。纤维蛋白降解产物水平的测定可了解体内纤维蛋白溶解的活性(在DIC中常继发于过度凝血)。

凝血酶原时间(PT)可以检查外源性凝血途径和凝血共同途径的异常(因子Ⅶ,Ⅹ,Ⅴ,凝血酶原和纤维蛋白原)。PT以国际标准化指数(INR)来呈现,它反映患者的PT与实验室对照PT的比值;INR可控制不同实验室使用不同试剂所产生的误差。因商用试剂和仪器的差异很大,故每个实验室均应有自己的PT和PTT的正常参考值;PT正常值范围一般在10~13秒之间。INR>1.5或PT比实验室正常对照值延长3秒常提示异常,并需要进一步检查。INR在获得性凝血异常(如维生素K缺乏、肝病、DIC)的筛查中有意义。也用于口服维生素K抗凝剂 华法林治疗的监测。

部分凝血活酶时间(PTT)用以检查内源性凝血途径和共同途径因子的异常(前激肽酶;高分子量激肽酶原;因子XII,XI,IX,VIII,X,Ⅴ;凝血酶原和纤维蛋白原)。除了Ⅶ因子(由PT测定)和ⅩⅢ因子以外,所有凝血因子的缺乏都可用PTT试验。正常值范围一般在28~34秒。正常结果提示在该途径中至少30%的凝血因子存在于血浆中。 肝素可延长PTT,PTT常用以监控 肝素的治疗。抑制剂可以延长PTT,包括Ⅷ因子的自身抗体( 血友病循环抗凝物质引起的凝血功能障碍)和蛋白磷脂复合物的抗体(如狼疮抗凝物— 血栓性疾病的概述循环抗凝物质引起的凝血功能障碍)。

PT和PTT的延长可能反映

  • 凝血因子的缺乏

  • 存在凝血途径的抑制物(包括循环中存在凝血酶或Xa因子的直接抑制物)

如果一种或多种凝血因子的检测结果示减少不超过70%,PT和PTT不会延长。为明确是否存在一种或多种凝血因子缺乏或存在抑制物,可将患者血浆和正常人的血浆以1:1进行混合且需要重复实验。因为该混合物至少含有正常水平凝血因子的50%,如果混合后不能完全纠正延长的时间,则表明血浆存在抗凝物质。

以前应用的出血时间的可靠性还有一定疑问。

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止血阶段的实验室检查

检查

目的

初始血小板血栓形成

血小板计数

血小板数量测定

血小板聚集

评价血小板在生理性刺激下(如胶原、ADP、花生四烯酸)的反应是否充分

遗传性或获得性血小板功能障碍的缺陷类型

vW因子抗原

测定血浆vWF蛋白的总浓度

vWF的多聚体成分

评价血浆中vWF多聚体的分布(如II型VWD中大的多聚体缺失)

瑞斯托菌素聚合物

筛查富含血小板的患者血浆中大的vWF多聚体(作为VWD常规实验室评估的一部分)

瑞斯托菌素辅因子的活性

应用福尔马林固定血小板试验,在患者血浆中对大的VWF多聚体进行定量测定

纤维蛋白形成

凝血酶原时间

筛查外源性凝血途径和凝血共同途径的因子(因子VII、X、V,凝血酶原,纤维蛋白原)

部分凝血活酶时间

筛查内源性凝血途径和凝血共同途径的因子(激肽释放酶,高分子量激肽原,因子XII、XI、IX、VIII、X和V,凝血酶原,纤维蛋白原)

凝血因子的特殊功能检查

检测特定凝血因子的活性占正常值的百分比

凝血酶时间

评估凝血gong'nen的最后步骤(纤维蛋白原裂解为纤维蛋白)

肝素的抗凝血酶活性可使其延长,在这种情况下,可导致纤维蛋白原含量异常或低纤维蛋白原血症

蛇毒素试验时间

如果凝血酶时间延长,蛇毒素试验时间正常,表明血浆中存在 肝素(如体外循环残存 肝素或静脉留置导管应用 肝素冲洗以保持通畅),因为蛇毒时间不受 肝素的抗凝血酶活性的影响。

纤维蛋白原水平

在急性反应期,血浆纤维蛋白原含量是升高的,而严重肝功能损害和严重DIC时,是下降的

纤维蛋白溶解

血凝块在盐水或5M尿素中孵育可稳定存在24小时

如果纤维溶解亢进,血凝块在盐水中可以溶解;如果XIII因子缺乏,在5M尿素中可溶解

伤口愈合不良或习惯性流产的患者,应进行该检查

纤溶酶原活性

先天性早发静脉血栓栓塞(罕见)的患者,其血浆纤溶酶原含量是下降的

Alphaα2-抗纤溶酶

因纤维蛋白溶解亢进导致严重出血(罕见)的患者,血浆纤维蛋白溶解抑制物的含量是降低的

血清纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物

DIC的筛查

如果纤溶酶在体内作用于纤维蛋白原和纤维蛋白时(如DIC),其水平是增加的

可被血浆d-二聚体试验取代

血浆d-二聚体

可用单克隆抗体乳胶凝集法或ELISA法进行测定

增高提示体内凝血酶的生成,以及纤维蛋白的产生,交叉连接酶XIII因子的激活,以及继发性纤维蛋白的溶解

其优点在于不像血清纤维蛋白降解产物,可在柠檬酸血清中进行检测,不需要在特殊试管内使血液凝固以制备无残留纤维蛋白原的血清

其对在诊断DIC和体内血栓形成(如深静脉血栓肺栓塞),特别是敏感的ELISA试验,很有帮助

ADP=二磷酸 腺苷;DIC=弥散性血管内凝血;ELISA=酶联免疫吸附测定;VWD=血管性血友病;VWF=血管性血友病因子

初始检查的正常结果可排除多数出血性疾病。主要排除的是VWD和遗传性出血性毛细血管扩张症。VWD是常见的疾病,与之相关的VIII因子缺乏常不能使PTT延长。如果患者早期的检查结果是正常的,但伴有出血的症状和体征,存在家族出血史,需针对VWD进行检查,检测血浆VWF抗原,瑞斯托菌素辅因子活性(大VWF多聚体间接试验),VWF多聚体类型和VIII因子水平。

如果存在血小板减少,外周血涂片常可提示病因( 血小板减少性疾病的外周血表现)。如果外周血涂片正常,需检查有否HIV感染。如果HIV检查结果为阴性,患者没有妊娠或服用某种明确可导致血小板破坏的药物,则考虑为特发性血小板减少性紫癜 。如果存在溶血的表现(外周血涂片见红细胞碎片,Hb水平下降),则需考虑血栓性血小板减少性紫癜(TTP)溶血尿毒综合征(HUS),尽管有时其他溶血性疾病也可导致这些表现。HUS发生在伴有出血性大肠炎的患者中。TTP和HUSCoomb试验均为阴性。如果全血细胞计数或外周血涂片提示有其他细胞减少或者异常白细胞,则需考虑多种细胞类型受累的血液系统疾病,此时需行骨髓穿刺和活检帮助诊断。

PTT延长而血小板和PT正常提示 血友病A或B。提示需要进行VIII因子和IX因子的检测。特异性延长PTT的抑制剂包括VIII因子的自身抗体和蛋白磷脂复合物的抗体(狼疮抗凝剂)。当PTT延长且不能被1:1混合的正常血浆所纠正时,需考虑存在抑制物。

PT延长而血小板和PTT正常提示VII因子缺乏。先天性VII因子缺乏罕见;但是,在应用华法林抗凝治疗或有早期肝病的患者中,VII因子半衰期缩短使血浆中VII因子水平下降至低水平的速度,相较于其他维生素k依赖的凝血因子更快。

PT和PTT延长合并血小板减少提示DIC,尤其与产科并发症、败血症、肿瘤或休克相关。通过一系列检检查发现d-二聚体(纤维蛋白降解产生)进行性升高和血浆纤维蛋白原进行性下降可确诊。

PT或PTT延长,血小板计数正常,发生于肝脏疾病或维生素k缺乏,或使用华法林、普通肝素或口服新型凝血酶或Xa因子抑制剂的患者中。根据病史考虑肝病,通过血清转氨酶和胆红素水平升高而得以确诊的患者,建议进行肝炎指标的检查。

影像学检查常用来检查出血性疾病患者的潜在出血点。例如,严重头痛、头部外伤、意识障碍的患者需行头颅CT检查。腹痛或有其他提示腹腔内或腹膜后出血症状的患者,须进行腹部CT检查。

治疗

  • 治疗原发疾病。

治疗原发病并处理血容量不足。诊断不明的凝血障碍的早期治疗,应给予含各种凝血因子的新鲜冷冻血浆,且应及时进行评估。

关键点

  • 有败血症、休克、妊娠或分娩并发症的患者,应考虑DIC的可能。

  • 阿司匹林或NSAIDs引起的轻度血小板功能不良很常见。

  • 没有其他临床表现且实验室检查正常的易瘀伤症状,可能是良性的。

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