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孕期用药

作者:

Ravindu Gunatilake

, MD, Valley Perinatal Services;


Avinash S. Patil

, MD, Center for Personalized Obstetric Medicine, Valley Perinatal Services, Phoenix

最后一次全面审校/修订者 5月 2016| 内容末次修改日期 5月 2016
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妊娠期药物使用超过一半以上,且使用率呈上升趋势。妊娠期最常用的药物包括止吐药、抗酸药、抗组胺药、镇痛药、抗生素、利尿剂、安眠药、镇静药、以及社交和违禁毒品。尽管如此,仍缺乏强有力的循证依据的妊娠期用药指南。

孕期用药安全监管信息

最近,FDA根据孕期用药的安全性将非处方和处方药物分为5类(A,B,C,D,X)。然而,评估治疗性药物对孕妇安全性的严格对照研究寥寥无几。大多数关于孕期用药安全性的信息来自动物研究、非对照性研究和药物上市后监测。因此,根据可用的信息,FDA分类系统给临床决策带来了混淆和困难。2014年12月,FDA回应要求将所有药物的妊娠分类标签A,B,C,D和X删除。

取而代之的是,FDA现在要求特定药物提供一致格式的信息(称为 the final rule;有关更多信息,请参阅 the FDA's announcement).

信息包含3个部分:

  • 妊娠: 有关孕妇使用该药的信息(例如,剂量,胎儿的风险)以及是否有收集和保存孕妇用药影响相关数据的登记

  • 哺乳期: 关于哺乳期使用药物的信息(例如,乳汁中药物含量,对母乳喂养的孩子的潜在影响)

  • 女性和男性的生殖潜能: 孕期检测,避孕和药物相关的不孕

妊娠和哺乳期部分分别包含3个副标题(风险总结,临床思考,和数据),提供更多的细节。

孕期用药的影响

孕期,一些疾病经常需要药物治疗。一般情况下,当潜在的益处大于已知的风险时,孕期可考虑用该药物治疗疾病

并非所有母体药物都能通过胎盘到达胎儿透过胎盘的药物可能对胎儿有直接毒性作用或致畸作用不能透过胎盘的药物仍可通过以下途径损害胎儿

  • 收缩胎盘血管,进而影响气体和营养物质交换

  • 子宫张力增高导致缺氧损伤

  • 改变母体生理机能(例如,引起低血压)

妊娠期一些有不良影响的药物请参见283-1 妊娠期有不良影响的一些药物

药物通过胎盘弥散与通过其他上皮屏障弥散的方式相似(见2914页)( 药物吸收)。药物是否能够通过胎盘及其速度与药物的分子量、与其他物质的结合程度(例如,载体蛋白)、通过胎盘绒毛的交换面积以及由胎盘代谢的药物量有关。大多数分子量<500道尔顿的药物能够穿过胎盘进入胎儿血液循环。大分子量物质(例如与蛋白结合的药物)通常不通过胎盘。免疫球蛋白IgG是一个例外,有时会用来治疗胎儿免疫性血小板减少症之类的疾病。一般情况下,药物浓度在母体血循环和胎儿组织之间达到平衡最少需要30~60分钟。

药物对胎儿的影响很大程度上取决于药物暴露的胎龄,药物效能,和药物剂量。胎龄对药物影响的类型如下

  • 受精后20天内:此时药物影响通常是全或无的效应,即或者杀死胚胎或者完全不影响。这个阶段一般无致畸作用。

  • 器官形成过程中(受精后20到56天):致畸作用最可能发生在这个阶段。药物在这个阶段作用于胚胎可能导致自然流产,亚致死的大体解剖学缺陷(真正的致畸效应),或者隐性胚胎病(一种出生后表现出的永久的轻度代谢或者功能缺陷)或者药物无可检测的不良作用。

  • 器官形成以后(孕中晚期):不会有致畸作用发生,但药物可能影响已发育正常的胎儿器官和组织的生长和功能。由于胎盘代谢增加,发生胎儿毒性需要更高的药物剂量。

尽管药物安全性问题受到了广泛关注,但药物暴露引起的胎儿先天畸形仅占所有畸形的2到3%;大多数胎儿畸形由基因、环境因素、或不明原因所致。

表格
icon

妊娠期有不良影响的一些药物

举例

不良反应

注解

抗生素

氨基糖苷类

耳毒性(如损伤胎儿迷路),导致耳聋

氯霉素

灰婴综合征

在G6PD缺乏妇女或胎儿,导致溶血

氟喹诺酮类

可能导致关节痛;理论上导致肌肉骨骼缺陷(如骨骼发育受损),但缺乏相应证据

呋喃妥因

在G6PD缺乏妇女或胎儿,导致溶血

早孕期,足月(38至42周),分娩时,分娩发动前禁用

伯氨喹

在G6PD缺乏妇女或胎儿,导致溶血

链霉素

耳毒性

磺胺类(除柳氮磺胺吡啶外,该药对胎儿危害极小)

妊娠34周以后给药会造成新生儿黄疸,如不给予治疗,则进展为核黄疸

在G6PD缺乏的妇女或胎儿,导致溶血

四环素

减慢骨骼发育,牙釉质发育不全,牙齿永久性黄染,增加子代龋齿发生危险

有时会导致孕妇肝功能衰竭

甲氧苄啶

由于其拮抗叶酸的作用增加神经管缺陷的风险

抗凝药

Xa因子抑制剂(阿哌沙班,利伐沙班,依杜沙班)

可能有出血风险

低分子肝素

血小板减少症和产妇出血

孕期相容

普通肝素

血小板减少症和产妇出血

华法林

在早孕期给予华法林,会造成胎儿华法林综合征(如鼻骨发育不良,骨骼局部钙化,双侧视神经萎缩,不同程度的智力障碍

在中孕期或晚孕期服用药物导致视神经萎缩,白内障,智力障碍,小头畸形,小眼畸形,以及母体和胎儿出血

早孕期为绝对禁忌

抗惊厥药物

卡马西平

新生儿出血性疾病

某些先天畸形发生的风险,包括神经管缺陷

拉莫三嗪

可能导致出生缺陷如唇腭裂

孕期相容

左乙拉西坦

在动物研究中,有轻微的骨骼畸形,但在人类中,无明显风险增加

孕期相容

苯巴比妥

新生儿出血性疾病

某些先天畸形风险

苯妥英

先天性畸形(如唇裂、心血管缺陷)

新生儿出血性疾病

尽管补充叶酸,仍有发生先天畸形的持续风险

三甲双酮

先天性畸形高风险(如腭裂;心脏、颅面部、手和腹部缺陷)以及自发流产风险

孕期禁忌使用

丙戊酸盐

主要的先天畸形(如神经管缺陷:脊髓脊膜膨出;心脏、颅面部和四肢缺陷)

尽管补充叶酸,仍有发生先天畸形的持续风险

抗抑郁药

丁氨苯丙酮

早孕期药物暴露后,先天畸形发生的危险仍存在争议

剂量受肝肾功能损害的影响

西酞普兰

当早孕期给予西酞普兰,增加先天性畸形的风险(尤其是心脏)

晚孕期用药,导致停药综合征和持续性肺动脉高压

咨询精神卫生执业医生,晚孕期考虑逐渐减少剂量

艾司西酞普兰

晚孕期用艾司西酞普兰,导致新生儿停药综合征和持续性肺动脉高压

咨询精神卫生执业医生,晚孕期考虑逐渐减少剂量

氟西汀

晚孕期用氟西汀,导致新生儿停药综合征和持续性肺动脉高压

半衰期长;停药数周后仍会发生药物相互作用

咨询精神卫生执业医生,晚孕期考虑逐渐减少剂量

帕罗西汀

早孕期服用帕罗西汀,增加先天性畸形的风险(尤其是心脏)

晚孕期服用帕罗西汀,导致新生儿停药综合征和持续性肺动脉高压

一些专家不建议在妊娠期间使用*

咨询精神科执业医生,晚孕期考虑逐渐减量

舍曲林

晚孕期用舍曲林,导致新生儿停药综合征和持续性肺动脉高压

咨询精神科执业医生,晚孕期考虑逐渐减量

文拉法辛

晚孕期用舍曲林,导致停药综合征

剂量受肝肾功能损伤影响很大

咨询精神科执业医生,晚孕期考虑逐渐减量

止吐药

多西拉敏和吡哆醇(维生素 B6

无导致先天畸形发生风险增加的证据

昂丹司琼

在动物实验中无显著致畸风险

早孕期服用昂丹司琼,可能导致先天性心脏疾病的风险(证据较弱)

在妊娠期间仅用于其他治疗无效的妊娠剧吐患者

异丙嗪

在动物实验中无显著致畸风险

总体上不增加先天畸形发生的风险

可能导致新生儿血小板聚集性降低

抗真菌药

两性霉素B

在动物实验中无显著致畸风险

推荐监测母体全身毒性(电解质紊乱,肾功能障碍)

氟康唑

动物实验显示高剂量有致畸性

150mg/天的单次剂量,先天畸形发生的风险无明显增加

大部分或整个早孕期服用高剂量氟康唑(> 400毫克/天),各种畸形的风险增加(如心血管畸形,面部,颅骨,肋骨,四肢畸形)

咪康唑

动物实验显示,口服有副反应

皮肤外用,无明显的致先天畸形风险

不建议早孕期通过阴道用药,除非对母体健康很重要

酮康唑

动物实验显示,有副反应

无显著的致先天畸形风险

不建议早孕期通过阴道用药,除非对母亲好处大于胎儿的风险

抗组胺/抗胆碱能药物

氯苯甲嗪

在啮齿动物中有致畸作用,但在人类无相应证据

降压药

中孕期或晚孕期服药导致胎儿颅骨发育异常和灌注减少(可导致肾脏缺陷),肾衰以及羊水过少系列并发症(羊水过少,颅面部畸形,四肢挛缩,肺发育不全)

醛固酮拮抗剂(盐皮质激素受体拮抗剂)

螺内酯:可能使男性胎儿雌性化

依普利酮:在动物研究中无致畸风险增加,但在孕妇中没有充分良好的对照研究

β-受体阻滞剂

胎儿心动过缓,低血糖症,可能造成胎儿生长受限和早产

钙通道阻滞剂

早孕期用药,可能导致指骨畸形

中孕期和晚孕期用药可导致胎儿生长受限

噻嗪利尿剂

影响孕妇正常的血容量扩张,降低胎盘灌注,导致胎儿生长受限

新生儿低钠血症,低钾血症和血小板减少症

抗肿瘤药

放线菌素

对动物有致畸性,但在人类无相应证据

白消安

先天性畸形(如胎儿生长受限,下颌骨发育不全,腭裂,颅骨成骨不全,脊髓缺陷,耳缺陷,畸形足)

苯丁酸氮芥

同白消安

秋水仙碱

可能导致先天畸形和精子异常

环磷酰胺

同白消安

多柔比星

对动物和人类均有致畸性

可能导致剂量依赖性心功能不全

在妊娠期间不推荐使用

在妊娠期间,男性或女性伴侣治疗后的6个月内,建议采取有效的避孕措施

巯嘌呤

同白消安

甲氨蝶呤

同白消安

妊娠时禁忌使用

推荐最后一次给药后的8周内采取有效避孕措施

长春花碱

对动物有致畸性,但在人类无相应证据

长春新碱

对动物有致畸性,但在人类无相应证据

抗精神病药和情绪稳定剂

氟哌啶醇

在动物实验中有不良反应

孕早期服用氟哌啶醇,可能导致肢体畸形

晚孕期服用氟哌啶醇,导致新生儿锥体外束症状或戒断症状的风险增加

鲁拉西酮

在动物研究中,无不良反应的证据

晚孕期服用鲁拉西酮,导致新生儿锥体外束症状或戒断症状的风险增加

锂盐

在动物实验中有不良反应

早孕期服用锂盐,有致畸性(心脏畸形)

晚孕期服用锂盐,导致新生儿嗜睡,张力减退,喂养不良,甲状腺功能减低,甲状腺肿,肾性尿崩症

奥氮平

在动物实验中有不良反应

晚孕期服用奥氮平,导致新生儿锥体外束症状或戒断症状的风险增加

利培酮

在动物实验中有不良影响

根据有限的数据,不增加致畸风险

晚孕期服用利培酮,导致新生儿锥体外束症状或戒断症状的风险增加

抗焦虑剂

苯二氮䓬类

妊娠晚期用药,导致新生儿呼吸抑制或戒断综合征,后者可造成新生儿易激惹,震颤和反射亢进

降糖药(口服)

氯磺丙脲

格列本脲

二甲双胍

甲苯磺丁脲

新生儿低血糖

NSAIDs

阿司匹林及其他水杨酸类

胎儿核黄疸

大剂量使用导致早孕期自然流产,分娩发动延迟,胎儿动脉导管早闭,黄疸,有时造成母亲(产时或产后)和新生儿出血,坏死性小肠结肠炎和羊水过少

低剂量阿司匹林(81毫克),无显著致畸风险

非水杨酸NSAIDs

同水杨酸NSAIDs

孕晚期禁用

阿片类和部分激动剂

丁丙诺啡

在动物实验中有副反应,但无致畸作用

新生儿阿片类戒断综合征的风险(新生儿戒断综合征)

与使用违禁药物的孕妇相比,胎儿预后有所改善

可待因

氢可酮

氢吗啡酮

哌替啶

吗啡

母亲嗜阿片类成瘾者,新生儿出生6小时到8天内可能出现戒断症状

分娩前大剂量给药可能导致中枢神经系统抑制和心动过缓

美沙酮

在动物实验中的不良影响

很难将美沙酮对孕妇的特定作用与伴随药物(如违禁药物)的作用区分开来

新生儿阿片类戒断综合征风险

与孕妇使用违禁药物相比,胎儿预后有所改善

分娩过程中可能需要快速短效镇痛药补充维持剂量

维A酸类

异维A酸

高度致畸风险(多发先天性畸形),自发流产和智力发育障碍

妊娠期间和有可能怀孕的女性禁用

性激素

达那唑

妊娠14周前用药,造成女性胎儿外阴男性化(如假两性畸形)

妊娠时禁忌使用

合成孕激素(但不包括低剂量的口服避孕药)

同达那唑

妊娠时禁忌使用

甲状腺药物

甲巯咪唑

胎儿甲状腺肿和新生儿头皮缺损(皮肤不发育)

早孕期应避免使用

丙硫氧嘧啶

胎儿甲状腺肿大、产妇的肝毒性和粒细胞缺乏症

放射性碘(131I)

破坏胎儿甲状腺,或者在早孕期的最后阶段用药导致严重的胎儿甲亢

‡妊娠期间禁忌使用。

碘化钾饱和溶液

胎儿巨大甲状腺肿可能导致新生儿呼吸阻塞

三碘甲腺原氨酸

胎儿甲状腺肿

疫苗

活病毒疫苗如麻疹、流行性腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎,水痘和黄热病毒疫苗

风疹和水痘疫苗有潜在感染胎盘和发育中胎儿的风险

其他疫苗有潜在但未知的风险

不应给孕妇或可能怀孕的妇女接种活疫苗。

其他药物

皮质激素

早孕期暴露这些药物,可能有导致唇腭裂的风险

羟氯喹

常规剂量不增加风险

氯雷他定

尿道下裂的可能

伪麻黄碱

胎盘血管收缩和可能腹裂的风险

维生素K

G6PD缺乏的妇女或胎儿,可能导致溶血

*见美国妇产科医师协会(ACOG)推荐避免孕期使用帕罗西汀

欧洲肿瘤医学学会(ESMO)发表了诊断,治疗和随访妊娠期肿瘤的指南一般来说,如果有化疗指征,早孕期不应给予化疗,可于中孕期开始化疗,最后的化疗药物应在预计分娩前3周使用,孕33周后不应再使用化疗。

G6PD=6-磷酸葡萄糖脱氢酶

妊娠期疫苗接种

免疫接种对孕妇和非孕妇女同样有效。

流感季节,建议所有中孕期和晚孕期孕妇接种流感疫苗。

对于其他疫苗,除非孕妇或胎儿受到危险感染的风险较高,且疫苗的不良反应很小时才使用。如果感染的风险较大,孕期可以接种霍乱、甲肝和乙肝、鼠疫、脊髓灰质炎、狂犬病、伤寒、黄热病的疫苗。

不应该给孕妇或可能怀孕的妇女接种活的疫苗风疹疫苗是一种减毒活疫苗,可能引起亚临床的胎盘和胎儿感染。然而,并没有新生儿缺陷是由于风疹疫苗所致,对于早孕期意外接种了该疫苗的妇女,不建议仅仅因为接种疫苗理论上的风险而终止妊娠。水痘疫苗是另一种减毒活疫苗,有感染胎儿的可能;孕13到22周感染风险最大。孕期禁止接种该疫苗。

孕期使用维生素A

产前维生素类的常规需要量中(5000IU/d),维生素A没有致畸风险。然而,孕早期剂量>10 000IU/d会增加先天性畸形的风险。

妊娠期抗抑郁药

抗抑郁药, 尤其是SSRIs类药物,通常在怀孕期间使用,因为约7至23%的孕妇患有围产期抑郁症。怀孕期间的生理和心理变化会影响抑郁症(可能恶化),并可能降低抗抑郁药物的反应。理想情况下,包括产科医师和精神科专科医师的多学科团队应在妊娠期间管理抑郁症。

每次产前检查时,应询问服用抗抑郁药的孕妇的抑郁症状,并做相应的胎儿检测。包括以下内容:

  • 中孕期详细评估胎儿的解剖发育情况

  • 如果孕妇服用帕罗西汀,应做超声心动图评估胎儿的心脏发育,因为帕罗西汀可能增加胎儿先天性心脏畸形的风险

晚孕期,临床医生应考虑逐渐减少抗抑郁药的剂量,以减少在新生儿戒断症状的风险。然而,必须权衡减量的益处和症状复发及产后抑郁症发生的风险。产后抑郁症普遍存在且需要及时治疗,但往往未被意识到。定期咨询精神科医师和/或社会工作者可能会有帮助。

妊娠期使用社交和违禁药品

吸烟是孕妇最常见的嗜好。而且吸烟和过度吸烟的妇女的比例有增加的趋势。仅20%的吸烟者在孕期戒烟。烟中的一氧化碳和 尼古丁 导致缺氧和血管收缩,增加了以下的风险:

母亲吸烟,新生儿更容易发生先天性无脑畸形、先天性心脏缺陷、唇腭裂、婴儿猝死综合征、体格和智力发育障碍以及行为问题。戒烟和控制吸烟可降低上述风险。

酒精是最常使用的致畸剂。孕期饮酒增加自发流产的危险。危险可能与摄入酒精的量有关,但并不知道安全摄入量究竟是多少。经常饮酒降低出生体重1~1.3kg。酗酒,尤其是只要每天饮用45mL纯酒精(相当于3次饮酒),可造成胎儿酒精综合征。此综合征发生率为2.2/1000次活产;包括胎儿生长受限、面部和心血管缺陷以及神经系统发育异常。是造成智力发育障碍最主要的原因,由于生长障碍可造成新生儿死亡。

使用可卡因有间接的风险(如孕妇中风或死亡)。还可造成胎儿血管收缩和缺氧。反复使用增加了以下风险:

  • 自然流产

  • 胎儿生长受限

  • 胎盘早剥

  • 早产

  • 死产

  • 先天性畸形(如中枢神经系统,泌尿生殖系统,和骨骼畸形,小肠闭锁)

尽管大麻的主要代谢产物可通过胎盘,但是以消遣为目的服用大麻并不一定增加先天性畸形、胎儿生长受限或产后神经行为异常发生的危险。对怀孕期间接触大麻或其他大麻素的婴儿进行长期随访研究表明,可能存在轻微的神经发育问题,但需要进一步的研究来证实这种影响。

浴盐 是指一组由各种苯丙胺类物质制成药物;这些药物在怀孕期间越来越多地被使用。虽然效果知之甚少,胎儿血管收缩和缺氧是可能的,并有死胎,胎盘早搏,并可能先天性畸形的危险。

致幻剂 根据不同的药物,增加如下的风险:

致幻剂包括二亚甲基苯丙胺(MDMA,或迷魂药),迷奸药,氯胺酮,甲基苯丙胺,和LSD(麦角酰二乙胺)。

大量食用咖啡因是否增加围产期并发症还不清楚。少量的咖啡因摄入(例如每天一杯咖啡)对胎儿影响很小或没有影响,但一些数据表明,除外烟草和酒精的影响,大量食用咖啡因(每天>7杯咖啡)增加死产、早产、低体重出生儿、自发性流产的风险。去咖啡因饮料理论上对胎儿影响很小。

孕期使用服用阿斯巴甜(食用糖替代物)经常引起质疑。阿司帕坦最常见的代谢产物,苯丙氨酸,通过活跃的胎盘运输在胎儿身上聚集;到达毒性作用浓度时可能造成智力发育迟缓。然而,摄取通常的食用量时,胎儿体内的苯丙氨酸浓度远远没有达到毒性作用浓度。因此,孕期适度食用阿斯巴甜(例如每天不超过1升食用苏打的量)对胎儿的毒性作用也很小。但是,如果如果孕妇有苯丙酮尿症,禁止使用阿斯巴甜。

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