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乳腺癌

作者:

Mary Ann Kosir

, MD, Wayne State University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 1月 2018| 内容末次修改日期 1月 2018
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乳腺癌(breast cancer)常侵犯乳腺导管或小叶的腺体细胞大多表现为在体格检查或乳房X线片筛查中发现的无症状的肿块。诊断依据活检。治疗通常包括外科手术切除,常合用放射治疗,合用或不合用辅助化疗和/或激素治疗。

在美国,乳腺癌是白人、黑人、亚裔/太平洋岛民、美洲印第安人/阿拉斯加原住民女性的第二大癌症死亡原因(仅次于肺癌/支气管癌),也是西班牙裔妇女癌症死亡的主要原因(1)。

2017年预期新增25300例浸润性乳腺癌病例,将有41,000例因此而死亡。此外,2017年预期新增约63,000例原位乳腺癌患者 (2)。

男性乳腺癌占 病例总数的1%;2017年预期新增2500例浸润性乳腺癌病例,将有> 450人因此而死亡男性中,乳腺癌的临床表现、诊断和处理与女性相同,只是男性就诊更晚。

参考文献

  • 1.National Cancer Institute: Cancer Among Women.(女性的癌症)Accessed 1/18/18.

  • 2.American Cancer Society: Breast Cancer Facts and Figures 2017–2018.(乳腺癌的事实和数据:2017-2018年)Atlanta: American Cancer Society, Inc.2017.Accessed on 1/18/18.

危险因素

在美国女性中,至95岁发生乳腺癌的累积风险是12%(1/8)。发生乳腺癌的风险大多数在60岁以后({blank} 被确诊为浸润性乳腺癌的风险)。这些数据可能会引起误解,因为大部分人死于95岁之前,在20年内发展成癌的累积风险是相当低的。确诊后5年的乳腺癌死亡风险约为9%(1)。

表格
icon

被确诊为浸润性乳腺癌的风险

年龄(岁)

10年风险(%)

20年风险(%)

30年风险(%)

寿命风险(%)

死于浸润性乳腺癌的风险(%)

30

0.5

1.9

4.1

12.6

2.7

40

1.5

3.7

6.8

12.3

2.6

50

2.3

5.5

8.8

11.1

2.5

60

3.5

6.9

8.9

9.4

2.3

70

4.0

6.2

6.8

2.0

2012-14的数据。基于seer.cancer.gov web site.网址Accessed on 1/18/18.

能够影响乳腺癌风险的因素包括如下:

  • 年龄: 乳腺癌的最大风险因素是年龄。大多数乳腺癌发生在> 50岁的女性。

  • 家族史:1级直系亲属中患乳腺癌(母亲、姐妹、女儿)的女性患乳腺癌的风险增加了2~3倍,如果家族史是在远亲中,危险性增加比较小。一级亲属中有2人患乳腺癌者,其患乳腺癌的风险增加5~6倍。

  • 乳腺癌基因突变:大约5%~10%的乳腺癌妇女携带两种已知乳腺癌基因,即BRCA1BRCA2基因突变。若此基因突变携带者的亲属也携带这种基因突变,她们一生中患乳腺癌的风险为50%~85%。携带BRCA1突变的妇女患卵巢癌的风险为20%~40%;而携带BRCA2突变的妇女患卵巢癌的风险增加较少。没有2个一级亲属患乳腺癌的家族史的妇女,几乎不可能携带这种基因突变,因此不要求做常规BRCA1BRCA2突变筛查。男性携带BRCA2突变也增加患乳腺癌的危险。这种基因突变在犹太人中更常见。BRCA1BRCA2基因突变妇女需密切监测或采用预防措施,如服用三苯氧胺或雷洛昔芬或进行双侧乳房切除术。

  • 个人史:有原位或浸润性乳腺癌病史者再发乳腺癌的危险性增加乳房切除术后对侧乳腺癌的风险为0.5%~1%/年。

  • 妇科病史:月经初潮早,绝经迟,或第一次妊娠迟者风险增加。30岁以后首次妊娠的妇女比未孕妇女危险性高。

  • 乳房改变:有病灶活检病史者危险性稍增加。妇女有多个乳房肿块但无确定的组织学高危证据者不能被认为是高危人群。良性肿块稍稍增加患浸润性乳腺癌的危险,包括复杂性纤维腺瘤、中度或鲜红的良性增生(有或没有不典型)、硬化性腺病和乳头瘤。不规则导管或小叶增生使乳腺癌危险性增加4~5倍;家族一级亲属中有浸润性乳腺癌病人的患者患乳腺癌的危险性增加10倍。筛查性X线摄影显示乳腺密度增加与乳腺癌发生危险性增加相关。

  • 小叶原位癌(LCIS):LCIS使每侧患浸润性乳腺癌的风险增加了约25倍;每年患LCIS的患者中约1至2%会发展为浸润性乳腺癌。

  • 口服避孕药:口服避孕药轻微增加患乳腺癌的危险(大约每100 000中增加5个病例)。危险性主要在服避孕药期间增加而在停药后10年内逐渐递减。20岁前开始服避孕药的妇女危险性最高(尽管绝对风险仍然较低)。

  • 激素治疗绝经后仅用3年的激素治疗(雌激素与孕激素合用)似乎稍微增加了患乳腺癌的风险 (2)。使用时间5年或以上,乳腺癌发生危险性增加至7~8人/10 000妇女/年(相对危险性增加24%)。单用雌激素似乎并不增加乳腺癌的危险(来源于妇女健康协会的报道)选择性 雌激素受体调节剂(如,雷洛昔芬)可能降低患乳腺癌的危险。

  • 放疗:30岁前有放射治疗史者危险性增加。治疗霍杰金淋巴瘤所用的外照射放射治疗可使其未来20-30年间的乳腺癌危险性增加4倍。

  • 饮食:饮食可能在乳腺癌的发生和进展中起一定作用,但对某一特定饮食(如高脂饮食)的致癌作用尚缺乏结论性的证据。肥胖的绝经后妇女危险性是增加的,但没有证据证明饮食改变可以减少患乳腺癌的危险。比正常妇女月经来潮晚的肥胖妇女患乳腺癌的危险性可能降低。

  • 生活方式因素:吸烟和饮酒可能增加乳腺癌患病风险。建议女性戒烟并减少饮酒。

危险因素参考文献

  • 1.American Cancer Society: Breast Cancer Facts and Figures 2017–2018.(乳腺癌的事实和数据:2017-2018年)Atlanta: American Cancer Society, Inc.2017.Accessed on 1/18/18.

  • 2.Writing Group for the Women's Health Initiative InvestigatorsWriting Group for the Women's Health Initiative Investigators:健康绝经后妇女联合使用雌激素和孕激素的好处与风险:主要结果来自妇女健康倡议协会的随机对照试验。JAMAJAMA 288(3):321–333, 2002.

病理学

大多数乳腺癌是上皮性肿瘤,由乳腺导管或小叶的覆层细胞发展而来;少见的是非上皮性癌,来源于支持间质(如,血管肉瘤、原发性间质肉瘤、叶状肿瘤)。

癌分为原位癌和浸润癌。

原位癌是癌细胞增殖局限在导管或小叶内,未侵犯基质组织。有2种类型:

  • 导管内原位癌(DCIS):约 85%的原位癌是这种类型导管内原位癌通常只能由乳腺X线摄影检查发现。它可能会侵犯小面积或大面积乳房;如果大面积受累,微观浸润灶可能会随时间推移而进展。

  • 原位小叶癌(LCIS): LCIS往往呈多灶性和双边性。有2种类型:经典与多形性。经典的原位小叶癌不是恶性的,但增加了每侧乳腺患浸润性癌的风险。这种隐匿性病灶通常由活检检测出;它很少被乳腺X线摄影发现。多形性LCIS更像DCIS;应该切除至切缘阴性。

浸润癌主要是腺癌,大约80%是浸润性导管癌,其余多数是浸润性小叶癌。罕见的为髓样癌、黏液性癌、化生性癌和管状癌。粘液癌往往发生于中老年妇女,而且进展缓慢。患这些类型乳腺癌的妇女比患其他类型浸润性乳腺癌的妇女预后更好。

炎性乳腺癌是一种进展快,常常致死的癌症。癌细胞阻断乳腺皮肤的淋巴管;因此,乳房出现红肿,皮肤出现增厚,类似橘子皮(橘皮征)。一般,炎性乳腺癌扩散到腋下淋巴结。淋巴结像是坚硬的肿块。然而,由于这种癌症分散在整个乳房,使得乳房本身没有肿块。

乳头Paget病典型的称为Paget细胞的恶性细胞存在于表皮内。女性乳头Paget病往往有潜在的患浸润性或原位癌的风险。

病理生理

乳腺癌可局部扩散或通过局部淋巴结、血流、或两者同时转移。转移性乳腺癌能影响身体的所有器官—大多数是肺、肝、骨、脑和皮肤。

多数皮肤转移发生在近乳腺手术区域;头皮转移也常见。乳腺癌的转移常在初期诊断和治疗后几年和几十年后发生。

激素受体

存在于某些乳腺癌的 雌激素 和孕激素受体,与适当的激素结合后能促进DNA复制和细胞分化。因此,受体阻断剂可用于治疗受体阳性的肿瘤大约三分之二的绝经后癌症妇女的乳腺组织的 雌激素受体阳性(ER+)。大约三分之二的绝经后妇女的乳腺癌组织雌激素受体阳性(ER+),绝经前的患者肿瘤ER阳性率稍低。

另一种细胞受体是人表皮生长因子受体2(HER2;也叫HER2/neu 或 ErbB2),无论临床期别如何,乳腺癌中存在HER2提示预后不良。约20%的乳腺癌患者HER2受体过度表达。受体阻断剂是这些病人经典治疗的一部分

症状和体征

许多乳腺癌患者通过自己发现或常规体检,或乳腺X摄片发现肿块。少见的症状是乳房疼痛或增大,或无法形容的乳房增厚。

乳头Paget病表现为皮肤改变,包括红斑、结痂、缩放和分泌物,这些表现酷似良性而被患者忽视,从而延误诊断1年或更长时间。大约50%的Paget病患者就诊时表现为乳头区可扪及的肿块。

一些患者首发表现为转移疾病(如:病理性骨折、肺功能损坏)。

体格检查中常见的体征是不对症的或明显的肿块——个明显与周围组织不同的肿块。乳房一个象限中尤其外上1/4象限出现的弥漫性纤维性病变是良性肿块的特征,而局限于一侧乳房(对侧没有)的轻微增厚固定的肿块则可能是癌症的表现。

晚期乳腺癌的特征有以下一项或多项:

  • 固定于胸壁或乳腺皮肤的肿块

  • 皮肤上的卫星结节或溃疡

  • 真皮淋巴管浸润引起的皮肤水肿而出现皮肤异常(称为橘皮征)。

粘连融合或固定的腋下或锁骨上或锁骨下淋巴结提示肿瘤扩散。

炎性乳腺癌常以橘皮征、红斑或乳房增大为特征,常没有肿块。乳头溢液很常见。炎性乳腺癌是的进展过程特殊。

筛查

所有女性均应进行乳腺癌筛查(1).所有专业协会和团队都认可这个观点,虽然他们在筛查的开始年龄及筛查的确切频率上有分歧。

筛查方式包括

  • 乳房X线摄影(包括数字和3维)

  • 临床乳腺检查(CBE)由保健医生进行

  • 核磁共振(用于高风险人群)

  • 每月进行乳房自检

乳腺X线

乳腺X线检查时,采用小剂量射线,一个(侧位)或两个(侧位及轴位)投照位置。

乳腺X线摄影对中老年妇女更有效,因为随着年龄增长,乳房纤维腺组织逐渐被脂肪组织替代,这样更容易区别于病变组织。乳腺X线摄影对致密乳腺组织不敏感;一些国家在乳腺X线筛查检测到致密乳腺组织时会通告患者。

对处于平均风险的乳腺癌患者,乳腺X线筛查的指南各不相同,但一般来说,筛查始于40岁、45岁或50岁,每一年或两年重复进行,直至75岁,或直至预期寿命不超过10年({blank} 对处于平均风险的女性,推荐进行乳腺X线筛查).临床医师应确保患者了解他们个人患乳腺癌的风险是什么,并询问患者他们喜欢何种筛查方式。

表格
icon

对处于平均风险的女性,推荐进行乳腺X线筛查

建议

USPSTF

ACS

ACP

AAFP

ACOG

ACR

NCCN

起始年龄(岁)

50*

45

50*

50*

40

40

40

发病频率(年)

2

每年进行检查直至54岁,以后每2年进行检查

1–2

2

1

1

1

戒烟年龄(岁)

75

当预期寿命<10年

75

75

75

75

75

* 40-50岁女性:建议咨询乳腺X线检查的优点和风险,可根据风险和病人的偏好来完成乳腺X线检查。

年龄≥75女性:如果预期寿命好或者患者有要求,可进行乳腺X线筛查。

AAFP =美国家庭医师学会;ACOG=美国妇产科医师学会;ACP =美国医师学会;ACR =美国放射学会; ACS =美国癌症协会; NCCN =美国国家综合癌症网络; USPSTF =美国预防服务工作组。

乳腺癌的风险评估工具(BCRAT),或盖尔模型,可用于计算女人的5年和终身患乳腺癌的风险(见 Breast Cancer Risk Assessment Tool).当一个女人终身患乳腺癌的风险<15%,可认为她是处于平均风险的女性。

有关何时以及多久进行乳房X线筛查的问题包括

  • 准确性

  • 效益和成本

只有10-15%的X线片异常表现是由癌引起-假阳性率达到85-90%。假阴性结果可能会超过15%。许多假阳性是由良性病变(例如,囊肿,纤维腺瘤)引起的,但也有新的观点认为在病人一生中需要检测出那些在组织学上符合癌症定义但并未发展成浸润癌的病变。

准确性部分依赖于摄片者的技术和经验。有些中心采用计算机分析数码X线影像(全数字化乳腺摄影)来帮助诊断。这个系统可能在诊断<50岁浸润癌患者时敏感性略高于放射科医生,但相比于计算机检测可能并不敏感。

乳腺断层摄影 (三维乳腺X线摄影)与数字乳腺X线摄影一起进行能略微提高癌症的检出率,降低成像的撤消率(2);该方法对检测致密乳腺组织有帮助。但是,该方法使女性暴露于相当于传统X线摄影两倍的辐射。

虽然乳房X光检查使用低剂量辐射, 但辐射暴露 对癌症风险有累积效应。在年轻时就进行了影像检查,那么患癌症的风险会增加。

成本不仅包括成像本身的成本,还包括评估假阳性结果所需诊断测试的成本和风险。

乳房检查

常规临床或乳房自我检查的价值仍存在争议。一些协会如美国癌症协会和美国预防服务工作组不推荐对任何形式的处于平均风险的妇女进行任何形式的例行检查。包括美国妇产科医师协会在内的其他协会认为临床和乳房自我检查应作为乳腺癌筛查的重要内容。

临床乳房检查(CBE) 通常是年龄> 40岁女性 (1)每年例行的护理检查.在美国,临床乳房检查可补充而不是代替了乳房X线检查。然而在一些国家因为乳房X线检查费用昂贵而仅做临床乳房检查,其所起的作用并不确定。

乳房自我检查(BSE)BSE并不降低死亡率,其有效性的证据混杂,但还是被广泛使用。由于自查阴性可能让一些妇女放弃了X线或临床检查,因此对患者进行自我检查的宣教时要强调这些检查项目的必要性。应指导患者在每月的同一天进行BSE。对于经期妇女,建议月经结束后2天或3天进行乳房自我检查,因为这期间乳房不太可能有触痛和肿胀。

磁共振显像

MRI对于乳腺癌高风险(>20%)比如带有BRCA基因的妇女的筛查优于CBE或X线检查。对于这些妇女,筛查应包括MRI以及乳腺X线摄影和CBE。MRI敏感性高但特异性低。因为特异性低,MRI不宜用于筛查中低危风险的女性。

筛查参考文献

  • 1.The American College of Obstetricians and GynecologistsThe American College of Obstetricians and Gynecologists美国妇产科协会的第122号实践指南美国妇产科协会的第122号实践指南:乳腺癌筛查。Obstet Gynecol 118(2),第1部分:372-382 2011。

  • 2.Friedewald SM, Rafferty EA, Rose SL, et al: Breast cancer screening using tomosynthesis in combination with digital mammography.(使用层析X射线照相组合联合数字化乳腺钼靶成像筛查乳腺癌)JAMAJAMA 311 (24): 2499–2507, 2014.doi:10.1001 / jama.2014.6095.

诊断

  • 筛查可采取乳腺X线平片,乳房检查和图像(比如超声)

  • 活检,包括 雌激素及孕激素受体和HER2蛋白的分析

检查要求区别良恶性肿块。因为早期诊断和治疗可以改善预后,在评估完成之前一定要明确鉴别。

若体格检查怀疑是晚期癌症,首先应行活检,否则可按乳腺肿块作相关检查:评估肿块性质,主要包括超声检查。所有可能是癌症的病变,都应活检。活检前行双侧乳腺X线摄片可明确应被活检的区域,并为以后的对照提供基础。但乳房X线结果并不能改变进行活检的决定。

经验与提示

  • 乳房X线结果并不改变进行活检的决定,若此决定基于体格检查做出。

活检

经皮穿刺活检优于外科手术活检。穿刺活检可以通过成像或触诊(徒手)指引。常规来说,为提高准确性应行实体活检(在2个平面进行X线摄片并用计算机分析成三维图像时进行针刺)或超声引导下活检。用夹子或别针在活检部位进行标识。

如果穿刺活检不能进行(例如,病灶位置太深或太后),可以进行手术活检;插入导丝,用成像作指引,以帮助确定活检部位。

带有皮肤的活检标本应该检查皮肤,因为它可能显示皮肤淋巴管内有癌细胞。

切除后的标本应该行X线摄片,并应该与活检前的X线片比较来判定所有肿块是否已被切除。如果原始病变包含微钙化,通常在活组织检查后6至12周,在乳房不再变软时重复乳房X线照相术,以检查残留的微钙化。

癌症诊断后的评估

确诊癌症后通常会进行多学科评估,来计划进一步的检查和治疗。核心多学科团队通常包括乳腺外科肿瘤医师、肿瘤内科医师、放射肿瘤学家以及其他癌症专家(肿瘤委员会)。

部分阳性活检标本应行 雌激素、孕激素受体和HER2蛋白分析。

血或唾液中的细胞应检测BRCA1BRCA2基因:

  • 家族史包括多个年轻乳腺癌患者

  • 有乳腺癌或卵巢癌家族史的卵巢癌患者

  • 当乳腺癌或卵巢癌发生在同一患者身上

  • 当患者有犹太Ashkenazi血统

  • 家族史中有一个男性乳腺癌患者

  • 发生乳腺癌的年龄<45岁。

  • 三阴性乳腺癌不具有 雌激素 或孕激素受体或HER2蛋白的表达(三阴性乳腺癌)。

对于这些测试,最好的方法是将患者转介给遗传咨询师,他可以记录详细的家族史,选择最合适的测试并帮助解读结果。

胸部X线检查、CBC、肝功能检查及血钙水平检测可用于核查有无转移。

肿瘤学家应确定是否检测血清癌胚抗原(CEA),癌抗原(CA)15-3,或CA 27-29,是否进行骨扫描。

对于骨扫描,常规适应证包括:

  • 肌肉骨骼痛

  • 血清碱性磷酸酶水平升高

  • III期或IV期癌症

在以下患者中应做腹部CT检查

  • 肝功能异常

  • 腹腔或盆腔检查异常

  • III期或IV期癌症

在以下患者中应做胸部CT检查

  • 肺部症状,如气促

  • III期或IV期癌症

MRI经常用于术前评估,它能准确评估肿块大小,胸壁累及和肿块数目。

分期和分级

分级基于活检后组织学检查。

分期使用TNM分类(肿瘤、淋巴结、转移){blank} 乳腺癌分期*。因为临床检查及图像分析评估淋巴结转移的敏感度差,如术中能够评估区域淋巴结是否累及,术中可重新修改分期。但是,如果患者能触及异常的腋窝淋巴结,需要在术前进行超声引导下细针穿刺或活检:

  • 如果结果阳性,术中显然需要进行腋窝淋巴结清扫术。

  • 如果结果阴性,可行前哨淋巴结活检。

表格
icon

乳腺癌分期*

分期

肿瘤

区域性淋巴结/远处转移

0

Tis

N0/M0

IA

T1*

N0/M0

IB

T0

N1mi / M0

T1*

N1mi / M0

IIA

T0

N1§M0

T1*

N1§/M0

T2

N0/M0

IIB

T2

N1/M0

T3

N0/M0

IIIA

TI*

N2/M0

T2

N2/M0

T3

N1/M0

T3

N2/M0

IIIB

T4

N0/M0

T4

N1/M0

T4

N2/M0

IIIC

Any T

N3/M0

IV

Any T

Any N/M1

*有关更多信息,请参考 Giuliano AE, Connolly JI, Edge SB, et al: Breast Cancer—Major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual.(美国癌症联合委员会癌症分期手册第八版-乳腺癌的重要变化)CA Cancer J Clin 67 (4):290-303, 2017.doi: 10.3322/caac.21393 和 the American Joint Committee on Cancer's 8th Edition Updates and Corrections.Accessed 1/18/18.

区域淋巴结(N)分类分为临床(cN)和病理(pN),两者描述略有不同。

*T1包括T1mi。

§在这里,N1不包括N1mi。

Tis=原位癌或者不伴肿瘤的乳头Padget病(有肿瘤的Padget病按肿瘤大小分级);T1=肿瘤<=2cm;T1mi=肿瘤0.1cm;T2=肿瘤>2cm而<=5cm;T3=肿瘤>5cm;T4=任何大小的肿瘤已浸润至胸壁和/或皮肤伴有溃疡或皮肤结节或炎性肿瘤。

NX=局部淋巴结无法获得(如以前已切除);N0=无区域淋巴结转移或只有孤立的肿瘤细胞;N1=在临床阴性内乳淋巴结(pN1)中通过前哨淋巴结活检检测到1-3个同侧可移动,腋下淋巴结和/或转移灶;N1mi =N1期淋巴结出现微小转移(约200个细胞> 0.2 mm , 但并没有 > 2 mm);N2=有以下情况之一者:

  • 通过临床检查(cN2)检测到固定的同侧低位或腋下淋巴结

  • 病理发现扩散至4-9个腋窝淋巴结(pN2)

  • 转移至乳房内淋巴结,但没有出现临床或影像提示的腋窝淋巴结转移

N3 =具有以下任一特点:

  • 出现临床或影像提示的患侧内乳淋巴结及腋窝淋巴结 转移internal mammary nodes plus axillary nodes as detected by clinical examination or imagingipsilateral internal mammary nodes plus axillary nodes as detected by clinical examination or imaging

  • 转移至锁骨下淋巴结

  • 转移至锁骨上淋巴结

  • 扩散至≥10个腋窝淋巴结

  • 临床阴性的患者通过前哨淋巴结活检发现内乳淋巴结转移至 >3个腋窝淋巴结(pN3)

M0=无远处转移但包括微小转移;M1=有远处转移。

改编于美国癌症联合委员会, AJCC癌症分期手册第八版(2010年).斯普林格纽约公司

预后

远期预后取决于肿瘤分期。淋巴结转移(包括数目和部位)与无瘤生存率和总生存率的相关性优于其他预后因素。

5年生存率(美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(SEER)注册研究 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program) 取决于肿瘤分期:

  • 局部(局限于原发灶):98.9%

  • 区域(局限于区域淋巴结):85.2%

  • 远处(转移):26.9%

  • 未分期:53.2%

预后差与下列因素有关:

  • 年轻:20~30岁之间的年轻女性比中年女性预后差

  • 原发肿瘤大:大的肿瘤淋巴结阳性可能性大,但肿瘤大是独立于淋巴结状态的危险因素。

  • 高级别肿瘤:分化差的肿瘤预后差

  • 雌、孕激素受体阴性ER+的肿瘤患者预后较好,激素治疗更有效。孕激素受体阳性的肿瘤预后可能较好。 雌激素和孕激素两种受体均阳性时预后比一种阳性者好,但这种益处不明。

  • 蛋白的表达:当HER2HER2(HER2/neu[erb-b2])基因扩增时,HER2过度表达,刺激细胞的生长繁殖,常导致肿瘤细胞侵袭性增加。HER2高表达是预后差的独立危险因素;HER2高表达可能与分化低、雌激素受体阴性、肿瘤增长快、肿瘤体积大有关,这些都是预后差的因素。

  • BRCA基因:任何期别的肿瘤,如有BRCA1基因表达,可能因为分化低、激素受体阴性的肿瘤细胞的比例更高,预后比散发肿瘤差。携带BRCA2的患者与没有该基因的患者相比,如果肿瘤特征相似,预后相同。携带任何一个基因者,留下的乳房组织再次患乳腺癌的危险增加(大约高40%)。

治疗

  • 手术

  • 常联合放疗

  • 综合治疗:激素治疗,化疗或同时时使用

对于大多数类型的乳腺癌,治疗方式包括手术治疗,放疗以及综合治疗。治疗方式的选择取决于肿瘤和患者情况({blank} 治疗取决于乳腺癌的类型)。手术指南正在不断发展。

表格
icon

治疗取决于乳腺癌的类型

类型

治疗选择

DCIS

乳房切除

部分患者可行保乳手术(病灶局限于一个象限的患者)加或不加放疗

部分患者可用激素治疗

典型的小叶原位癌

手术切除以排除某些病例中的癌症

结果阴性,可行常规体检和乳房摄片随访观察

对于某些绝经后妇女,给予他莫昔芬或雷诺昔芬或芳香化酶抑制剂可减少浸润癌风险

双侧乳房预防性切除(很少采用)

小叶原位癌,多形性

手术切除至切缘阴性

对于一些病人可用他莫昔芬或雷诺昔芬预防治疗

Ⅰ和Ⅱ期(早期)癌

如果肿瘤直径>5cm或累及胸壁可行术前化疗

放疗后进行保乳手术

采用乳房切除加或不加乳房重建术

除了一些肿瘤小(<0.5至< 1厘米)且没有淋巴结受累的绝经后女性,基于肿瘤检测结果(如,激素受体及HER2 蛋白的分析)行全身治疗(例如,术后化疗,激素治疗,抗HER2药物或上述药物合用)

Ⅲ(局部晚期)癌,包括炎性乳腺癌

术前全身治疗,常为化疗

术前治疗后如果肿瘤能切除则行保乳手术或乳房切除

炎性癌做乳房切除

术后常采用放疗

术后化疗,激素治疗,或两者同时

Ⅳ期(转移)癌

如果肿瘤症状明显,病灶多发,采用激素治疗,卵巢去势,或化疗

如果HER-2过表达,则用抗HER2药物(曲妥单抗,帕妥单抗)

对于脑转移、局部皮肤复发,或孤立的有症状的骨转移,采用放疗

对于骨转移,静脉用二碳磷酸基化合物减少骨丢失和骨痛

乳头Paget病

通常情况下,基于潜在乳腺癌的类型,如有

偶而,仅行局部切除

对于局部复发癌

乳房切除或手术切除(若已行乳房切除),有时再辅以化疗或激素治疗

有些采用放射治疗

化疗或激素治疗

分叶状肿瘤,恶性

广泛切除

有时放射治疗

如果肿瘤大或组织学提示癌则行乳房切除

*可行单纯广泛切除或保乳手术,尤其当肿块<2.5cm以及组织学类型较好者;如果肿块大以及组织类型差者加用放疗。

DCIS=导管内原位癌;LCIS=小叶原位癌

外科手术

手术方式包括乳房切除或保乳手术加放疗。

乳房切除术 是切除整个乳房,并包括以下几种类型:

  • 保留皮肤的乳房切除术:留下胸肌和足够的皮肤覆盖伤口,使乳房重塑更容易些,而且保留腋窝淋巴结

  • 保留乳头的乳房切除术: 同保留皮肤的乳房切除术加保留乳头和乳晕

  • 单纯乳房切除术: 保留胸肌及腋窝淋巴结肿

  • 乳腺癌改良根治术:保留胸肌,切除一些腋窝淋巴结

  • 根治术:切除腋窝淋巴结和胸肌

很少做乳腺癌根治术,除非肿瘤已侵及胸肌。

保乳手术 需要确定肿瘤的大小和所需切除的边缘(根据肿瘤大小相对乳房的体积),然后手术切除肿瘤及其边缘。用各种术语(如肿块切除术、广泛切除术、象限切除术)来描述切除了多少乳房组织。

对于浸润性癌患者,行乳房切除术或保乳手术联合放疗,在生存和复发率上并无明显差异。

因此,病人的偏爱可以适当作为治疗选择的参考。保乳手术联合放疗的主要优势是手术范围更小并且有机会保留乳房。其中15%的患者治疗后美容效果很好。然而为彻底切除肿块使切缘无瘤组织残存,就不能强调美容的需要。

一些医生在手术前用术前化疗让肿瘤缩小并且辅助放疗;这就使一些本应行乳房切除的患者可以接受保乳手术。早些有证据证明这种方法不影响存活率。

淋巴结评估

在乳房切除术和保乳手术期间,通常都需要评估腋窝淋巴结。方法包括

  • 腋窝淋巴结清扫

  • 前哨淋巴结活检

腋窝淋巴结清扫是一个相当广泛的手术,包括尽可能多的切除腋窝淋巴结; 副作用,特别是淋巴水肿,很常见。除非临床可疑淋巴结活检检测到癌症,否则大多数临床医生现在首先做前哨淋巴结活检,患淋巴水肿的风险较小。腋窝淋巴结清扫不建议作为常规,因为淋巴结切除的主要价值是诊断而不是治疗;而且前哨淋巴结活检对腋窝淋巴结转移的监测有95%的敏感度。

前哨淋巴结活检时,将蓝色染料和放射性胶体注射到乳房周围,可用γ探针(一用染料就会直接监测)引导染料引流并定位到淋巴结。由于这些淋巴结最先获得示踪剂,淋巴结中的转移细胞最有可能显影,因此被称为前哨淋巴结。

如果任何前哨淋巴结含有癌细胞,腋窝淋巴结清扫是必需的,基于以下因素,例如

  • 肿瘤分期

  • 激素受体水平

  • 受累淋巴结数目

  • 淋巴结外侵犯

  • 病例特点(1

一些外科医生在进行乳房切除术前哨淋巴结活检时进行冰冻切片分析,在术前与患者事先达成协议以便在出现淋巴结阳性时作腋窝淋巴结清扫术;另一些医生会等待病理结果,若有需要再将腋窝淋巴结清扫术作为第二次手术。乳房肿瘤切除术后常规不做冰冻切片分析。

腋窝淋巴结切除(ALND或SLNB)或放射治疗后常发生同侧手臂的淋巴回流受损 ,有时会因为淋巴水肿造成较重的肿胀。程度大小大部分受切除淋巴结的数目影响;因此,前哨淋巴结活检较腋窝淋巴结清扫出现淋巴水肿少。ALND后发生淋巴水肿的终生风险为约25%。然而,即使行前哨淋巴结活检,还是有6%的终生风险出现淋巴水肿。为了降低淋巴水肿的风险,一般避免患侧给予静脉输注。穿压缩服装和防患肢感染(例如,工作时带手套)是很重要的。即使有一小部分支持的证据,有时也建议避免患侧血压测量和静脉穿刺。

如果发生淋巴水肿,需要由接受过特殊培训的医生进行治疗。每天进行一次或两次特殊的按摩,可以帮助淋巴引流;手动引流后立即进行低压包扎,并要求患者每天锻炼。在淋巴水肿缓解后,尤其在缓解后1~4周内,坚持日间锻炼和夜间用绑带的方法是否对患肢有影响目前还不确定。

重建方法

乳房重建的方法包括

  • 假体重建:有时在组织扩张后,放置硅酮或盐水植入物

  • 自体重建:肌皮瓣移植(用背阔肌、臀大肌或腹直肌下端的肌皮瓣)或肌游离皮瓣移植

乳房再造术可在初始乳房切除术或保乳手术中完成或后期单独完成。手术时间取决于患者偏好以及是否需要辅助治疗,如放射治疗。但术前先做放疗会限制可行的重建手术类型。因此,建议在治疗计划早期咨询整形外科医生。乳房再造术的优点包括能让乳房切除术的患者改善心理健康。缺点包括手术并发症和植入物可能出现的长期副反应。

在进行乳房肿瘤切除术(尤其是下乳房或上内象限乳房肿瘤切除术)时,也应考虑早期咨询整形外科医生。乳腺肿瘤整形术(将癌症切除与乳房重建相结合)的最佳人选是乳房下垂的患者。对侧乳房固定术可以改善对称性。

放疗

如果存在以下任何一种情况,则在乳房切除术后行放射治疗:

  • 原发肿瘤≥5 cm。

  • 累及≥4个腋窝淋巴结。

在这种情况下,放射治疗可显着降低胸壁局部复发和局部淋巴结复发,使总存活率得到提高。

保乳手术后的放射治疗可显着降低胸壁局部复发和局部淋巴结复发,使总存活率得到提高。但若患者年龄>70岁且为早期ER+乳腺癌,就不必要在乳房肿瘤切除术加他莫昔芬的方案中加入放疗;增加放疗并不会显著降低局部复发或远处转移的乳房切除率,也不会增加存活率(2)。

放疗的副作用(比如乏力和皮肤改变)常是短暂和轻微的。远期副作用(淋巴水肿,臂丛神经病,放射性肺炎,肋骨损害,继发癌,心脏毒性)不常见。

为了改进放射治疗,研究人员正在研究几种新的治疗方法。其中许多疗法旨在更精确地针对癌肿进行放疗,使乳房的其余部分免受辐射的影响。

全身辅助治疗

LCIS(原位小叶癌)的患者每日口服他莫昔芬,绝经后妇女可用雷诺昔芬或芳香化酶抑制剂替代。

对于浸润性癌症患者,手术后不久通常会开始化疗。如果不需要全身化疗(见下文),激素治疗通常在手术加放疗后不久开始,并持续数年。这些治疗可以延缓或预防所有患者的复发,对一些患者可以延长生存时间。而一些专家认为小肿瘤(<0.5-1cm)的患者(尤其是绝经后的患者),若淋巴结未被侵犯,不必用这些方法治疗,因为其本身预后就很好。一些专家认为对肿瘤>5cm的患者在术前即开始全身辅助治疗。

化疗和激素治疗降低复发和死亡危险的作用是相似的,与肿瘤临床病理分期无关。因此复发和死亡危险性较大的患者受益较大(如减少20%的复发是指复发率从10%降至8%,但若是50%即降低至40%)。辅助化疗使绝经前患者每年死亡率降低25%~35%不等;使绝经后患者的每年死亡率减少大约一半(9%~19%),而对提高10年生存率益处较少。辅助化疗对绝经后ER阴性患者的治疗效果较好。

辅助化疗对绝经后ER阴性患者的治疗效果较好。({blank} 推荐的乳腺癌辅助全身治疗*)。原发肿瘤的遗传基因检测的应用已逐渐增加,据此评估患者风险并决定是否需要联合或单用化疗和激素治疗。常用预后因素包括

  • 21基因复发评分法(基于Oncotype Dx™)

  • 阿姆斯特丹70基因谱(MammaPrint®)

  • 复发评分的50-基因风险(PAM50法)

表格
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推荐的乳腺癌辅助全身治疗*

腋淋巴结

雌激素受体 +和/或孕激素受体 +

雌激素受体-和孕激素受体-

绝经前

阴性

化疗和/或他莫昔芬

如果HER2+就用曲妥珠单抗(有时用帕妥单抗)

化疗

如果HER2+就用曲妥珠单抗(有时用帕妥单抗)

阳性

化疗加他莫昔芬

如果HER2+就用曲妥单抗加帕妥单抗

化疗

如果HER2+就用曲妥单抗加帕妥单抗

绝经后

阴性

一种芳香化酶抑制或他莫昔芬(雷诺昔芬)伴或不伴化疗

如果HER2+就用曲妥珠单抗(有时用帕妥单抗)

化疗

如果HER2+就用曲妥珠单抗(有时用帕妥单抗)

阳性

化疗联合芳香化酶抑制剂或他莫昔芬(或雷诺昔芬)

如果HER2+就用曲妥单抗加帕妥单抗

化疗

如果HER2+就用曲妥单抗加帕妥单抗

*注意:对于所有包括化疗的计划,可考虑参加临床试验。

治疗淋巴结阴性的肿瘤也取决于肿瘤大小和分化程度。

ER = 雌激素受体; HER2 =人表皮生长因子受体2; PR =孕激素受体。

联合化疗比单一药物更有效。推荐给予4至6月剂量密集方案;在剂量密集方案里,每剂之间的时间比在标准剂量方案中短。有许多方案:一种较为常用的是ACT(阿霉素+环磷酰胺,序贯紫杉醇)。急性副作用取决于用药方案,常见的包括恶心、呕吐、黏膜炎、疲劳、脱发、骨髓抑制、心脏毒性和血小板抑制。经常使用刺激骨髓的生长因子(如非格司亭,聚乙二醇化非格司亭)以减少化疗引起的发热和感染。大多数方案的长期副作用少见;由于感染或出血引起的死亡更少见(<0.2%)。

大剂量化疗合并骨髓移植或干细胞移植与标准治疗相比没有优势,不应使用。

若肿瘤过表达HER2(HER2+),可使用抗HER2药物(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)。联用单克隆抗体曲妥单抗和化疗有益。曲妥单抗通常连续使用一年,尽管最优治疗时间还不清楚。若淋巴结受累,曲妥珠单抗加帕妥珠单抗可改善无病生存率。这两种抗HER2药物严重的潜在副作用是心搏出量降低。

用激素疗法(例如,他莫昔芬,雷洛昔芬,芳香酶抑制剂),好处取决于雌激素和孕激素受体表达;

  • 当肿瘤表达 雌激素 和孕激素受体,激素治疗的好处最大

  • 当肿瘤只表达 雌激素 受体,激素治疗的好处也很大

  • 当肿瘤只表达孕激素受体,激素治疗的好处较小

  • 当肿瘤没有激素受体表达,激素治疗就没有意义

在ER+ 肿瘤,特别是低风险的肿瘤,可用激素疗法而不是化疗。

  • 他莫昔芬:能竞争性结合 雌激素受体。他莫昔芬每日口服辅助治疗5年,能降低绝经前和绝经后无论有否腋下淋巴结转移的患者的死亡率约25%/年不等;治疗2年效果不显著。如果肿瘤有雌激素受体,治疗10年与治疗5年相比,能延长生存期,减少复发的风险。他莫昔芬可以引起或加重绝经期综合征,但降低了对侧乳腺癌发病率,也降低了血清胆固醇水平。他莫昔芬增加了绝经后妇女的骨密度,有证据表明可使骨折和缺血性心脏病减少。他莫昔芬可能降低心血管病死亡的危险,但明显增加了子宫内膜癌的发生,有报道绝经后妇女服用他莫昔芬5年后内膜癌发病率是1%。因此这些妇女有点滴状出血应注意内膜癌。但是其对乳腺癌患者的生存率的提高远远超过其导致的内膜癌引起的死亡风险的增加。血栓形成的风险也增加。

  • 芳香化酶抑制剂:这类药物(如阿那罗唑、依西美坦、来曲唑)阻断了绝经后妇女外周雌激素的转化。由于比他莫昔芬远远有效,近来对于绝经后早期ER+乳腺癌患者,更推荐芳香化酶抑制剂治疗。绝经后妇女完成他莫昔芬治疗后可以用来曲唑治疗。芳香化酶抑制剂最佳的治疗时间还不确定。最近的一项试验表明,治疗延长到10年能降低乳腺癌复发率,提高无病生存率。延长治疗时间,在总生存率上没有变化(增加了骨折和骨质疏松的发生率)。

雷诺昔芬适用于预防,不适用于治疗。

转移性疾病

有任何转移征象应立即作出评估。治疗转移能增加中位生存期6个月或更长。这些治疗(如化疗),尽管毒性相对高,但能减轻症状和提高生存质量。因此是否接受治疗常由个人决定。

治疗的选择取决于以下因素:

  • 肿瘤的激素受体水平

  • 无瘤生存时间(从症状缓解到有转移表现的时间)

  • 转移部位的数目和所被转移的器官

  • 患者的月经状况

大多数转移性乳腺癌用全身激素治疗或化疗。神经系统外有多处转移灶者,开始应给予全身治疗。对无症状的转移灶进行治疗没有证据表明会延长患者生存期,反而可能降低生存质量。

发生下列情况推荐使用激素治疗而不是化疗:

  • ER +肿瘤

  • 无病间隔> 2年

  • 不会立刻危及生命的疾病:

绝经前首先选择他莫昔芬。通过外科手术切除卵巢,或放射破坏卵巢功能,或促黄体生成激素释放激素将卵巢去势(如布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林)也是合理选择。一些专家用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗时联合卵巢切除。芳香化酶抑制剂逐渐成为绝经后妇女的首选治疗。如果肿瘤初期对激素治疗有反应,但几个月或几年以后肿瘤进展,可以继续用其他激素药物(如孕激素,抗雌激素氟维司群),直到肿瘤对治疗无反应。

治疗转移性乳腺癌最有效的化疗药物联合用药有效率高于单一用药,但生存率并不增加且细胞毒性增加,所以一些肿瘤学家用单一药物序贯治疗。

对于有HER2/neu基因扩增的肿瘤,人单克隆抗体曲司珠(曲妥单抗)常有效地治疗和控制内脏转移灶。可以单独用,或与激素治疗、化疗合用。曲妥珠单抗+化疗+帕妥珠单抗可减缓HER2阳性转移性乳腺癌的生长,比曲妥珠单抗+化疗更能提高生存率(3)。

拉帕替尼 正被越来越多地使用。它的作用在不断发展。

放疗适用于孤立的、有症状的骨病灶或局部皮肤复发病灶不适合手术切除的患者。放射治疗是治疗脑转移的最有效方法,有时可以长期控制病情。

姑息切除术 有时可用于稳定转移性乳腺癌患者。

静脉用二碳磷酸基化合物如帕米磷酸二钠(如:博宁、唑来膦酸)可以减少骨疼痛和骨质丢失,预防和减少骨转移造成的并发症。大约10%的骨转移患者最终发展为高钙血症,也可用静脉二碳磷酸基化合物治疗。

临终事宜

对于转移性乳腺癌,生活质量可能会下降,进一步治疗延长生命的机会可能很小。缓解最终可能比延长生命更为重要。

一些药物,包括阿片类镇痛剂可以适当控制癌症 疼痛 。其他症状(如便秘,呼吸困难,恶心),应同时治疗。

应提供心理和精神辅导。

应鼓励转移性乳腺癌患者更新他们的意愿,做好 预先指示,以便在他们不能做决定时 知道他们需要的护理类型。

治疗参考文献

  • 1.Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: A randomized clinical trial.(前哨淋巴结转移的浸润性乳腺癌患者行腋窝清扫或无腋窝清扫术:一项随机临床试验)JAMAJAMA 305(6):569-575, 2011.doi: 10.1001/jama.2011.90.

  • 2.Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al:Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer.(乳房肿瘤切除术加他莫昔芬联合放疗或不放疗治疗70岁以上早期乳腺癌患者)N Engl J Med 351(10):971-977, 2004.

  • 3.Swain SM, Baselga J, Kim SB, et alPertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer.(帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛在HER2阳性转移性乳腺癌中的作用)N Engl J Med 372 (8):724-734, 2015.doi: 10.1056/NEJMoa1413513.

预防

他莫昔芬或雷诺昔芬预防治疗的适应证如下:

  • 年龄>35岁,以前患LCIS或不典型导管或小叶增生

  • 存在高风险突变(如BRCA1BRCA2 突变、Li-Fraumeni综合征)

  • 多变量Gail模型提示年龄在35 至 59 岁之间,5年发展为乳腺癌的风险>1.66%,这些变量包括目前年龄,初潮年龄,生育第一胎时的年龄,1级亲属中乳腺癌患者的数目,以前乳房活检的结果。

用Gail模型计算乳腺癌发病风险的计算机软件由NCI(1-800-4CANCER )提供,可在NCI网上获得美国的推荐美国预防服务任务小组对于乳腺癌预防性化疗的意见可在网站 USPSTF web site查询。

在给予预防性化疗前应告知风险。

他莫昔芬的风险包括

  • 子宫癌

  • 血栓栓塞并发症

  • 白内障

  • 可能中风

在老年妇女中风险增加。

对于绝经后妇女,雷诺昔芬有效性同他莫昔芬,但子宫内膜癌、血栓性疾病和白内障的风险更低。雷诺昔芬,同他莫昔芬,能增加骨密度。雷诺昔芬应考虑作为绝经后妇女预防性化疗替代tamoxifen的药物。

关键点

  • 在女性,乳腺癌是第二致死癌症;至95岁发展为乳腺癌的累积风险是12%。

  • 大大增加风险的因素包括:近亲乳腺癌(特别是存在 BRCA 基因突变),导管或小叶不典型增生,小叶原位癌,在30岁之前常常接受胸部放射治疗。

  • 通过临床乳房检查,乳腺摄片(开始于50岁,通常在40岁)对女性进行筛查,对于高危妇女,应行MRI检查。

  • 提示预后较差的因素包括年龄小,缺乏雌孕激素受体和存在HER2蛋白或 BRCA 基因。

  • 对于大多数女性来说,治疗需要手术切除,淋巴结取样,全身治疗(激素疗法或化疗),以及放射治疗。

  • 若肿瘤有激素受体,可用激素治疗(如他莫昔芬,芳香化酶抑制剂)。

  • 即使生存期不太可能被延长,治疗转移性疾病还是应当考虑缓解症状(例如,化疗、激素治疗,或者,对于骨转移,可用放射治疗或二膦酸盐)。

  • 对于高危妇女,用Tamoxifen或雷诺昔芬预防治疗的适应证如下:

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