血友病

血友病是一种遗传性疾病，常由Ⅷ因子或Ⅸ因子基因的突变、缺失或倒置所致。因为这些基因主要定位于X染色体上，所以血友病几乎无一例外的发生于男性。血友病患者的女儿是携带者，而儿子是正常的。携带者的儿子发生血友病的概率为50%，而每个女儿成为携带者的机会也为50%。

正常凝血（见图 凝血途径 凝血途径 ）需要Ⅷ及Ⅸ因子水平> 正常的30%。大多数血友病患者Ⅷ或Ⅸ因子水平< 5%；严重感染患者的水平更低（< 1%）。在血友病A和B中， VIII 因子或 IX因子的功能水平（活性） 及出血的严重程度取决于VIII或IX因子基因的特定突变。

携带者通常有正常水平的50％；极少数情况下，在胚胎早期，正常X染色体的随机失活导致携带者VIII因子或IX因子的水平 < 30%。

在80年代早期，大多数接受治疗的血友病患者，由于接受了污染的血浆或VIII或IX因子浓缩物(在开发出有效的病毒灭活剂之前)而导致 HIV 人类免疫缺陷病毒感染 由人免疫缺陷病毒（HIV）的两类相似的反转录病毒（HIV-1和HIV-2）感染引起CD4+T细胞损伤和细胞免疫功能破坏，进而导致发生某些感染和肿瘤的危险性增加。最初的感染可能导致不典型的发热性疾病。之后，由HIV感染所带来的疾病风险取决于免疫缺陷的程度，也即CD4+T淋巴细胞的减低程度。病毒可直接损... Common.TooltipReadMore 感染。偶见继发于HIV感染的 免疫性血小板减少 免疫性血小板减少性紫癜（ITP） 免疫性血小板减少症 (ITP) 是一种出血性疾病，通常没有贫血或白细胞减少症。 成年患者通常为慢性，而儿童常是急性和自限性。在没有其他原发疾病时，脾脏大小是正常的。诊断通常是临床的，基于排除血小板减少症的其他原因（例如，HIV感染和丙型肝炎感染）。治疗包括糖皮质激素、脾切除、免疫抑制剂和血小板生成素受体激动剂或者脾酪氨酸激酶抑制剂fostamatinib。对于致命的出血，可单独或联合使用血小板输注、静脉滴注糖皮质激素、静脉给予抗免疫球蛋... Common.TooltipReadMore 的患者，其出血较重。

血友病患者可出现组织内出血（如，关节出血，肌肉出血，后腹膜出血）。出血可立即发生，也可缓慢发生，取决于创伤的程度和血浆VIII因子或IX因子的水平。出血开始时常伴发疼痛，有时疼痛的出现早于出血。慢性或反复关节出血可导致滑膜炎和关节病。即使轻微打击头部也可导致颅内出血。舌基底部出血可引起危及生命的气道压迫。

轻度血友病患者（正常水平的5%到25%），在手术或拔牙后可能发生大量出血。

中度血友病（正常水平的1%到5%）常在轻微外伤后引起出血。

重度血友病（Ⅷ因子或Ⅸ因子水平<正常水平的1%）患者一生中均可出现严重的出血，通常在出生后迅速发生（如，分娩后头皮血肿或包皮环切术后大量出血）。

反复出血、不明原因的关节出血，或PTT延长的患者应怀疑血友病。如果怀疑血友病，需检测PTT、PT、血小板计数、Ⅷ因子和Ⅸ因子水平。在血友病中，PTT延长，而PT和血小板计数正常。

Ⅷ因子和Ⅸ因子检测可以确定血友病的类型和严重程度。在 血管性血友病 血管性血友病 血管性血友病（VWD）是一种遗传性的血管性血友病因子（VWF）数量缺陷或功能异常，可导致血小板功能障碍。出血倾向通常是轻微的。筛选试验通常显示血小板计数正常，可能还显示部分凝血活酶时间（PTT）略有延长。诊断基于血管性血友病因子抗原水平降低和血管性血友病因子活性（瑞斯西丁素辅因子活性）异常。治疗包括给予替代疗法（病毒灭活、中等纯度的Ⅷ因子浓缩物）或去氨加压素来控制出血。 （也见于... Common.TooltipReadMore （VWD）中，Ⅷ因子水平也可能会降低，新诊断的血友病A，特别是症状轻微和有家族史的患者，尤其是男女均有累积的患者，应测定VWF活性、抗原和凝血复合物。通过测定Ⅷ因子水平，有时可能判断女性是否真正为血友病A的携带者。同样，测量因子IX的水平通常可以发现血友病B的携带者。

可通过专门的检测中心进行VIII因子基因组成的DNA聚合酶链反应（PCR）分析，用于诊断血友病A携带者状态和通过12周的 绒毛膜绒毛取样 绒毛膜绒毛采样 除了超声检查，所有诊断基因异常的操作都是侵入性的，胎儿会有轻度的致命风险。 如果检出严重的异常，可以终止妊娠；在一些病例中，某项异常能得到治疗（例如进行宫内胎儿手术修补 脊柱裂）。即使这些所有的希望都不存在，有些妇女还是愿意在分娩前了解胎儿是否异常。 一些专家建议孕妇应该接受常规超声检查。另外一些则认为超声检查仅针对有特殊指征的，诸如怀疑有基因或者产科异常或者孕妇血清指标异常而需要进一步检查。由技术熟练的医务人员完成的超声检查检出大的先... Common.TooltipReadMore 或16周的 羊膜穿刺术 羊膜穿刺术 除了超声检查，所有诊断基因异常的操作都是侵入性的，胎儿会有轻度的致命风险。 如果检出严重的异常，可以终止妊娠；在一些病例中，某项异常能得到治疗（例如进行宫内胎儿手术修补 脊柱裂）。即使这些所有的希望都不存在，有些妇女还是愿意在分娩前了解胎儿是否异常。 一些专家建议孕妇应该接受常规超声检查。另外一些则认为超声检查仅针对有特殊指征的，诸如怀疑有基因或者产科异常或者孕妇血清指标异常而需要进一步检查。由技术熟练的医务人员完成的超声检查检出大的先... Common.TooltipReadMore 来产前诊断血友病A。该过程有0.5%~1%的流产风险。

反复的VIII因子或 IX因子替代治疗，30%的严重A型血友病患者会产生 Ⅷ因子或IX因子抗体 Ⅷ因子和IX因子抗凝物 循环中的抗凝物质通常是自身抗体，在体内可中和特定的凝血因子（如，针对VIII因子或V因子的自身抗体），在体外可抑制磷脂蛋白复合物（抗磷脂抗体）。有时，后一种类型的自身抗体在体内与凝血酶原磷脂复合物结合而引起出血。 (参见 于凝血功能障碍的概述。) 有 严重出血的患者，若将病人血浆与正常血浆1：1混合不能纠正部分凝血酶时间(PTT)或凝血酶原时间(PT)的延长，则需怀疑循环中存在抗凝物质。... Common.TooltipReadMore （异体自身抗体），可抑制输注的任何Ⅷ因子或IX因子的凝血活性。 因此，患者应进行Ⅷ因子同型抗体的筛查（如，将病人的血浆与同等体积的正常血浆混合，立即测定PTT的缩短程度，在室温下孵育1小时后重复测量），特别是在需要选择替代治疗前。如果存在同种抗体，可通过连续稀释患者血浆以衡量VIII因子的抑制程度从而测量抗体滴度。

应查明携带者的家庭成员，以便为他们提供 遗传咨询 产前遗传咨询 最好在受孕前向所有准父母，提供产前遗传咨询，以分析发生先天异常的危险因素（建议所有计划怀孕的妇女采取相应的措施防止出生缺陷。有助于预防出生缺陷的预防措施（例如，避免使用 致畸药物、 补充叶酸）。建议应用于所有计划怀孕的妇女。 为了帮助焦虑中的夫妇更容易理解，遗传咨询的内容应该尽可能简单易懂，避免专业... Common.TooltipReadMore 。

为防止出血，患者应避免使用阿司匹林和非甾体类抗炎药（两者均可抑制血小板功能）。定期的牙齿护理很重要，这样可避免拔牙和其他牙科手术。药物应口服或静脉注射，因肌肉注射可引起血肿。

血友病患者应 预防性接种乙肝疫苗 乙型肝炎(HepB)疫苗 对于完成 乙肝疫苗系列接种的人来说，乙型肝炎疫苗在预防感染或临床感染方面的有效率达80％~100％。 欲了解更多信息，请参阅 Hepatitis B Advisory Committee on Immunization Practices Vaccine Recommendations 和 Centers for Disease Control and Prevention ... Common.TooltipReadMore 。

如果有症状提示出血，应立即开始治疗，甚至在诊断试验完成之前。例如，头痛可能提示颅内出血，在CT完成之前即应给予治疗。

缺乏因子的替代治疗是主要的治疗手段。

在血友病A中，Ⅷ因子水平应暂时升至

大手术后或发生危及生命的大出血后的7~10天内，每隔8~12小时按初始剂量的50%重复注射以保证凝血因子谷水平> 50%。1U/kg的Ⅷ因子可使其水平升高约2%。因此需要25U/kg的Ⅷ因子才可使其水平从0%升至50%。

可给予来源于多个供者的纯化的Ⅷ因子浓缩剂。需对其进行病毒灭活，但微小病毒或甲型肝炎病毒可能无法被灭活。重组Ⅷ因子是无病毒的，因此它更具优势，除非患者已有血清HIV阳性或乙、丙肝阳性。

针对血友病B，应每24小时给予纯化或重组病毒灭活的 IX因子。该因子纠正的目标水平与血友病A相似。然而，为了达到上述水平，Ⅸ因子要比血友病A所需的剂量高，因为IX因子要比VIII因子分子量小，与 VIII因子相比，IX因子有较广泛的血管外分布。

新鲜的冷冻血浆包含Ⅷ因子和Ⅸ因子。然而，除非进行血浆置换术，不可能给予严重血友病患者足够的全血血浆来提高Ⅷ因子或Ⅸ因子水平而预防或控制出血。因此，如需进行紧急替代治疗或无可用的浓缩凝血因子，或凝血疾病未能明确诊断，可使用新鲜冰冻血浆进行治疗。

重组因子VIII-Fc融合蛋白（1 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... Common.TooltipReadMore ），重组因子IX-Fc融合蛋白（2 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... Common.TooltipReadMore ）、聚乙二醇化（PFG）重组因子IX（3 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... Common.TooltipReadMore ）和聚乙二醇化因子IX(4 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... Common.TooltipReadMore )在体内的存活时间更长，被报道用于控制血友病A和B的出血症状。

对于A型血友病，emicizumab是一种重组人源化双特异性单克隆抗体，可与IX因子和X因子结合，将它们连接成因子Xase样的活性复合物，从而抵消了对VIII因子的需求，可能是A型血友病的有效治疗方法（5 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... Common.TooltipReadMore )。

在针对A型或B型血友病的临床试验中，较新的治疗药物包括fitusiran和concizumab（6, 7 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... Common.TooltipReadMore )。 Fitusiran是一种小的抑制性RNA，可抑制天然抗凝蛋白、抗凝血酶的产生。Concizumab是一种人源化单克隆抗体，可阻断另一种天然抗凝蛋白组织因子途径抑制剂（TFPI），并增加血友病A和B中的凝血酶产生。

使用无害的腺病毒相关转导系统导入VIII或IX因子基因的基因疗法也在进行A型或B型血友病的临床试验（8 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... Common.TooltipReadMore )。

VWF和VIII因子均储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体内，可在内皮细胞受到相应刺激后分泌（9 治疗参考文献 血友病常见的遗传性出血性疾病，由遗传性Ⅷ因子或Ⅸ因子缺乏所致。凝血因子缺乏的程度决定了出血的风险性和严重性。外伤后数小时内可出现深部组织或关节出血。如果患者部分凝血酶原时间延长，而凝血酶原时间和血小板计数正常，应怀疑该病，确诊依赖于特定因子的检测。 当急性出血时，若怀疑、确诊或可能发展为血友病（如术前），治疗包括补充缺乏的凝血因子。 也见于 凝血功能障碍性疾病的概述 血友病A（Ⅷ因子缺乏）约占血友病的80%，它和血友病B（Ⅸ因子缺乏）具... Common.TooltipReadMore )。 因此，轻度或中度A型血友病的辅助治疗包括用合成的加压素 类似物DDAVP（去氨基 -D-精氨酸加压素, 也被称为去氨加压素）刺激患者内皮细胞。就如 VWD 治疗 所描述的，去氨升压素可暂时提高Ⅷ因子水平。在治疗性应用去氨升压素之前，应对患者的应答反应进行检测。在微小创伤后或择期牙科手术前，使用此药可避免替代治疗。去氨升压素仅应用于有应答的轻度血友病A患者（Ⅷ因子基础水平≥5%）。

抗纤维蛋白溶解剂（氨基己酸2.5~4g，每日4次，口服1周，或氨甲环酸1.0~1.5g，每日3次或每日4次，口服1周）作为抑制血友病A或血友病B纤维蛋白溶解的辅助治疗以预防拔牙后和其他口咽黏膜损伤（如，舌撕裂）时的出血。