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高嗜酸性粒细胞综合征

(特发性高嗜酸性粒细胞综合征)

作者:

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center;


Patrick Reagan

, MD, University of Rochester Medical Center

最后一次全面审校/修订者 11月 2016| 内容末次修改日期 11月 2016
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高嗜酸性粒细胞综合征以外周血嗜酸性粒细胞增多为特点,伴有与嗜酸性粒细胞增多相关的器官受累或功能异常的临床表现,经检查未发现寄生虫,过敏或其他引起嗜酸性粒细胞增多的继发性原因。根据不同的器官功能异常,症状多种多样。诊断需除外其他引起嗜酸性粒细胞增多的原因,且可行骨髓和基因检查。治疗时常首先给予泼尼松,且在一常见亚型中,可给予伊马替尼。

高嗜酸性粒细胞综合征(HES)的定义为外周血嗜酸性粒细胞>1500/μl持续6个月。

HES以前考虑为特发性的,但现已知可由多种疾病引起,其中一些病因已经明确。传统定义的局限性是不包括一些具有相同异常(如基因缺陷)的患者,这些异常是HES的已知病因但根据嗜酸性粒细胞增高的程度和持续时间却不符合传统的HES的定义。另一局限性是某些具有HES特征的嗜酸性粒细胞增高和脏器损害的患者,在明确其符合传统诊断标准的6个月前即需进行治疗。

HES很罕见,流行情况不明,最常影响20~50岁的人群。仅一些长期嗜酸性粒细胞增高的高嗜酸性粒细胞综合征患者会出现器官功能异常,并以此为特征。虽然任何器官均可累及,但主要影响心、肺、肝、脾、皮肤和神经系统。心脏累及可出现较高的发病率和死亡率

亚型

高嗜酸性细胞综合征主要有2中亚型( 高嗜酸性粒细胞综合征的亚型):

  • 骨髓增殖变异型

  • 淋巴细胞增殖变异型

骨髓增殖变异型常与4号染色体 CHIC2位点的小段内部缺失相关, 导致FIP1L1/PDGFRA-相关的融合基因(具有酪氨酸激酶活性从而可转化造血细胞)形成。患者通常有

  • 脾肿大

  • 血小板减少

  • 贫血

  • 血清维生素B12水平升高

  • 少颗粒型或空泡状嗜酸性粒细胞

  • 骨髓纤维化

该型患者常进展为心内膜纤维化,少数患者可进展为急性髓系或淋巴细胞白血病。FIP1L1/PDGFRA-相关融合基因阳性常见于男性患者,低剂量的伊马替尼(一种酪氨酸激酶抑制剂)可能对其有效。

小部分患有高嗜酸性粒细胞综合征骨髓增殖变异型的患者其细胞遗传学改变涉及血小板衍生生长因子受体β(PDGFRB),故也可能对酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼有应答(1).

淋巴细胞增殖变异型同伴有异常表型的克隆性T细胞群相关。PCR可显示克隆性T细胞受体的重排。病人常出现

  • 血管性水肿、皮肤异常,或两者均有

  • 高丙种球蛋白血症(特别是IgE)

  • 循环免疫复合物(有时伴有血清病)

糖皮质激素治疗也常常有效,但偶可进展为T细胞淋巴瘤。

其他HES变异型包括慢性嗜酸性粒细胞白血病、Gleich综合征(循环嗜酸性粒细胞增多和血管性水肿),家族性高嗜酸性粒细胞综合征伴5q31-33异常,及其他器官特异性综合征。嗜酸性粒细胞白血病患者可出现高白细胞血症,且嗜酸性粒细胞计数很高(如>100,000个细胞/μLl)。嗜酸性粒细胞可以形成聚集物,堵塞小血管,从而引起组织缺血和微小梗死。畅聊的表现包括脑或肺的低氧血症(如脑病、呼吸困难或呼吸衰竭)。

表格
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高嗜酸性粒细胞综合征的亚型

特点

骨髓增殖变异型

淋巴细胞增殖变异型

遗传学

4号染色体线段内部缺失

FIP1L1/PDGFRA-相关融合基因

伴异常表型的克隆性T细胞群

临床表现和实验室检查

贫血

血清维生素B12水平升高

心内膜纤维化

少颗粒型或空泡状嗜酸性粒细胞

骨髓纤维化

脾大

血小板减少

血管性水肿

循环免疫复合物(有时伴有血清病)

高丙种球蛋白血症(特别是IgE)

皮肤异常

未来患病风险增加

急性淋巴细胞白血病

急性髓系白血病

T细胞淋巴瘤

对药物有应答

伊马替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂

糖皮质激素

参考文献

  • 1.Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med347:481–487, 2002.

症状和体征

症状多样,取决于不同的器官功能异常( 高嗜酸性细胞综合征患者的异常表现)。

表格
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高嗜酸性细胞综合征患者的异常表现

系统

流行情况

表现

全身性

50%

厌食

疲乏

发热

肌肉疼痛

虚弱

体重减轻

心肺

>70%

附壁血栓栓塞

限制性或浸润性心肌病,或二尖瓣或三尖瓣反流伴咳嗽、呼吸困难、心力衰竭、心律失常、心内膜病变、肺部浸润和胸腔积液

皮肤病学的

>50%

血管性水肿

皮肤划痕症

瘙痒

皮疹(包括湿疹和风疹)

血液系统

>50%

贫血

淋巴结病

脾大

血栓栓塞现象

血小板减少

神经系统

>50%

伴局灶性损伤的脑栓塞

弥散性脑病伴有行为和认知功能改变以及痉挛

外周神经病变

胃肠道

>40%

腹部痉挛

腹泻

恶心

免疫性

40%

循环免疫复合物伴血清病

免疫球蛋白水平(特别是IgE)升高

重度嗜酸性粒细胞增高(如,嗜酸性粒细胞计数>100,000/μl)的患者,偶可伴有高白细胞血症的并发症,如脑或肺部低氧血症的表现(如脑病,呼吸困难或呼吸衰竭)。

诊断

  • 排除继发性嗜酸性粒细胞增多

  • 检查以明确器官损害

  • 骨髓检查和细胞遗传学检查

无法解释的超过一次出现外周血嗜酸性粒细胞>1500/μl,特别是伴有器官功能受损的表现的患者,应考虑高嗜酸性粒细胞综合征的可能。为除外其它可引起嗜酸性粒细胞增高的疾病,应进行相应检查。

器官损害的进一步评估包括血生化(包括肝酶、肌酸激酶、肾功能及肌钙蛋白);心电图;心脏超声;肺功能检查,以及胸部、腹部和盆腔CT。应进行骨髓穿刺活检、流式细胞学检查、细胞遗传学检查,以及逆转录聚合酶链氏反应或荧光原位杂交(FISH)以明确FIP1L1/PDGFRA-相关的融合基因和其他可能引起高嗜酸性粒细胞的原因(如,慢性粒细胞白血病特征性BCR-ABL的异常)。

预后

常死于器官衰竭,尤其是心脏功能异常。嗜酸性粒细胞增多的程度及持续时间并不能预测心脏是否受累。预后取决于对治疗的反应。FIP1L1/PDGFRA相关融合基因阳性的患者对伊马替尼治疗有应答,故可改善预后。目前的治疗对预后有所改善。

治疗

  • 高嗜酸性粒细胞综合征及脏器进行性损害的患者需接受糖皮质激素治疗。

  • FIP1L1/PDGFRA-相关融合基因阳性的患者应给予伊马替尼治疗

  • 有时需用药物控制嗜酸性粒细胞数(如,羟基脲、干扰素α、依托泊苷、克拉屈滨)

  • 支持治疗

治疗包括早期治疗、病因治疗(治疗疾病本身)和支持治疗 (1)。

早期治疗

伴有重度嗜酸性粒细胞增多,或出现高白细胞血症的并发症,或两者均有(常为嗜酸性粒细胞白血病的患者)的患者,应尽早开始大剂量静脉使用糖皮质激素(如泼尼松1mg/kg或等量的激素)。如果24小时后嗜酸性粒细胞计数明显下降(如50%),可每天重复应用糖皮质激素;否则,应更换其他治疗(如羟基脲)。一旦嗜酸性粒细胞计数开始下降,并且控制良好,即可开始给予其他药物治疗。

病因治疗

FIP1L1/PDGFRA-相关融合基因的患者通常给予伊马替尼治疗(2),特别是疑有心脏损害时,应使用糖皮质激素。如果伊马替尼治疗无效或耐受性差,可使用其他酪氨酸激酶抑制剂(如达沙替尼、尼洛替尼、索拉非尼),或行异基因造血干细胞移植。

不伴有FIP1L1/PDGFRA-相关融合基因的患者,即使无症状,也常予泼尼松60mg(或1mg/kg)口服以明确患者对糖皮质激素的治疗反应(如,嗜酸性粒细胞计数下降)。有症状或有脏器损害的患者,相同剂量的泼尼松治疗应持续2周,然后逐渐减量。没有症状即脏器损害的患者,应至少监测6个月以确保有无并发症的发生。如果糖皮质激素无法轻易减量,则应使用不含糖皮质激素类的药物(如羟基脲、α-干扰素)。人源抗白介素-5(嗜酸性粒细胞产生的调节剂)单克隆抗体美泊利单抗,正处于相应的临床试验中。

支持治疗

对有心脏受累表现(如浸润性的心肌病、瓣膜损害即心力衰竭)的患者可能需要支持性药物治疗及外科治疗。血栓性并发症可能需要使用抗血小板药物(如,阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定);如果存在左室附壁血栓或短暂性脑缺血发作,即使应用阿司匹林也要进行抗凝治疗。

治疗参考文献

关键点

  • 在高嗜酸性粒细胞综合征(HES)中,外周血嗜酸粒细胞增多(> 1500/μL)不是由于寄生虫、过敏或其他继发原因造成的,其需持续时间6个月并造成器官损害或功能障碍。

  • HES似乎是许多血液系统疾病的表现,有些存在遗传因素。

  • 任何器官均可累及,但主要累及心、肺、脾、皮肤和神经系统,心脏损害可引起较高的发病率和死亡率。

  • 应针对器官受累情况进行检查,包括肝酶、肌酸激酶、肌酐及肌钙白水平;心电图及心超;肺功能检查以及胸部、腹部和盆腔CT。

  • 可进行骨髓检查和细胞遗传学检查以明确病因。

  • 重度嗜酸性粒细胞增多及器官损害的患者应给予糖皮质激素治疗。酪氨酸激酶抑制剂,比如小剂量的伊马替尼可能在特殊染色体异常相关的亚型中有效。

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