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前列腺癌

作者:

J. Ryan Mark

, MD, Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University

最后一次全面审校/修订者 10月 2017| 内容末次修改日期 10月 2017
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主题资源

前列腺癌为腺癌。症状通常不存在,直至肿瘤的生长导致血尿和/或阻塞引起的痛苦。诊断通过直肠指检、前列腺特异抗原检查,确诊依靠经直肠超声引导活检。筛选是有争议的,应涉及共同决策。大多数前列腺癌患者,尤其是病灶局限或局部的(一般在症状出现前),预后良好,大多数前列腺癌的患者不是因前列腺癌而死亡。治疗为前列腺切除术、放疗、姑息措施(如激素治疗、放化疗),对某些老年或高度选择的年轻病人患者可密切随访。

前列腺腺癌是美国>50岁男性最常见的非皮肤病性恶性肿瘤。美国每年新病例约161360人,死亡约26730人(2017年)(1)。年龄每增加10岁,其发病率也逐渐增加,活检结果提示在60~90岁的男性中有15%~60%患有前列腺癌,随着年龄的增长而增加。即一生中被诊断为前列腺癌的风险为1/6。诊断时的平均年龄为72岁,有>75%的患者诊断时年龄>65岁。黑人为高危人群。

前列腺肉瘤少见,主要见于儿童。未分化前列腺癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌也可见。前列腺上皮内新生物形成(PIN)是癌前期组织学病变。

激素的影响与腺癌的发生肯定有关,但与其他类型前列腺癌几乎肯定无关。

参考文献

症状和体征

前列腺癌一般发展较慢,可直至疾病晚期才出现症状。疾病晚期可出现血尿和膀胱出口梗阻的症状(如排尿用力、排尿踌躇、尿流弱或间断、膀胱充盈不完全感、尿末滴沥)。骨转移(主要为骨盆、肋骨和脊椎体)可引起骨痛、病理学骨折、脊髓压缩。

诊断

  • 直肠指检与前列腺特异性抗原检查进行筛查

  • 经直肠细针活检评估异常

  • 组织学分级

  • CT与骨扫描分级

直肠指检(DRE)有时可发现如石头样的硬结或小结节,但直肠指检经常无明显异常。硬结或结节可提示肿瘤,但必须与结节性前列腺炎、前列腺结石和其他前列腺疾病相鉴别。硬结侵犯至精囊继而腺体固定,提示局部晚期前列腺癌。能被直肠指检查到的前列腺癌较大,>50%的肿瘤均穿过包膜。

诊断前列腺癌需要组织学证实,大多是在经直肠超声(TRUS)引导下行经直肠针刺活检,这可在诊室局麻下进行。低回声区高度怀疑肿瘤。偶尔从手术摘除的怀疑为良性的前列腺增生 (BPH)的组织中发现恶性变,可诊断前列腺癌。多参数MRI作为一种可确定哪些患者需要活检的方法,目前正在研究当中,但其应用并不广泛。多参数MRI作为一种针对初次活检阴性的男性患者或正在主动接受监测的男性患者的随访手段,非常有用。

筛查

今天大部分癌通过筛查前列腺特异抗原(PSA)水平(有时为直肠指检)。在>50岁的男性中应常规每年做一次筛查。有时,对有高危因素(有前列腺癌家族史、黑人)的男性,该检查应提早进行。男性预期寿命<10〜15年者不建议进行筛查。异常结果需进一步行TRUS引导细针活检。

前列腺癌筛查能否降低患病率与死亡率、对无症状癌症患者进行治疗获益是否超过生活质量下降,目前尚不清。建议筛查在专业机构开展。最近对ERSPC(欧洲前列腺癌筛查的随机研究)和PLCO(前列腺、肺、结直肠、卵巢)试验数据的综合分析表明,尽管PLCO控制杆的污染率很高,在控制筛查强度差异的情况下,两项试验筛查均显示前列腺癌死亡率有所下降(1,2)。因此,2017年,美国预防服务工作组正在重新考虑他们2012年的建议,坚决反对前列腺癌筛查(D级)可能带来获益(C级)。大多数初诊的前列腺癌患者直肠指检正常,且目前血清PSA测定不是一项理想的筛查检查。虽然PSA在25%~92%的前列腺癌患者中升高(根据肿瘤大小),但在30%~50%的良性前列腺增生患者(根据前列腺大小和梗阻程度)、某些吸烟者和 前列腺炎后数周的患者也有中度升高。

>50岁男性,PSA水平4ng/mL是前列腺活检的指征(年轻和中年患者PSA水平>2.5ng/mL即应进行活检,因为在年轻患者中,BPH这一PSA升高最主要的原因很少见)。虽然PSA水平很高有意义(提示肿瘤包膜外蔓延或发生转移),且随PSA水平增加,前列腺癌的可能性增加,但没有何种PSA水平认为是无肿瘤风险的截断值。

对无症状的患者,PSA>10ng/mL的阳性预测值为67%,PSA在4~10ng/ml的阳性预测值为25%。最近的数据显示,55岁的PSA<4ng/mL的男性,其前列腺癌的发生率为15%,PSA在0.6~1ng/mL,前列腺癌的发生率为10%。然而PSA水平低的前列腺癌患者通常肿瘤较小(常<1mL)且分级较低,而分级高的肿瘤(Gleason评分7~10分)其PSA可为任何水平,约15%PSA<4ng/mL的前列腺癌分级却很高。以4ng/ml为截断值,可能会漏诊一些潜在严重的肿瘤,但目前仍不明确增加活检的医疗经济学意义。

即便是对于无前列腺癌家族史的患者,也可通过其他PSA相关指标来决定是否进行活检。例如,PSA的变化频率(PSA速率)应<0.75ng/mL/年(在年轻患者中更低)。当PSA速率>0.75ng/mL/年时建议进行活检。

测定游离抗原与结合抗原比值以及复合PSA,比标准的PSA更具特异性,可以减少无肿瘤患者的活检次数。前列腺癌的游离PSA较低,目前没有标准的截断值,通常认为比值<10%~20%需要进行活检。PSA的其他亚型和前列腺癌新的标记物正在研究中。所有这些PSA检查没有开展的原因是考虑可能增加更多的活检原因。许多新的测试(例如,泌尿前列腺癌抗原3 [PCA-3],前列腺健康指数,4K分数,尿SelectMDX及其它等)正在评估作为帮助筛查的决定。

临床医生应评估对患者进行PSA检测的风险与益处。有的病人愿意不惜一切代价的根除肿瘤,尽管进展和转移的风险很低,选择每年都进行PSA的检测。而有的病人更加注重生活质量并且接受一些不确定因素,他们可能较少甚至不做PSA检测。

分期和分级

根据肿瘤结构与正常腺体结构的相似程度进行分级,有助于了解肿瘤的侵袭性。分级也考虑到肿瘤的异质性。通常应用Gleason评分对组织标本中肿瘤的最大两个区域,均进行级别判定,等级范围从1~5,然后两个级别加在一起就产生Gleason总评分。多数专家认为6为分化良好,7为中度分化,8~10为低分化。分数越低,肿瘤的恶性和侵袭性越小,预后越好。对局灶的肿瘤,Gleason评分有助于预计肿瘤包膜侵犯、精囊累及或播散至淋巴结的可能性。格里森的1和2级评分现在已被淘汰;因此,最低评分是6分(3 + 3)。然而,格里森6分的得分并不低,以前的范围从2到10。为了有助于医患沟通并简化病理分级,2016年世界卫生组织接受了一种新的评分系统,目前仍在沿用:

1级 = 格里森评分 3 + 3

2级 = 格里森评分 3 + 4

3级 = 格里森评分 4 + 3

4级 = 格里森评分 8

5级 = 格里森评分9和10

结合Gleason评分、临床分期和PSA水平(表和线图),比单独使用其中任何之一,能更好地预计病理分期和预后。

对前列腺癌进行分期明确肿瘤的程度 ( 前列腺癌的AJCC / TNM *分期 and TNM定义前列腺癌)。经直肠超声检查(TRUS)可提供分期的依据,特别是穿透包膜和侵袭精囊时。临床分期为T1c~T2Aa、Gleason评分(7)、PSA<10ng/mL的患者在治疗前通常不需要额外的分期检查。除非PSA>20ng/mL,或Gleason评分高(, ≥ 8 or [4 +3])放射性核素骨扫描对发现骨转移意义不大(因其通常因外伤导致的关节改变而发生异常)。如Gleason评分达到8~10分及PSA>10ng/mL,或者无Gleason评分但PSA>20ng/mL,进行腹部及盆腔CT(或MRI)扫描以检查盆腔与腹膜后淋巴结。可疑的淋巴结检查还可通过针刺活检进行。对于T3期的前列腺癌患者可行直肠MRI检查以明确肿瘤的定位。应用IN-111卡罗单抗喷地肽进行扫描可被用于肿瘤分期,但对早期、局限性的肿瘤患者并不需进行这项检查。

血清酸性磷酸酶(特别是酶分析法)升高与癌症转移,尤其是淋巴结转移密切相关。但此酶在BPH(前列腺用力按摩后出现轻度增高)、多发性骨髓瘤Gaucher病溶血性贫血时也可升高。特别是放免检测的价值(一般用此法)尚未确定,目前不大用于指导治疗和治疗后随访。正在研究应用RT-PCR方法检测循环中前列腺癌细胞在分期和估计预后中的价值。

表格
icon

前列腺癌的AJCC / TNM *分期

分期

肿瘤

局部淋巴结转移

远处转移

前列腺特异性抗原水平

Gleason评分

I

T1A-T1c

N0

M0

<10ng/mL

≤ 6

T2a

N0

M0

<10ng/mL

≤ 6

T1-T2a

N0

M0

未知

未知

IIA

T1a-T1c

N0

M0

<20ng/mL

7

T1a-T1c

N0

M0

≥10ng/mL,但<20ng/mL

≤ 6

T2a

N0

M0

≥10ng/mL,但<20ng/mL

≤ 6

T2a

N0

M0

<20ng/mL

7

T2b

N0

M0

<20ng/mL

≤ 7

T2b

N0

M0

未知

未知

IIB

T2c

N0

M0

Any

Any

T1-T2

N0

M0

≥ 20 ng/mL

Any

T1-T2

N0

M0

任何PSA

≥ 8

III

T3a,T3b

N0

M0

任何PSA

任何Gleason

IV

T4

N0

M0

任何PSA

任何Gleason

Any T

N1

M0

任何PSA

任何Gleason

Any T

AnyN

M1

任何PSA

任何Gleason

*AJCC/TNM定义,见表:膀胱癌的TNM定义。

AJCC=美国癌症协会;PSA=前列腺特异抗原;TNM=肿瘤、淋巴结、转移。

改编自 Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al: AJCC Cancer Staging Manual, 第7版。纽约,斯普林格2010年。

表格
icon

TNM定义前列腺癌

特点

定义

原发肿瘤

T1

临床上触诊或影像学检查不明显

T1a

5%的切除组织中偶然发现

T1b

>5%的切除组织中偶然发现T1c

T1c

PSA水平升高,针刺活检证实

T2

可触及,或影像学可明确识别

局限于前列腺

T2a

侵犯单叶前列腺的50%

T2b

侵犯单侧前列腺>50%,另侧无累及

T2c

侵犯双叶前列腺

T3

突破前列腺包膜

T3a

突破单侧或双侧前列腺包膜;显微镜下浸润膀胱颈

T3b

侵犯精囊

T4

肿瘤固定或侵犯除精囊外的其他邻近组织

局部淋巴结转移

NX

没有评估

N0

没有

N1

远处转移

M0

没有

M1

M1a

M1b

M1c

非区域淋巴结

骨骼

伴或不伴骨病的其他部位转移

AJCC=美国癌症协会;PSA=前列腺特异抗原;TNM=肿瘤、淋巴结、转移。

数据来源 Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al: AJCC Cancer Staging Manual, 第7版。纽约,斯普林格,2010。

以下条件则认为癌症扩散的风险较低:

  • 分期T2a

  • Gleason评分6分

  • PSA水平10ng/mL

大多数专家认为T2b期肿瘤、Gleason评分达7分或PSA水平>10ng/mL为中度风险。而T2c期肿瘤、Gleason评分8分或PSA水平>20ng/mL(或同时满足两条中度风险的条件)则通常认为是高度风险的标志。

癌症扩散的风险可以通过肿瘤分期,Gleason评分和PSA水平来估计:

  • 低风险:分期≤T2a的,Gleason评分≤6,和PSA水平≤10ng/ml

  • 中级风险:分期T2B,Gleason评分= 7或PSA水平≥10但≤20ng/ml

  • 高风险:分期≥T2C,Gleason评分≥8或PSA≥20毫微克/毫升

酸性磷酸酶和PSA都是在治疗后下降,疾病复发后上升,但PSA是监测肿瘤进展和治疗反应的更敏感指标,且在该方面PSA可替代酸性磷酸酶。

诊断参考

预后

大多数前列腺癌患者,尤其是病灶局限或局部的,预后良好。老年前列腺癌患者的预后与同年龄的无前列腺癌患者无明显区别,取决于年龄及合并症。许多患者能够长期肿瘤局部控制,甚至治愈。肿瘤是否能够治愈,即使肿瘤为局灶性,也与肿瘤的分期和分级有关。分级高且分化不良的患者若不早期治疗预后很差。未分化前列腺癌、鳞状细胞癌和导管移行细胞癌对常规治疗的反应不佳。转移性肿瘤无法治愈转移性肿瘤中位预期寿命为1~3年,虽然有些患者可以存活许多年。

治疗

  • 对局限于前列腺的肿瘤,手术或放射治疗

  • 肿瘤侵袭至前列腺外,激素治疗、放化疗姑息手段

  • 低风险肿瘤患者,密切监测肿瘤,暂不治疗

根据PSA水平、肿瘤的分级和程度、患者年龄、伴发疾病和预期寿命指导治疗。治疗的目的为:

  • 主动监测

  • 局部(以治愈为目的)

  • 全身(旨在减少或限制肿瘤扩展)

大多数患者,无论年龄,如肿瘤是致命、很可能被治愈应行根本性治疗。但若肿瘤侵袭至前列腺外治愈的可能性已不大,应采取姑息治疗而不是根本性治疗。观察等待,可用于男性不太可能从确定的治疗中获益(例如,由于老年或合并症,);这些患者如果出现症状予姑息治疗。

主动监测

对一些有局部前列腺癌的年龄>70岁的无症状患者,特别是肿瘤体积较小,分化较好或好的;或同时存在影响其寿命的疾病,可能仅需予以密切随访,因为其他原因死亡危险性超过前列腺癌。随访措施包括定期行直肠指检、测定PSA和症状监测。低风险的年轻患者,肿瘤的监测还需包括定期的活检。活检之间的最佳时间尚未确定,但大多数专家一致认为,应≥1年,频次增加,重复活检结果可能阴性。如果症状加重,则应该进行治疗。大约有30%的患者从密切监测阶段进入治疗阶段。老年患者的密切随访的总体生存率和前列腺切除相似,但手术患者远处转移的风险和疾病特异性死亡率明显降低。

局部治疗

局部治疗目的是治愈前列腺癌又称为根治性治疗。根治性前列腺切除术,放疗术,和冷冻疗法为首选。决定这些治疗前应根据患者特定特征(年龄,健康状况,肿瘤特征)考虑风险和收益。

根治性前列腺切除术(切除前列腺和精囊以及局部淋巴结)对于年龄<70岁,肿瘤局限于前列腺的患者治疗最佳。对于一些老年者,是否行前列腺切除取决于预期寿命、合并疾病、对手术和麻醉的耐受。前列腺切除术经过下腹部切口。最近机器人辅助腹腔镜手术逐渐开展,减少出血、缩短住院时间,但未显示改变死亡或合并症。并发症包括尿失禁(5%~10%)、膀胱颈挛缩或尿道狭窄(7%~20%),勃起功能障碍(30%~100%,与年龄和目前的功能密切相关)和直肠损伤(1%~2%)。保留神经的根治性前列腺切除术可减少勃起功能障碍的可能,但并非所有患者都能进行,应根据肿瘤分期和部位而定。

冷冻疗法(用冷疗探针冷冻细胞,继而溶化的方法破坏细胞)尚不成熟,长期疗效不明确。副作用包括膀胱出口梗阻、尿失禁、勃起功能障碍和直肠疼痛或损伤。在美国冷冻疗法不常用,但如果放射治疗不成功可以使用。

标准的外放射疗法一般在7周内给予70Gy的照射量。但该技术已被适形三维放疗或调强适形放疗(IMRT)所取代,后者可安全地增加前列腺照射剂量达80Gy,资料表明局部控制率较高,尤其是高危患者。勃起功能下降的发生率至少为40%。其他副作用包括放射性直肠炎、膀胱炎、腹泻、疲劳和可能发生尿道狭窄,特别是既往有经尿道前列腺切除史的患者。如ProtecT试验所证实的,局限性前列腺癌采用外照射疗法、根治性前列腺切除术治疗,主动监测结果显示,10年后二者的中位值具有可比性(1)。新形式的放射治疗如质子治疗更昂贵,而在男性前列腺癌的益处尚未明确。体外放射治疗对于根治性前列腺切除后肿瘤仍在或手术后PSA水平开始上升但未发现转移有一定作用。

近距离放射疗法涉及到经会阴将放射性粒子植入前列腺。这些粒子在一个有限的时间内(一般为3至6个月)发出辐射,然后就失效。目前的研究方案正在研究将高品质植入单一治疗或植入加外照射放疗对于中度风险患者是否更优。近距离放射疗法也会使勃起功能下降,但比较迟发,且与神经血管束切除或损伤的患者相比,对5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的反应较好。尿频、尿急和次之的尿潴留较常见,但随着时间延长而减轻。其他副作用包括肠道蠕动增加、直肠急迫、出血或溃疡、以及前列腺直肠瘘。

HIFU(高强度聚焦超声)通过直肠给予高强度超声能量来消融前列腺组织。这项技术在欧洲和加拿大已应用多年,最近美国也开始使用。这项技术在前列腺癌治疗中的作用正在演变;目前它似乎最适用于放疗后复发的前列腺癌。

如果癌症定位于前列腺是高风险的,各种疗法可能需要被组合(例如,外照射加激素疗法治疗高危前列腺癌)。

全身治疗

如果癌细胞已经扩散出前列腺,治愈的可能性不大;通常给予降低或限制肿瘤扩张的全身治疗。

晚期的局部前列腺癌或发生转移的患者,采用去势疗法降低雄激素可有效,去势疗法可双侧睾丸切除或用促黄体激素释放激素(LHRH)兴奋剂药物治疗,如醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林、布舍瑞林,伴或不伴放疗。LHRH拮抗剂(例如,地加瑞克)也可以降低 睾酮 水平,通常比LHRH激动剂更快。LHRH激动剂和拮抗剂通常降低血清 睾酮 几乎相当于双侧睾丸切除术。LATITUDE和STAMPEDE研究(2,3)表明,在激素敏感型转移性前列腺癌的标准疗法中加入阿比特龙和泼尼松(或泼尼松龙)可延长患者的生存期。如果患者出现体积较大、激素敏感的转移癌,也可考虑含多西紫杉醇的一线化疗方案替代阿比特龙 (4)

所有这些去雄激素类药物治疗都使性欲丧失、勃起功能障碍热潮红。LHRH兴奋剂能使PSA水平暂时性升高。为了完全阻断雄激素,可加用抗雄激素药物(如氟他米特、比卡鲁胺、尼鲁米特、醋酸环丙氯地孕酮(美国没有))),对某些患者可有效。联合阻断雄激素是指LHRH兴奋剂合并抗雄激素药物,其疗效比单用LHRH兴奋剂(或睾丸切除术)稍好。其他方法包括间断的阻断雄激素,可延缓不依赖雄激素的前列腺癌的发生,减少一点程度副作用。给予完全雄激素阻断治疗,直至PSA水平降低(通常到无法检测的水平),然后停止治疗;当PSA水平高于某个阈值时开始再治疗,但理想阈值尚未确定。治疗和中断治疗的最佳日程安排尚未确定,并且不同医师之间的时间差异很大。

雄激素剥夺可能会严重损害生活质量(如自我形象、对癌症及治疗的态度、精力水平),并可导致骨质疏松症、贫血和长期治疗后肌肉量减少。外源性雌激素很少使用,因为它们有发生心血管和血栓栓塞并发症的风险。

激素治疗对转移性前列腺癌的有效时间有限。尽管 睾酮水平与去势后的水平(<50 ng / dL)一致,癌症仍在进展(PSA水平升高提示),这种被归类为去势抵抗性前列腺癌。延长去势抵抗性前列腺癌(自2010年以来有许多病例被验证)的存活的治疗包括

  • 多西他赛(一种紫杉烷类化疗药物)

  • Sipuleucel-T(一种诱导对前列腺癌细胞产生免疫的疫苗)

  • 阿比特龙(阻断肿瘤、睾丸和肾上腺中的雄激素合成)

  • 恩扎鲁胺(阻断雄激素与其受体的结合)

  • Cabazitaxel(一种紫杉烷化疗药物,可能在已经对多西他赛产生耐药性的肿瘤中具有作用)

一些数据表明,sipuleucel-T应在早期出现去势抵抗前列腺癌的迹象时就应用。在一般情况下,对于去势抵抗前列腺癌的治疗应早期开始。然而,选择治疗方法可能涉及的因素很多,而很少数据可帮助预测结果;因此,建议病人教育和共同决策。

为了帮助治疗和预防因 骨转移并发症 (例如,病理性骨折,疼痛,脊髓压迫),破骨细胞抑制剂(例如,狄诺塞麦,唑来膦酸)可以被使用。传统体外放射疗法已被用于治疗骨转移病人。镭233,其发射α射线,最近被发现可以延长生存期,以及防止去势抵抗前列腺癌骨转移所致并发症。

治疗参考文献

  • Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al: 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer.(局限性前列腺癌监测:手术或放疗后的10年结局)N Engl J Med 374:1415-1424, 2016.doi: 10.1056/NEJMoa1606220.

  • Fizazi K, Tran N, Fein L, et al: Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer.(阿比特龙联合强的松治疗转移性、去势敏感的前列腺癌)N Engl J MedN 377(4):352-360, 2017.doi: 10.1056/NEJMoa1704174.

  • James ND, de Bono JS, Spears MR, et al: Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy.(阿比特龙用于未曾用激素治疗的前列腺癌)N Engl J Med 377(4):338-351, 2017.doi: 10.1056/NEJMoa1702900.

  • Sweeney CJ, Chen Y-H, Carducci M, et al: Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer.(化学激素疗法用于转移性激素敏感的前列腺癌)N Engl J MedN 373(8):737-746, 2015.doi: 10.1056/NEJMoa1503747.

关键点

  • 前列腺癌在老年中非常普遍,但并不总是临床上重要的。

  • 症状出现时癌症已扩大难以治愈。

  • 骨转移所致并发症是常见的结果。

  • 经直肠超声引导下穿刺活检诊断前列腺癌。

  • 男性> 50岁预期寿命> 10或15年的人群进行筛选的优缺点还在争论。

  • 对于局部前列腺癌,考虑局部治愈性治疗(如前列腺切除,放射治疗)和密切监测。

  • 对于癌症已经扩散出前列腺,考虑全身治疗(如各种激素疗法,sipuleucel-T,紫杉类化疗)。

  • 对于骨转移,考虑镭233和破骨细胞抑制剂。

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