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卟啉症概述

作者:

Herbert L. Bonkovsky

, MD,

  • Wake Forest University School of Medicine
;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 2月 2017| 内容末次修改日期 2月 2017
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卟啉症是一种遗传性或获得性疾病,病因为血红素生物合成通路中酶的缺乏。这些缺乏使血红素的前体在体内堆积,产生毒性。根据缺乏的酶的种类,可将卟啉症分为数型。其临床表现主要有两种:脑脊髓交感神经系统(neurovisceral)异常(急性卟啉症)以及皮肤光过敏(皮肤型卟啉症)。

血红素,一种含铁色素,是血红素蛋白重要的辅因子。几乎人体的所有细胞都需要并合成血红素。血红素是一种含铁的色素,主要在骨髓合成(由成红细胞和网织红细胞合成),然后参与血红蛋白的形成。肝脏中的血红素合成非常活跃,仅次于骨髓,其中大部分通过细胞色素P-450酶进行。血红素的合成需要8种酶( 血红素生物合成通路中的酶和底物以及与酶缺乏有关的疾病)。这些酶产生和转化被称为卟啉的一类分子,卟啉类如在体内积聚过多会产生毒性。

病因

卟啉症是一种遗传性疾病,除散发性迟发性皮肤卟啉症(PCT)外。常染色体显性(AD)遗传最常见。

在常染色体显性遗传的卟啉症,显性纯合或杂合子一般不能存活,通常造成胎儿死亡。由于杂合子卟啉症的外显率变化不定,因而临床发病率要低于遗传发病率。最常见的卟啉症是PCT和急性间歇性卟啉症(AIP),二者都是常染色体显性遗传。二者的发病率均为1/10,000左右。AIP致病基因突变的发生率约为1/1500,但由于外显率较低,临床上该病的患病率约为1 / 10,000。PCT与AIP患病率的地区与种族变异较大。

在常染色体隐性遗传的卟啉症中,仅纯合子或复合杂合状态才导致疾病。红细胞生成性原卟啉症是第三常见的卟啉症,是常染色体隐性遗传病。

X-连锁的原卟啉症是一种X染色体遗传疾病。

表格
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血红素生物合成通路中的酶和底物以及与酶缺乏有关的疾病

底物与*

卟啉病

脑脊髓交感神经系统症状

皮肤症状

遗传类型

甘氨酸+琥珀酰CoA

红细胞特异性δ-氨基乙酰丙酸合成酶-2 (ALAS 2)

X-连锁原卟啉症(由于 酶活性的上调)

表型与EPP类似

X连锁

δ-氨基乙酰丙酸

δ-氨基乙酰丙酸脱水酶(ALAD)

ALAD缺乏性卟啉症

常染色体隐性

胆色素原

胆色素原脱氨酶

急性间歇性卟啉症

常染色体显性

羟甲基胆色烷

尿卟啉原Ⅲ同合酶

先天性红细胞生成性卟啉症

严重,致残性疾病

常染色体隐性

尿卟啉原Ⅲ

尿卟啉原脱羧酶

迟发性皮肤卟啉症

皮肤脆弱,水疱

两个变种:

  • 常染色体显性(占20-25%)

  • 遗传方式未知(散发性,75-80%)

肝性红细胞生成性卟啉症

严重水疱

常染色体隐性

粪卟啉原Ⅲ

粪卟啉原氧化酶

遗传性粪卟啉症

皮肤脆弱,水疱

常染色体显性

初卟啉原Ⅸ

初卟啉原氧化酶

混合型卟啉症

皮肤脆弱,水疱

常染色体显性

初卟啉Ⅸ

亚铁螯合酶

红细胞生成性原卟啉症(EPP)

没有,严重的肝胆疾病患者除外

皮肤疼痛,苔藓样变等皮肤轻微病变,但无水疱

常染色体隐性

血红素(包括在各种血红素蛋白质的最终产物)

*血红素生物合成通路中连续的中间产物,从甘氨酸和琥珀酰CoA开始到血红素结束。一种酶的缺乏可使其前体物堆积。

X连锁原卟啉症源于X染色体上的基因突变,导致 ALAS 2活性上调,引起原卟啉的积累。ALAS 2活性下降导致铁粒幼红细胞性贫血

病理生理

血红素生物合成通路的后7种酶中,缺乏任何一种,或活性增加见于合成通路中第一种酶,δ-氨基乙酰丙酸[ALA]合成酶,均可导致卟啉症。( ALAS 2的缺乏引起铁粒幼细胞贫血而不是卟啉症)。每种酶都由一个基因编码,而任何一种突变都可改变酶的水平和/或活性。当血红素合成通路中的一种酶缺乏或有缺陷时,在正常情况下由该酶转化的底物及其他血红素前体物可堆积于骨髓、肝脏、皮肤或其他组织中而产生毒性。这些前体物的血浓度增高,并通过尿液、胆汁、或粪便排出。

虽然按照酶缺乏的种类来区分卟啉症最为准确,但根据主要的临床特点(表型)来分类更为实用。因此,卟啉症一般分为二类:

  • 急性卟啉症

  • 皮肤卟啉症

急性卟啉症表现为腹部、精神及神经症状的间隙性发作,通常由药物、青年女性激素周期性变化和其他外源性因子诱发。皮肤卟啉症往往产生持续的或间歇性皮肤光过敏等症状。有些急性卟啉症(遗传性粪卟啉病、不定性卟啉病)患者也有皮肤表现。由于杂合子卟啉症的外显率变化不定,因而临床发病率要低于遗传发病率( 两种最常见卟啉症的主要特征)。

除了红细胞生成性原卟啉症(EPP)和ALAD缺乏性卟啉症外,所有卟啉症在症状期都可出现尿色改变(红色或红棕色),变色的原因是由于卟啉和(或)其前体物胆色素原(PBG)的氧化。有时颜色改变要在尿液暴露于光线中数分钟至数小时后出现,因为非酵素氧化需要时间。除ALAD缺乏性卟啉症外,急性卟啉症中约1/3杂合子(女性多于男性)潜伏期中的尿PBG排泄量(和尿色改变)也增多。

表格
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两种最常见卟啉症的主要特征

卟啉病

症状

使病情加重的因素

最重要的筛选试验*

治疗

急性间隙性卟啉症

脑脊髓交感神经系统(间隙性,急性)

药物(主要为P-450诱导剂)

禁食

饮酒

有机溶剂

感染

应激

尿胆色素原

葡萄糖

血红素

迟发性皮肤卟啉症

皮肤水疱(慢性)

酒精

雌激素

丙型肝炎病毒

卤代烃

血(或尿)卟啉

放血术

小剂量氯喹或羟氯喹

*在症状期。

PBG=胆色素原。

诊断

  • 血液或尿液检验

如患者症状疑似卟啉症,应检查其血或尿液中有无卟啉或其前体物PBG和ALA( 卟啉症的筛查)。如结果异常(见),应作进一步检查。

对于无症状的患者,包括可能的携带者和处于发作间期者,均用类似方法检查。但在这些情况下,上述试验的敏感性较差;而红细胞或白细胞中的酶活性测定要敏感得多。基因检测的准确性比较高,尤其在家族基因突变史明确的情况下更为推荐。遗传学分析非常准确,在基因突变已经确定时常优先用于家族中;现已能进行产前测试(包括羊水诊断或绒毛取样)但很少有此必要。

表格
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卟啉症的筛查

提示卟啉症的症状试验

急性脑脊髓交感神经系统症状

光过敏

筛查

尿PBG(半定量,随机尿标本)

血浆卟啉*

确诊(筛查结果明显异常时)

尿ALA和PBG

(定量

粪和尿卟啉

RBC PBG 脱氨酶

血浆卟啉*

RBC卟啉

尿ALA、PBG和卟啉(定量)

粪便卟啉

血浆卟啉*

*首选方法为直接荧光分光光度测定法。

尿液和粪便卟啉只是在总量增加时才进行分离。

按尿肌酐浓度校正结果。

ALA=δ-氨基乙酰丙酸;PBG=胆色素原。

继发性卟啉尿

数种与卟啉症无关的疾病也可能导致尿卟啉排泄过多,这一现象称为继发性卟啉尿。

血液病,肝胆疾病和中毒(例如,酒精,苯,铅)均可引起粪卟啉从尿中排泄增加。因为卟啉经胆汁排泄,任何肝胆疾病都可能引起尿中粪卟啉排泄增加。肝胆疾病时,尿卟啉也可以升高。原卟啉不溶于水,因此无法从尿中排出。

一些病人表现为腹痛与神经系统症状,与急性卟啉病相类似。上述疾病时,尿ALA和PBG通常不升高。正常水平的尿ALA与PBG有助于鉴别继发性卟啉尿与急性卟啉症。然而,铅中毒患者的尿ALA水平也可能是升高的。需要检测上述患者的血铅水平。若尿ALA与PBG正常或仅轻度升高,应使用高效液相色谱法测定尿总卟啉水平,与急性卟啉病综合症相鉴别。

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