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默沙东 诊疗手册

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炎症性肠病治疗药物

作者:

Aaron E. Walfish

, MD, Mount Sinai Medical Center;


Rafael Antonio Ching Companioni

, MD, Digestive Diseases Center

最后一次全面审校/修订者 9月 2017| 内容末次修改日期 10月 2017
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多类药物对炎症性肠病(IBD)治疗有效。以下分别讨论各种病症下药物的选择和用法(见 克罗恩病溃疡性结肠炎治疗)。

5-氨基水杨酸(5-氨基水杨酸, 美沙拉嗪)

5-ASA可阻断前列腺素及白三烯的生成,对于其他炎症级联反应也有益处。由于5-ASA仅在肠腔内发挥其活性,并且摄入后迅速由近端小肠吸收;故若口服给药,必须采用控释剂型,以推迟吸收。

柳氮磺胺吡啶为该类药物的原型制剂;通过磺胺吡啶的部分基团与5-ASA络合而延缓吸收。该复合物在低位回肠及结肠被肠道细菌裂解,释放5-ASA。但磺胺基团可致多种副作用(如,恶心、消化不良、头痛等),干扰叶酸吸收,有时还会导致严重不良反应(如,溶血性贫血或粒细胞缺乏症,罕见肝炎、肺炎或者心肌炎)。80%男性患者精子数及活动度可逆性降低。若服用,柳氮磺胺吡啶初始小剂量随餐服用(如,0.5 g po bid),剂量及服用次数于数日内逐渐增加至每次1 g~1.5 g qid。患者需每日补充叶酸1 mg po,并且每隔6 ~ 12个月查全血细胞计数计肝功能。罕见有美沙拉嗪导致急性间质性肾炎;若早期发现,多数病变可逆,故建议定期监测肾功能。

5-ASA与其他载体结合的药物,疗效相当,副作用更少。奥沙拉嗪(5-ASA二聚体)和巴柳氮 (5-ASA与另一个无活性复合物结合)可被细菌的偶氮还原酶裂解(作用同柳氮磺胺吡啶)。这些药物主要于结肠激活,对近端小肠疗效稍差。奥沙拉嗪用法:1000 mg po bid;巴柳氮用法:2.25 g po tid奥沙拉嗪有时可致腹泻,尤其全结肠炎患者。逐步增加用药剂量和饮食管理可减轻该问题。

其他制剂包括:控释和/或缓释膜的5-ASA其他形式制剂。Asacol HD® (经典用量1600 mg po tid)和 Delzicoll®(800 mg tid)是外被聚丙烯酸包裹的5-ASA缓释剂形式,其溶解性依赖pH的变化,因此药物进入远端回场和结肠后才被释放。Pentasa®(1 g po qid)是一种外被乙基纤维素微粒的5-ASA缓释剂。它在小肠中释放35%的药物。LIALDA®(2400〜4800 mg po qd)和 Apriso® (1500 mg po qd)是组合了延迟释放制剂和缓释制剂的药物配方,可以1次/天服用;减少用药次数可以改善依从性。所有5-ASA制剂疗效基本相当。

5-ASA亦有栓剂(500 mg或1000 mg,睡前或bid)或灌肠剂(4 g,睡前或bid)用于治疗直肠炎和以左侧结肠为主的病变。这些通过直肠给药的制剂对直肠炎和左侧结肠疾病的急性期治疗和长期维持治疗均有效,并可增加联合口服5-ASA的疗效。不耐灌肠刺激者可予5-ASA 泡剂。

皮质类固醇

对于几乎所有IBD急性发作,若5-ASA药物不足以控制症状,糖皮质激素往往有效。但不适用于维持治疗。

氢化可的松 300 mg/日或甲泼尼龙 16~20 mg tid 用于严重病例; 口服强的松泼尼松龙 40~60 mg qd,用于中度病例。持续治疗至症状消失(通常7~28天),之后每周减量5~10 mg至20 mg/日 qd。然后根据临床反应,每周减量2.5~5 mg,同时予5-ASA或免疫调节剂维持治疗,短期大剂量使用皮质类固醇的不良反应有高血糖、高血压、失眠、高兴奋性和急性精神异常发作等。

氢化可的松灌肠或泡沫制剂可用于治疗直肠炎和左半结肠病变;予100 mg药物溶解于60 mL等张溶液中,每日1次或2次灌肠。灌肠液需在肠道内保留尽可能长的时间;夜间灌肠嘱患者左侧卧位并抬高臀部,如此可延长保留灌肠液的时间并扩大药液在肠内的分布。如果有效,需每天一次,持续2~4周,然后隔日一次,维持1~2周,然后在1~2周内逐渐停药。

布地奈德是一种肝脏首过效应高( > 90%)的糖皮质激素;因此口服给药用于消化道疾病疗效显著,但对肾上腺的抑制作用小。与强的松龙相比,口服布地奈德不良反应更少,但起效慢,故一般用较轻患者。使用布地奈德8周,可有效维持缓解,但是长期维持缓解有效性尚未得到证实。该药物被批准用于小肠克罗恩病,肠溶性包衣、缓释制剂可用于溃疡性结肠炎。剂量为9 mg qd。除美国以外地区,亦有灌肠剂。

所有开始服用糖皮质激素患者 (包括布地奈德),应予口服维生素D 400〜800单位/日和钙1200 mg /日。慢性肝病患者应谨慎使用皮质类固醇激素,包括 肝硬化患者, 因为药物的生物利用度和临床效果在这类患者体内可能会增强。

免疫调节药物

抗代谢药物硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤可与生物制剂联合治疗。

硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤

硫唑嘌呤和其代谢物6-巯基嘌呤可抑制T细胞功能,并诱导T细胞凋亡。长期使用有效,可降低糖皮质激素用量,维持数年缓解。服用1~3月后起效,因此最早在治疗第2个月,可完全减停糖皮质激素。硫唑嘌呤的剂量为2.5~3.0 mg/kg po qd,6-巯基嘌呤剂量1~2.5 mg/kg po qd,但剂量随个体代谢情况而定。对于中间代谢者,硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的剂量应减少50%,根据临床反应和血液学监测结果进一步调整。

最常见副作用为恶心、呕吐和不适。常规监测白细胞计数(第1个月每2周1次,以后1~2个月1次),以除外骨髓抑制。3%~5%患者可发生胰腺炎或高热,这两个不良反应均非再次用药绝对禁忌证。肝损更罕见,每6~12月行肝功能检查以监测。这些药物与淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌的发生风险增加有关。

在使用这些药物之前,患者应当检测硫嘌呤甲基(TPMT)活性,该酶可将硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤转换为它们的活性代谢物6-硫鸟嘌呤(6-TG)和嘌呤核糖酶(6-MMP)。患者亦应行基因型检测,以排除该酶已知低活性变异。使用这些药物后,测定6-TG和6-MMP的水平,有助确保安全和有效的药物使用剂量。疗效与6- TG水平在230~400皮摩尔/8×108 红细胞相关。当6-TG水平> 400时可发生骨髓毒性。当6-MMP水平>5700皮摩尔/8×108 红细胞时可发生肝损伤。对于无反应的患者,代谢物的浓度测定有助于鉴别粘附性缺乏和抵抗。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤每周15~25 mg口服或皮下注射,对许多皮质类固醇无效或激素依赖的CD患者有效,甚至是那些对硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤也无效的患者。

副作用包括恶心、呕吐和无症状的肝功能检查异常。每日补充1 mg叶酸可减少部分副作用。 服用甲氨蝶呤的女性以及男性用药者均应确保其自身或其女性伴侣采取有效的避孕措施,如宫内节育器,植入性避孕药或口服避孕药。不建议采用较无效的避孕方法,如避孕套,杀精子剂,隔膜,宫颈帽和定期禁欲。此外,女性甚至是男性备孕前至少3月,停用甲氨蝶呤。初治3月间,应每月查全血细胞计数、白蛋白、肝功能试,其后治疗期间每8至12周进行监测。饮酒、乙肝与丙肝、肥胖、糖尿病、银屑病是肝毒性危险因素。上述患者不宜予甲氨蝶呤治疗。不推荐治疗前进行肝活检;若一年间,在12次检测结果内有6次AST水平升高,则需行肝活检。甲氨蝶呤亦可致骨髓抑制,具肺毒性与肾毒性 。

环孢素和他克莫司

环孢霉素可阻止淋巴细胞活化,可能对那些皮质类固醇与生物制剂治疗无效的需结肠切除的重度溃疡性结肠炎患者有帮助。对于克罗恩病,唯一证明该药有效的是用于顽固性瘘管或脓皮病患者。初始剂量为2~4 mg/kg静脉持续滴注24 h以上;有效者可改为6~8 mg/kg po qd,并早期联用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤。禁忌长期使用( > 6个月),因可出现多种不良反应(如,肾毒性、抽搐、机会性感染、高血压、神经系统疾病)。一般来说,对于皮质类固醇和生物制剂治疗无效的重症溃疡性结肠炎患者,除非无法进行安全性更高的结肠切除术,不应予环孢霉素治疗。环孢霉素用药期间,需监测血药浓度,控制于200~400 ng/mL。若同时合用糖皮质激素、环磷酰胺及抗代谢药物,应予 耶氏肺孢子菌预防治疗。

他克莫司(也用于移植患者的免疫抑制)似与环孢菌素效果相当,可用于重度溃疡性结肠炎,或无需住院治疗的难治性患者。

生物制剂

抗肿瘤坏死因子药物

英夫利昔单抗、赛妥珠单抗、阿达木单抗、戈利木单抗都是肿瘤坏死因子(TNF)抗体。英夫利昔单抗、赛妥珠单抗、阿达木单抗对克罗恩病是有效的,尤其是在预防或延缓术后复发。英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗对难治性或激素依赖性UC可能有效。

英夫利昔单抗被批准用于治疗克罗恩病与溃疡性结肠炎。可单剂静脉给药,5 mg/kg,滴注时间大于2小时。其后于第2周及第6周再次给药。之后每8周给药一次。为了维持许多患者(不是大多数)的缓解,剂量需要增加或间隔需要缩短到一年左右的时间内。可接受的治疗血清水平是6至10μg/ mL。

阿达木单抗 被批准用于克罗恩病和溃疡性结肠炎。其初始负荷剂量为160mg,皮下注射;第二周为80mg,皮下注射。之后,每2周予阿达木单抗40 mg,皮下注射。应调整剂量以使血浓度达到8至12μg/ mL的治疗水平。对英夫利昔单抗不耐受或治疗无效的患者,应用阿达木单抗可能有效。

赛妥珠单抗 已被批准用于克罗恩病。其用量为400mg,皮下注射,每2周一次,共予三剂;此后每4周一剂维持。对不耐英夫利昔单抗或治疗无效者,予赛妥珠单抗可能有效。

戈利木单抗 被批准用于UC患者。初始负荷剂量为200 mg,皮下注射;第二周100 mg。之后,每4周予100 mg。对英夫利昔单抗不耐受或治疗无效的患者,应用戈利木单抗可能有效。

抗肿瘤坏死因子药物单独给药对诱导和维持缓解均有确切疗效,但一些研究表明,抗TNF药物初始治疗时联合巯基嘌呤类药物(如硫唑嘌呤)或甲氨蝶呤,疗效更佳。然而,由于在联合治疗中不良反应可能增加,应建议个体化治疗。使用2周后,激素可逐步减量。静脉输注的不良反应(输液反应)包括急性过敏反应(如,皮疹、瘙痒,有时出现过敏性反应)、发热、寒战、头痛和恶心等。还可以出现迟发型过敏反应。皮下应用抗TNF药物(如阿达木单抗)不出现输液反应,但可以出现局部红斑、疼痛和瘙痒(注射部位反应)。

有几例使用抗TNF药物后死于败血症的病例,因此如果存在未控制的细菌感染,禁用该类药物。另外,肺结核和乙型肝炎再发已被归因于抗TNF药物;因此,治疗之前需要筛查潜伏性结核病 (用PPD试验和/或γ干扰素释放试验)和乙型肝炎。

淋巴瘤、脱髓鞘病变、肝毒性和血液系统毒性是应用抗TNF药物治疗的其他潜在风险。

其它生物制剂

一些免疫抑制白细胞介素和抗白细胞介素抗体可能有助于减轻炎症反应,正用于治疗CD的研究中。

维多珠单抗那他珠单抗 是白细胞粘附分子的抗体。维多珠单抗已被批准用于中度到重度UC和CD。在0,2和6周时,推荐的IV 维多珠单抗剂量为300mg,然后每8周给药一次。其效果仅限于肠道,较那他珠单抗更安全,那他珠单抗仅作为二线药物,限制用于最难治性克罗恩病病例。

优斯它单抗 一种抗IL-12/23抗体被批准用于常规治疗失败的中、重度克罗恩病患者。初始负荷剂量是基于重量的单次静注剂量:

  • 体重<55 kg: 260 mg

  • 体重 55~85 kg:390 mg

  • > 85 kg:520 mg

负荷剂量后,患者每8周给予90 mg sc的维持剂量。

其他抗细胞因子、抗整合素和生长因子的功效尚在研究中,包括耗竭活动性淋巴细胞的白细胞祛除法。

抗生素和益生菌

抗生素治疗

抗生素可能对克罗恩病有帮助,除中毒性结肠炎外,对UC疗效有限。甲硝唑500~750 mg po tid,治疗4~8周可控制轻度感染,有助瘘管愈合。但其副作用(尤其是神经毒性)常阻碍全程治疗的进行。环丙沙星500〜750 mg po bid毒性更低。许多专家建议甲硝唑和环丙沙星联合使用。利福昔明为不可吸收抗生素,剂量200 mg po tid或800 mg po bid,对活动性克罗恩病有助。

益生菌

各种非致病性微生物(如 大肠埃希菌乳酸杆菌酵母菌),每天作为益生菌给予可有效预防直肠炎,但其他疗效尚不明确。猪鞭虫感染疗法可诱导T2辅助细胞免疫,有助降低UC活动性。

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