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镰状细胞病

(血红蛋白S病)

作者:

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 1月 2017
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镰状细胞病(一种血红蛋白病— 血红蛋白病)是一种几乎仅见于黑人中的慢性溶血性贫血。它是由Hb S的纯合遗传所引起的。镰状红细胞可引起血管闭塞,且易造成溶血,从而导致严重的痛性危象、器官缺血和其他系统性并发症。其常发生急剧恶化(危象)。感染、骨髓再生不良、或肺部受累(急性胸部综合征)可急性进展且常是致命的。临床表现为贫血,且外周血涂片常可见镰状细胞。诊断需进行血红蛋白电泳。痛性危象发生时可应用止痛剂并给予其他支持治疗。偶需输血治疗。针对细菌感染的疫苗接种、预防性应用抗生素和积极地抗感染治疗可延长生存期。羟基脲可减少危象及急性胸部综合征的发生率。

纯合子有镰状细胞性贫血的表现(约占美国黑人的0.3%);而杂合子(占黑人中的8%~13%)的典型表现中无贫血,但其它并发症的发病率将有所增加。

血红蛋白病

血红蛋白分子由多肽链组成,其化学结构受遗传因素调控。正常成人血红蛋白分子(Hb A)由α和β的两对肽链构成。正常血液中也含有2.5%浓度的HbA2(由α和δ链构成)。胎儿血红蛋白(Hb F,其β链被γ链所取代)在出生后逐渐减少,特别是在第一个月。到成年只占总血红蛋白的<2%( 妊娠期血红蛋白病)。在某些血红蛋白合成性疾病、再生障碍性疾病以及骨髓增生性改变中,Hb F含量有所增加。

一些血红蛋白病导致的贫血,在纯合子中较为严重,而在杂合子中相对较轻。一些患者是2种不同血红蛋白病的复合杂合子且具有不同程度的贫血。

根据电泳移动性所鉴别的不同的血红蛋白病,以发现的顺序,按字母排列顺序命名(如A,B,C),因此第一个发现的异常血红蛋白,镰状细胞性血红蛋白被命名为Hb S。电泳移动性相同而结构不同的血红蛋白则依据其发现所在的城市或地区来命名(如,Hb S 孟菲斯, Hb C 纽约哈林区)。标准化描述患者的血红蛋白构成应将浓度最高的血红蛋白放在第一位(如,镰状细胞病中的AS)。

在美国,主要的贫血为因血红蛋白S或血红蛋白C基因突变引起的贫血及地中海贫血,且因东南亚国家移民增多使得血红蛋白E病变得更为常见。

病理生理

在血红蛋白S病中,β链第6个氨基酸上的谷氨酸被缬氨酸所取代。与氧化型HbA相比,氧化型HbS不易溶解;在氧分压 PO2低的部位,氧化型HbS形成半固体凝胶导致红细胞变为镰状。僵硬变形的红细胞黏附于血管内皮,并堵塞小动脉及毛细血管,从而可导致梗死。血管阻塞也会引起内皮损伤,从而导致炎症并可导致血栓形成。由于镰状红细胞比较脆弱,循环中的机械损伤可引发溶血。慢性代偿性骨髓过度增生导致骨骼变形。

急性加重

急性恶化(危象)可间歇性发作,常无明确原因。在某些情况下,危机或可由此引发:

  • 发热

  • 病毒感染

  • 局部外伤

最常见的类型是血管闭塞危象(疼痛危象),其由缺血、组织缺氧及梗死所致,典型的表现为骨缺血坏死,也可以是脾、肺或肾缺血坏死。

急性细小病毒感染期间,因骨髓红细胞生成缓慢,可发生再障危象,此时可出现急性幼红细胞减少。

急性胸痛综合征由肺部小血管闭塞引起,是常见的死亡原因,死亡率高达10%。其在各年龄层中均可发生,但在儿童中多见。反复发作容易引起慢性肺动脉高压

在儿童中,镰状细胞可在脾脏中发生急性滞留而加重贫血。

在年轻男性中,阴茎异常勃起,即一系列导致阴茎勃起功能障碍的并发症,最为常见。

可出现伴有肝脏迅速增大的肝隔离症。

并发症

慢性脾损伤可导致脾梗死并增加对感染的易感性,特别是肺炎球菌和沙门菌 Salmonella 感染(包括沙门菌 Salmonella 骨髓炎)。幼儿期这些感染特别常见,可能是致命的。

反复缺血及梗塞可引起多种不同器官系统的慢性功能障碍。并发症包括缺血性卒中、癫痫发作、股骨头坏死,肾浓缩功能障碍、肾功能衰竭,心功能衰竭、肺动脉高压、肺纤维化及视网膜病变。

杂合子

杂合子(Hb AS)患者不会出现溶血或痛性危象。但是,他们出现 慢性肾病肺栓塞的风险确有增加。此外,在持续剧烈运动期间,可发生横纹肌溶解症及猝死。常见尿浓缩功能损害(低渗尿)。可发生单侧血尿(发生机制不明,常来自左肾)但具有自限性。可发生典型的肾乳头坏死,但较纯合子患者少见,且同极罕见的肾髓质肿瘤相关。

症状和体征

大多数症状只发生于纯合子,且其多由。

  • 贫血引起

  • 血管闭塞时间可造成组织缺血及梗死。

贫血通常较严重,但在不同患者中差别较大,且其通常是可代偿的;轻度黄疸及面色苍白常见。

儿童常见肝脾肿大,但在成人中,由于反复发生梗死及继发纤维化(自体脾切除),常出现脾萎缩。常见心脏扩大和心脏收缩期杂音。常见胆石症和慢性踝周穿孔性溃疡。

疼痛危象可引起长骨、手足、背部以及关节严重的疼痛。髋关节疼痛可由股骨头缺血性坏死所致。剧烈腹痛可伴或不伴呕吐,且常伴有背痛及关节痛。

急性胸部综合征以急性发热、胸痛、肺实质性浸润为特征。可继发于细菌性肺炎。可迅速进展为低氧血症,导致呼吸困难。

诊断

  • DNA检测(胎儿期诊断)

  • 外周血涂片

  • 溶解试验

  • 血红蛋白电泳(或薄层等电聚焦电泳)

试验类型的选择取决于患者的年龄。DNA检测可用于胎儿期诊断或者明确镰状细胞病的基因类型。在美国的大部分地区可行新生儿筛查,包括血红蛋白电泳。儿童和成年人的筛查及诊断试验包括外周血涂片、血红蛋白溶解度试验及血红蛋白电泳。

产前筛查

多聚酶链式反应(PCR)技术的应用显著提高了产前诊断的灵敏度。对于存在镰状细胞病风险的家族,建议进行该检查(如,夫妻有药物史或贫血家族史或相关的种族背景)。DNA样本可在怀孕的8~10周从绒膜绒毛中获得。也可在14~16周时检测羊水。遗传咨询对于诊断是很重要的。

新生儿筛查

目前建议进行一般的测试,其往往也是一系列新生儿筛查试验中的一种。为区分血红蛋白病F,S,A和C,建议使用醋酸或柠檬酸琼脂或薄层等电聚焦进行血红蛋白电泳,或通过高效液相色谱(HPLC)进行血红蛋白分馏。3~6个月时可能需要重复试验加以证实。在刚出生的数月内,HbS溶解度试验的结果是不可靠的。

儿童和成人的筛查和诊断

伴有镰状细胞病特征或家族史的患者应进行外周血涂片,血红蛋白溶解度试验和血红蛋白电泳。

有症状和体征的患者提示存在该疾病或其并发症(如,生长发育不良、急性或无法解释的骨痛、股骨头无菌性坏死、无法解释的血尿);正细胞性贫血的黑人患者(提别是存在溶血时)需进行溶血性贫血 相关的实验室检查、血红蛋白电泳,并检查红细胞是否呈镰状。如果存在镰状细胞病,红细胞计数通常为2000000~3000000/μL,血红蛋白同比例降低;红细胞呈正细胞性(小红细胞提示伴有α-地中海贫血)。在外周血中常可见有核红细胞,且网织红细胞增多常10%。干染血涂片可出现镰状红细胞(新月形,常伴有长形或尖锐末端)。

电泳时若能只见HbS伴有数量不等的HbF,即可从其他镰状血红蛋白病中区分出纯合状态。杂合子在电泳时,HbA要比HbS 出现的多。因可见特征性的红细胞形态,Hb S即可从其他具有类似电泳类型的血红蛋白中区分出来。

明确诊断并不需要进行骨髓检查。如果行骨髓检查以与其他贫血进行鉴别,可见以幼红细胞为主的骨髓增生;而在镰状细胞病或严重的感染中,则可见骨髓再生障碍。红细胞沉降率用来与其他疾病相鉴别时,(如,幼年型类风湿关节炎引起的手足疼痛)其值有所下降。

头颅X线检查偶可发现头颅板障的间距增宽和板障小梁有放射线纹。长骨常显示骨皮质变薄、密度不规则及髓管内新骨形成。

若出现无法解释的血尿,即使在不怀疑镰状细胞病的患者中,也应考虑镰状细胞样变的可能。

恶化的评估

若诊断明确的镰状细胞病出现急性恶化,包括出现疼痛、发热、或其它的感染症状,要考虑再障危象的可能,应进行全血细胞计数及网织红细胞计数。网织红细胞计数<1%提示再障危象,尤其当Hb降至低于患者的基础水平时。当出现疼痛危象且不伴有再障危象时,白细胞计数增多且常伴左移,尤其是在细菌性感染期间。血小板计数常升高。血清胆红素通常增高(如,2~4mg/dl[34~68μmol/L]),尿中可能有尿胆素原。

若患者出现胸痛或呼吸困难,要考虑急性胸部综合征及肺栓塞的可能;应进行胸部X线检查及动脉氧饱和度测定。由于急性胸部综合征是镰状细胞病患者死亡的主要原因,因此早期识别和治疗至关重要。低氧血症或胸部X片见肺实质浸润提示急性胸部综合征或肺炎。低氧血症但无肺实质浸润提示肺栓塞。

伴有发热的患者,应考虑感染和急性胸部综合征,应进行血培养、胸部X线和其他相关的诊断性检查。

预后

纯合子患者的寿命已可稳定提高到 >50岁。常见的死亡原因有急性胸部综合征、并发感染、肺栓塞、重要器官出现梗死以及肾衰竭。

治疗

  • 广谱抗生素(针对感染)

  • 镇痛剂和静脉补液(针对血管闭塞引起的痛性危象)

  • 有时需要输血治疗

  • 免疫治疗,补充叶酸及羟基脲(健康维持)

治疗包括定期的健康检查及针对并发症的特殊治疗。并发症以支持治疗为主。尚无有效的抗镰状细胞的药物。脾切除无效。

造血干细胞移植 仍然是治愈镰状细胞病的唯一方法。鉴于治疗相关性风险较大,它通常限于患有晚期并发症的患者。然而,这个领域正在迅速发展,干细胞疗法或可在不久的将来得到更广泛的应用。

基因疗法也为治愈该病带来了一定的希望,但目前仍在进一步研究中。

入院指征包括疑有严重感染(包括系统性感染)、再障危象、急性胸部综合征和频发的难治性疼痛或需要输血治疗。仅有发热或不能作为入院指征。然而,急性起病及体温>38°C的患者应入院以便从多个部位进行培养,并可静脉予抗生素治疗。

抗生素

怀疑有严重细菌感染或急性胸部综合征的患者,应立即给予广谱抗生素。

镇痛药

疼痛危象可给予镇痛剂,如鸦片类药物。静脉注射吗啡(持续给药或快速静脉推注)是安全有效的,应避免使用度冷丁。危象时,疼痛和发热可以持续5天。非甾体抗炎药(NSAIDS)常用于欲减少阿片类药物的剂量时;然而,其在肾病患者中应慎用。

静脉水化

尽管脱水利于镰刀形成并可能引发危象,但在危象期间加强水化是否有临床疗效尚不明确。尽管如此,维持正常的血容量仍为治疗的首选。

输血

在许多情况下可给予输血治疗,但它的有效性还未得到证实。然而,慢性输血治疗可预防脑血栓的复发,特别是在儿童中,以使Hb S长期维持在30%以下。

在急性事件中,特殊的指征包括急性脾滞留、再障危象、心肺症状和体征(如,高输出量心力衰竭或低氧血症,PO2 <65mmHg)、术前、阴茎持续勃起、可通过提高O2 分压获益的危及生命的事件(如,败血症、严重感染、急性胸部综合征、中风、急性器官缺血)。输血对简单的疼痛危象无效。在妊娠期可能需要输血。

当目标是纠正贫血时,例如在再生障碍性贫血或脾脏隔离时,可以进行简单输血。在其他急性事件期间进行换血疗法,以降低Hb S百分比并预防缺血。可通过现代血液成分单采仪加以施行。如果起始时血红蛋白很低(<7g/dL),在第一次输注红细胞之前不能进行该治疗。部分换血疗法可以减少铁沉积及高黏滞血症。

健康维持

在长期治疗中,以下措施可降低死亡率,尤其在儿童期时:

  • 肺炎球菌、流感嗜血杆菌Haemophilus influenzae、流感(失活,灭活)、脑膜炎球菌疫苗

  • 应早期诊断和治疗严重的细菌感染

  • 预防性应用抗生素,包括从4个月到6岁预防性持续口服青霉素。

  • 应用羟基脲和补充叶酸

常用的药物是叶酸,每天1mg,口服。

羟基脲通过提高血红蛋白F水平以及减少镰状细胞可减少疼痛危象的发生(约50%),且可减少急性胸部综合征的发生及输血需求。其适用于伴有复发性疼痛危象或其他并发症的患者。羟基脲的剂量是可变的,可根据血细胞计数及副作用进行调整。羟基脲具有致白血病作用,并可引起粒细胞和血小板减少。羟基脲还有致畸作用,故不能在育龄期妇女中使用。

经颅多普勒血流检查可以帮助预测儿童的中风风险,许多专家建议2岁到16岁的儿童应每年进行筛查。高风险儿童可以通过预防性、慢性换血疗法使Hb S保持占总血红蛋白<30%,从而从中获益;但治疗过程中常出现铁过载,必须进行筛查和治疗。

关键点

  • Hb S纯合的患者因血红蛋白β链异常,从而产生脆弱的、可塑性下降的红细胞,其可阻塞毛细血管,导致组织梗塞,且易发生溶血而引起贫血。

  • 患者有多种急性恶化表现包括疼痛危象、滞留危象、再障危象和急性胸痛综合征。

  • 长期的后果包括肺动脉高压、慢性肾脏疾病、中风、无菌性坏死及感染的危险性增加。

  • 应用血红蛋白电泳加以诊断。

  • 对于急性危象,给予阿片类药物镇痛,确认否有贫血加重(提示再生障碍或脾脏滞留危象)和急性冠脉综合征或感染的迹象,用0.9%生理盐水维持正常血容量,然后给予维持性液体。

  • 通过疫苗接种和预防性应用抗生素预防感染;给予羟基脲减少疼痛和急性胸痛综合征的风险。

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