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红细胞生成性原卟啉症及X连锁卟啉症

作者:

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 2月 2017| 内容末次修改日期 2月 2017
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红细胞生成性原卟啉症(EPP)是由于铁螯合酶活性的遗传缺陷,X-连锁原卟啉症(XLPP)是遗传缺陷导致δ氨基乙酰丙酸合酶-2活性过高。这两种酶都在血红素的生物合成途径中({blank} 血红素生物合成通路中的酶和底物以及与酶缺乏有关的疾病)。EPP和XLPP的临床表现几乎相同。它们通常表现为婴儿期的皮肤瘙痒,以及即使短暂日光照射后,也会引起皮肤灼痛。以后常发生胆石症,慢性肝病见于约10%的患者。诊断基于症状与红细胞、血浆中原卟啉水平升高。预防措施为避免诱因(如日照、饮酒、禁食)和使用口服β-胡萝卜素。冷水浴或湿毛巾及止痛剂、局部和/或口服糖皮质激素可减轻急性期症状。肝衰竭患者可能需要肝移植,但由于原卟啉主要来自骨髓,因此肝移植不能治愈本病。

因为XLPP与EPP非常相似,它有时被看作是EPP的一个变种。卟啉症的病因学和病理生理学{blank} 卟啉症概述

病因

红细胞生成性原卟啉EPP占病例的90%,系铁螯合酶(FECH)的遗传缺陷导致。FECH是常染色体隐性遗传疾病。因此,只有纯合子才具有典型的临床表现。此外,一个有缺陷的FECH等位基因加上一个低表达的野生型等位基因也能产生表型。

X连锁原卟啉症占所有卟啉病的余下10%,是由于获得功能突变使骨髓中红细胞特异性δ-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS-2)的活性上调,为X染色体连锁遗传。女性杂合子可以是无症状的。

EPP表型的患病率均为1/75,000左右。原卟啉在骨髓和红细胞中聚集,并能进入血浆,沉积在皮肤组织中,经肝脏进入胆汁而排泄。大约10%的患者发展成慢性肝病,其中少数发展为 肝硬化,最终进展为肝功能衰竭。更常见的并发症是由于原卟啉经胆汁排泄引起的胆色素结石

症状和体征

EPP和XLPP患者病情轻重可相差很大,甚至同一家庭中的患者也可如此。多数患者自童年起开始出现相应症状。短暂暴露于阳光下即可引起剧烈疼痛,灼痛,红斑及暴露部位的皮肤水肿。通常婴儿或幼儿在短暂日光照射后可啼哭达数小时。有时皮肤肿胀和红斑很轻或不明显,导致EPP和XLPP的确诊晚于其他类型的卟啉症。

暴晒后,口周与手背部皮肤可能结痂。起疱和疤痕是迟发性皮肤卟啉症的特征性表现,遗传性粪卟啉症和先天性红细胞生成性卟啉症{blank} 较少见的卟啉症则不会发生。

如果皮肤长时间未得到保护,会变粗,增厚,呈皮革样(苔藓样变),特别是在指关节部位。口周可形成线状皱纹(鲤鱼嘴)。XLPP与EPP相比,光过敏和肝病更严重。

如未诊断,EPP与XLPP可引起社会心理问题,因患儿拒绝去户外活动,而原因不明。由于对疼痛恐惧或预期令人奔溃,可使患儿出现神经过敏,精神紧张,寻衅生事,甚至有与周围环境疏离感觉,或有自杀倾向。

诊断

  • 红细胞和血浆中原卟啉测定

  • FECHALAS 2 基因突变检测

儿童和成人如有疼痛性皮肤光过敏而无水疱或瘢痕形成,应考虑为EPP或XLPP。儿童胆结石应排除EPP和XLPP。这些患者通常没有家族史。

红细胞和血浆中原卟啉浓度增高可确定诊断。红细胞原卟啉还应分馏来确定无金属原卟啉与锌原卟啉的比例。EPP时,无金属的红细胞原卟啉比例几乎总是> 85%。锌原卟啉比例> 15%提示XLPP。

血浆粪卟啉、尿卟啉水平正常。粪原卟啉可升高,但粪卟啉水平是正常的。

亲属中潜在携带者可通过红细胞中原卟啉含量增高及患者已确定的基因突变证实。

治疗

  • 衣物遮盖和防晒霜以避免日晒

  • 皮肤灼伤的对症治疗包括冷敷,非甾体类抗炎药,局部外用和/或口服皮质类固醇。

  • 有时可口服β-胡萝卜素以预防

  • 肝胆并发症管理

  • 阿法诺肽用于预防光毒性事件和缓解症状

EPP或XLPP患者应避免日光照射,穿衣戴帽,用不透光的含氧化锌或二氧化钛防晒霜。

口服抗氧化的β胡萝卜素可以降低光敏性。患者对口服β胡萝卜素的依从性较差,因其不能非常有效地控制症状,且会引起橙色皮肤色素沉着。根据患者年龄确定剂量({blank} 用于红细胞生成性原卟啉症的β-胡萝卜素剂量)。

其他能降低光敏性的药物包括黑素细胞刺激激素的类似物Afamelanotide。Afamelanotide目前已经在欧盟上市。在两项多中心随机双盲安慰剂对照试验(美国和欧盟)中,针对红细胞生成性原卟啉病患者,afamelanotide减少了光毒性事件的数量,缩短了光毒性事件的恢复时间,改善了生活质量,不良反应轻微(1)。

而对于能诱发急性卟啉症的药物则可以使用 ({blank} 药物和卟啉症*)。

冷水浴、湿毛巾、局部和(或)口服激素类药物可减轻急性期症状。症状可能持续1星期才能解除。若上述措施无效(如,皮肤光敏性增高,卟啉浓度上升,黄疸逐渐加深),正铁血红素或红细胞过度输入(即让血红蛋白水平高于正常),可降低卟啉的红细胞过度生成。服用胆酸可促进原卟啉经胆道排泄。口服消胆胺或活性炭用于阻断肝肠循环,促使卟啉经粪便排泄。

失代偿的终末期肝病患者需要肝移植。与急性间歇性卟啉症一样,EPP患者不符合终末期肝病标准化模型(MELD)异常点。然而,肝移植无法从根本上纠正代谢缺陷,移植肝常发生EPP肝病。

造血干细胞移植 能根治EPP,但不作为常规治疗,因为治疗的风险远超获益。肝移植后采取造血干细胞移植治疗EPP,防止复发性EPP损伤同种异体移植物,但该策略的最佳时机尚未确定。在肝移植或其他持续时间较长的手术期间,应防止手术灯灼伤患者,以免内脏遭受严重的光毒性损伤。应使用专用滤镜覆盖光源,以阻断波长380〜420纳米的光。内镜、腹腔镜,和短时的腹部手术 (< 1.5 h) 没有连接光毒损伤的风险。

经验与提示

  • 手术灯可损伤红细胞生成性原卟啉症患者的内脏。

表格
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用于红细胞生成性原卟啉症的β-胡萝卜素剂量

患者年龄(岁)

剂量(口服)

1~4

60~90mg,每日1次

5~8

90~120mg,每日1次

9~12

120~150mg,每日1次

13–16

150~180mg,每日1次

>16

最高300mg,每天1次

*保持血清浓度为11~15μmol/L

医师和患者定期会面十分重要,患者可从中获取信息,和医师讨论病情,进行遗传咨询,以及接受体检。每年检测1次肝功能与红细胞/血浆原卟啉水平。如发现肝功能异常应及时至肝病专科进行评估,必要时行肝活检以评价纤维化的程度。如有慢性肝病,则应每6个月复查1次B超,以尽早发现肝癌。

应测定维生素D水平,因为维生素D缺乏很常见(患者避光);如维生素D水平偏低,应予补充。

所有EPP患者应接种甲型肝炎乙型肝炎疫苗,避免饮酒。

治疗参考文献

关键点

  • EPP引起皮肤光暴露后的灼痛;引起其他卟啉症的药物不会引起症状。

  • 10%患者发生肝纤维化,甚至进展为肝功能衰竭。

  • 短暂暴露在阳光下可引起剧烈疼痛,灼痛,红斑及暴露部位皮肤水肿。

  • 红细胞和血浆中原卟啉测定

  • 避免阳光暴晒,必要时用药物(如β-胡萝卜素,半胱氨酸)预防。

  • 输注血色素和/或红细胞可缓解原卟啉过剩。

  • X连锁原卟啉症临床表现与EPP类似,但光敏性和肝病比EPP更严重。

  • 诊断XLPP一个有用的线索是红细胞原卟啉中的锌原卟啉比例升高。

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