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血脂异常

(高脂血症)

作者:

Anne Carol Goldberg

, MD, Washington University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 3月 2018| 内容末次修改日期 3月 2018
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主题资源

血脂异常是指血浆胆固醇及(或)甘油三酯♦水平 增高或是HDL胆固醇水平降低,促使 动脉粥样硬化的形成。病因可为原发性(遗传)或继发性。诊断依靠测定血浆总胆固醇、甘油三酯和各种脂蛋白的水平。治疗包括饮食改变、运动和降脂药物。

亦见于 脂质代谢概述

由于脂质测定值是连续变量,因而在正常和异常水平之间没有天然分界点。脂质水平和心血管病危险之间可能存在着一种线性关系,因此对于许多胆固醇“正常”者来说,保持更低的水平将有益于健康。基于上述原因,脂质异常不能从数量上进行定义,这一术语是指血脂的某个水平,在该水平上治疗有确切的效果。降低已经升高的LDL水平是判断疗效的有力证据。对于大多数人群,降低高TG及增高低水平的HDL胆固醇有益的证据较弱。

HDL水平往往无法预测心血管风险。例如,某些遗传因素能导致HDL升高,但这种升高并不具有心血管保护效应;同意,一些遗传因素能使HDL降低,但这并不会增加心血管疾病风险。尽管在总人群中进行的研究提示,HDL水平降低能预测心血管疾病风险,但其中可能还存在其他混杂因素,如合并的脂质紊乱与代谢异常,心血管疾病风险并不是HDL本身造成的。

分类

传统上血脂异常按照脂质和脂蛋白增高的模式进行分类(Fredrickson分型, 脂蛋白类型 (Fredrickson分型))。一个更实用的分类方法将血脂异常分为原发性与继发性

  • 仅胆固醇升高(孤立性高胆固醇血症)

  • 仅甘油三酯升高(孤立性高甘油三酯血症),

  • 胆固醇与甘油三酯均升高(混合性高脂血症)

这一方法没有考虑某些特殊脂蛋白的异常(如低HDL或高LDL),后者在胆固醇和甘油三酯水平正常的情况下仍有可能致病。

表格
icon

脂蛋白类型 (Fredrickson分型)

表型

升高的脂蛋白

升高的脂质

I

乳糜微粒

TGs

IIa

LDL

胆固醇

IIb

LDL和VLDL

TGs和胆固醇

III

VLDL和乳糜微粒残余

TGs和胆固醇

IV

VLDL

TGs

V

乳糜微粒和VLDL

TGs和胆固醇

LDL=低密度脂蛋白;TGs=甘油三酯;VLDL=极低密度脂蛋白。

病因

血脂异常可能是

  • 原发性:遗传

  • 继发性:由生活方式和其他因素引起

原发和继发因素均可造成不同程度的血脂异常。例如,在家族性混合性高脂血症中,表达可能会出现只有在存在显着的继发性病因。

原发性病因

原发性血脂异常的病因是单个或多个基因突变导致甘油三酯和LDL胆固醇产生过多或清除缺陷,或是HDL产生不足或清除过多( 遗传 (原发性) 脂代谢紊乱)。许多病名反映了旧的命名方法,即按照脂蛋白在凝胶电泳上如何分离成α(HDL)带和β(LDL)带来发现和识别它们。

表格
icon

遗传 (原发性) 脂代谢紊乱

病名

遗传缺陷

遗传方式

患病率

临床特征

治疗

家族性高胆固醇血症

LD受体;

LDL清除减少

共显性

全球均见,但法裔加拿大人、黎巴嫩基督徒、南非人群多见。

饮食

降脂药物

LDL血浆分离置换法(纯合子及严重疾病的杂合子)

肝脏移植(纯合子)

杂合子: 1/200~1/500

黄瘤、角膜弓和早期发生的冠心病(年龄30~50岁),5%< 60 岁发生心肌梗死。

TC:250~500mg/dL(7~13mmol/L)

纯合子:1/100万,(更多见于法裔加拿大人、黎巴嫩基督徒、南非人群)

手掌及跟腱黄瘤及结节性黄瘤,早发性冠心病(18岁前)

TC:>500mg/dL(>13mmol/L)

家族性载脂蛋白apoB-100缺陷

Apo B(LDL受体结合区域)

LDL清除减少

显性

1/700

黄瘤、角膜老年环及早期发生的冠心病

TC:250~500mg/dL(7~13mmol/L)

饮食

降脂药物

PCSK9功能性突变

LDL受体的降解增加

显性

未知

类似家族性高胆固醇血症

饮食

降脂药物

多基因性高胆固醇血症

不详,有多种缺陷和发病机制

不定

常见

早期发生的冠心病

TC:250~350mg/dL(6.5~9.0mmol/L)

饮食

降脂药物

LPL缺乏

内皮LPL

乳糜微粒清除减少

隐性

罕见;全世界均有病例发现

婴儿发育不良;爆发性黄瘤,肝脾肿大,胰腺炎

TG:>750mg/dL(>8.5mmol/L)

饮食:严格限制脂肪摄入,补充脂溶性维生素及中链甘油三酯

基因治疗(欧盟批准)

Apo C-Ⅱ缺乏

Apo C-Ⅱ(导致功能性LPL缺乏)

隐性

<<百万分之一

成人可发生胰腺炎;常有代谢综合征

TG:>750mg/dL(>8.5mmol/L)

饮食:严格限制脂肪摄入,补充脂溶性维生素及中链甘油三酯

家族性高甘油三酯血症

不详;可能有多种缺陷和发病机制

显性

1/100

通常无症状或体征;偶尔有高尿酸血症

TG:200~500mg/dL(2.3~5.7mmol/L)

饮食

降低体重

降脂药物

家族性复合型

不详;可能有多种缺陷和发病机制

显性

1/50 ~1/100

早期发生的冠心病15%的心肌梗死发病<60岁

Apo B:比例异常升高

TC:250~500mg/dL(6.5~13.0mmol/L)

TG:250~750mg/dL(2.8~8.5mmol/L)

饮食

降低体重

降脂药物

家族性异常β脂蛋白血症

Apo E(通常为e2/e2纯合子)

乳糜微粒和VLDL清除减少

隐性(较常见)或显性(较少见)

1/5000

全世界均有病例发现

黄瘤(特别手掌处结节性),手掌黄色皱痕,早期发生的冠心病

TC:250~500mg/dL(6.5~13.0mmol/L)

TG:250~500mg/dL(2.8~5.6mmol/L)

饮食

降脂药物

原发性低α脂蛋白血症(家族性或非家族性)

不详,可能为apo A-Ⅰ,C-Ⅲ,或A-Ⅳ

显性

5%左右

早期发生的冠心病

HDL:15~35mg/dL

锻炼

LDL-降脂药物

家族性apo AI 缺乏/突变

Apo AI

不详

罕见

角膜混浊,黄瘤,部分患者有早期发生的冠心病

HDL:15~30mg/dL

无特殊治疗

家族性LCAT缺乏

LCATLCAT基因

隐性

极为罕见

角膜混浊,贫血,肾衰竭

HDL:<10mg/dL

限制脂肪摄入

肾移植

Fisheye病(部分性LCAT缺乏)

LCATLCAT基因

隐性

极为罕见

角膜混浊

HDL:<10mg/dL

无特殊治疗

Tangier病

ABCA1ABCA1基因

共显性

罕见

部分患者有早期发生的冠心病,周围神经病变,溶血性贫血,角膜混浊,肝脾肿大,橙色扁桃体

HDL:<5mg/dL

低脂饮食

家族性HDL缺乏

ABCA1ABCA1基因

显性

罕见

早期发生的冠心病

低脂饮食

肝脏脂酶缺乏

肝脏脂酶

隐性

极为罕见

早期发生的冠心病

TC:250~1500mg/dL

TG:395~8200mg/dL

HDL:不定

根据经验:饮食,降脂药物

脑腱黄色瘤

肝脏线粒体27羟化酶

胆汁酸合成阻断,胆固醇转化成二氢胆固醇并蓄积

隐性

罕见

白内障,早期发生的冠心病,神经病变,共济失调

鹅去氧胆酸

谷固醇血症

ABCG5ABCG5和ABCG8基因

隐性

罕见

肌腱黄色瘤,早期发生的冠心病

限制脂肪摄入

胆汁酸多价螯合剂

依泽替米贝(Ezetimibe

胆固醇酯储存和Wolman病

溶酶体酸性酯酶缺乏

隐性

罕见

早期发生的冠心病

胆固醇酯和甘油三酯在肝脏、脾脏和淋巴结的溶酶体中堆积

肝硬化

可试用他汀类药物

酶替代

ABCA1=ATP结合盒转运子A1;ABCG5 and 8=结合盒亚家族G成员5和8;apo=载脂蛋白;CAD=冠状动脉疾病;HDL=高密度脂蛋白;LCAT=高密度脂蛋白;LDL=低密度脂蛋白;LPL=脂蛋白脂酶; MI=心肌梗死;PCSK9 = 前趋蛋白转化酶枯草蛋白酶样/骨架9;TC=总胆固醇;TG=甘油三酯;VLDL=极低密度脂蛋白。

继发性病因

继发性原因是大多数成人血脂异常的病因。

发达国家继发性血脂异常最重要的原因是

  • 饮食摄入过多的饱和脂肪,胆固醇和反式脂肪

反式脂肪是加入氢原子的多不饱和脂肪酸或单不饱和脂肪酸;被用于制作加工食品,它和饱和脂肪酸一样可导致动脉粥样硬化。

血脂异常的其他常见继发因素包括

高密度脂蛋白胆固醇水平低的次要原因包括吸烟,合成代谢类固醇, HIV感染肾病综合征

糖尿病在继发性血脂异常的病因中糖尿病特别重要,因为患者常有甘油三酯增高、小而致密的LDL增、以及HDLs降低,这三者的组合特别容易导致动脉粥样硬化(糖尿病性血脂异常,高甘油三酯血症高载脂蛋白B);因而2型糖尿病患者的风险特别高。这一组合可能是肥胖及(或)糖尿病控制不佳的结果,因其使血循环中FFA增加,导致肝脏中VLDL产生增多。富含TG的VLDL将TG和胆固醇转移到LDL和HDL,促使机体生成富含TG的小而致密的LDL和清除富含TG的HDL。糖尿病性血脂异常经常因热卡摄入增加和体力活动减少而加剧,而这正是某些2型糖尿病患者生活方式的特征。女性糖尿病患者发生心脏病的风险可能因此血脂异常而增高。

症状和体征

血脂异常本身不会引起临床症状,但可导致血管疾病,包括冠状动脉疾病卒中周围动脉疾病

高TGs(>1000mg/dL[>11.3mmol/L])能引起 急性胰腺炎。高LDL可导致角膜弓环,以及足跟、肘、膝肌腱处和掌指骨关节周围的黄色瘤。其他高LDL(如家族性高胆固醇血症)患者的临床表现还包括黄斑瘤(眼睑内侧富含脂质的黄色斑块)。原发性胆汁性肝硬化患者和正常血脂水平的患者也可发生黄斑瘤。

家族性高胆固醇血症的纯合子患者可能有角膜弓、腱状黄瘤和黄瘤,除上述症状外还有扁平或结节性黄色瘤。平面黄色瘤表现为平坦的或略抬高的淡黄色班片样皮损。结节性黄色瘤通常是无痛的,坚硬的结节,好发于关节伸侧 。TGs水平特别高的患者在躯干、背部、肘部、臀部、膝部、手、脚等处可出现发疹性黄色瘤。罕见的异常β脂蛋白血症患者可在手掌出现块状黄色瘤。

严重高甘油三酯血症(>2000mg/dL[>22.6mmol/L])可使视网膜动静脉呈乳白色(脂血症性视网膜改变)。血脂水平极高时血浆呈乳状,患者可有感觉异常患者可有感觉异常、呼吸困难、意识障碍等表现。

黄斑瘤表现

诊断

  • 血脂谱(TC、TG、HDL、LDL、VLDL)

当体检发现特征性改变,或存在脂代谢紊乱的并发症时(如动脉粥样硬化性疾病),应考虑可能存在的血脂异常。

疑诊原发性脂质代谢紊乱,当患者存在

  • 血脂异常的体征

  • 早发性动脉粥样硬化性疾病(年龄<60岁)

  • 动脉粥样硬化的家族史

  • 血清胆固醇>240 mg/dL(>6.2mmol/L)

血脂异常是通过测量血脂来诊断的。常规测量(血脂谱)包括总胆固醇(TC)、TGs、HDL胆固醇和LDL胆固醇。

血脂谱测定

总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇可直接测量。TC和TG值反映了所有血浆脂蛋白中的胆固醇和TGs,包括乳糜微粒、VLDL、IDL、LDL和HDL。即使是在正常人中TC和TGs值也可逐日变化,其幅度TC为10%,TGs可达25%。TC和HDL可以在非禁食状态下测定,但是为了最大限度地确保准确性和一致性,大多数患者都应在空腹时(通常12h)检测血脂的各项指标。

经验与提示

  • 总胆固醇和HDL胆固醇可以在非禁食状态下测定,但是为了最大限度地确保准确性和一致性,大多数患者都应在空腹状态(通常禁食12h)检测血脂的各项指标。

血脂检查必须在急性疾病恢复后进行,因为在炎症状态下TGs和脂蛋白a会增高,胆固醇会降低。急性心肌梗死30天内,血脂会发生变化;然而,在急性心肌梗死后第一个24小时内测定的脂蛋白谱通常仍能正确反映患者的脂代谢状态,可用于指导最初的降脂治疗。

LDL值通常可用下式计算:LDL=TC-HDL-VLDL。其中VLDL=TG÷5,即LDL=TC−[HDL+(TGs÷5)](Friedewald公式)。VLDL胆固醇=TG÷5是因为在VLDL颗粒中胆固醇占总脂肪量的1/5。因此,

equation

这种计算方法仅当TGs<400mg/dL且患者处于禁食状态时才有效,因为进食后TGs会升高。这种计算LDL胆固醇的方法包含了所有非HDL、非乳糜微粒的胆固醇,包括了中间密度脂蛋白和脂蛋白(a)。

LDL也可用血浆超速离心法(将乳糜微粒及VLDL部分和HDL及LDL分离)和免疫法直接测定。某些TGs增高的患者可以用直接法来判断LDL水平是否也增高,但常规检查时通常无须使用这些方法。apo B检测的作用仍在研究中,因为apo B值反映了所有的非HDL胆固醇(包括VLDL、VLDL残余颗粒、IDL和LDL),其预测冠状动脉疾病(CAD)风险的价值可能比单一的LDL值更高。非HDL胆固醇(总胆固醇减去高密度脂蛋白胆固醇)与LDL胆固醇相比,对心血管疾病风险的预测价值更高。

其他检查

早期动脉粥样硬化性心血管疾病患者、血脂正常或接近正常的心血管疾病患者,药物难以控制的高LDL患者,都需要检测Lp(a)水平。对那些LDL在临界高值的患者也应直接检测其Lp(a)水平以决定是否需要药物治疗。

C反应蛋白也可在上述人群中检测。

LDL颗粒数目或载脂蛋白B-100(载脂蛋白B)的测定对于高甘油三酯血症与和代谢综合征患者非常有意义。载脂蛋白B与LDL颗粒数目相似,因为对于每个LDL颗粒对应1分子载脂蛋白B。Apo B测量包括所有致动脉粥样化颗粒,包括残余物和Lp(a)。

继发性病因

绝大多数新诊断为血脂异常的患者,或血脂谱中某一指标出现不可解释的恶化时,均应检查继发性血脂异常的病因。检测内容包括

  • 空腹血糖

  • 肝酶

  • 肌酐

  • 促甲状腺激素(TSH)

  • 蛋白尿

筛查

用空腹血脂筛查(TC、TGs、HDL胆固醇和计算的LDL胆固醇)。不同的学术团体对何时开始筛查有不同的建议。

检测血脂水平的同时应评估其他心血管事件危险因素,包括

  • 糖尿病

  • 吸烟

  • 高血压

  • 一级亲属中男性在55岁前或女性在65岁前是否发生过CAD

儿童筛查

大多数医生建议根据国家心脏肺和血液研究所的Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents进行筛查,建议如下

  • 有危险因素的儿童(如糖尿病、高血压、严重高脂血症家族史或早产儿CAD):2~8岁时检测空腹血脂1次

  • 无危险因素的儿童:青春期前(通常年龄9~11岁),检测1次非空腹或空腹血脂情况,17~21岁时再测1次

成人筛查

成人在20岁时开始筛查血脂,此后每5年复查 (1)。

尚未确定患者不再需要筛查的确定年龄,但有证据支持对80岁以上的患者进行筛查,尤其是存在动脉粥样硬化性心血管疾病的情况下。

此外,家族中多发CAD者应筛查Lp(a)水平。

诊断参考文献

治疗

  • 风险评估

  • 生活方式干预(如运动、饮食改变)

  • LDL升高:他汀类调脂药物,有时可予胆酸螯合剂、依折麦布、烟酸及其他措施

  • 高TG、烟酸、贝特类调脂药物、omega-3 脂肪酸,有时可用其他手段

普通原则

血脂异常治疗的主要适应症是预防动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD),包括急性冠脉综合征,中风,短暂性脑缺血发作,或由动脉粥样硬化引起的外周动脉疾病。所有心血管疾病(ASCVD)患者均需要治疗(二级预防),部分无心血管疾病的患者也需要治疗(一级预防)。

对儿童是否应给予治疗尚存在争议;饮食的改变可能很难实施,也没有证据显示在儿童期降低血脂水平能有效阻止其成人后心脏病的发生。而且对长期降脂治疗的安全性和有效性也不能肯定。但是美国儿科学会(AAP)仍然建议对某些LDL增高的儿童进行治疗。杂合子家族性高胆固醇血症的患儿应在8到10岁开始治疗。纯合子家族性高胆固醇血症的患儿需控制饮食,接受药物治疗,定期分离LDL,以防止过早死亡。一旦确诊即应开始治疗。

虽然不同类型的脂质紊乱常同时存在,但应根据其特点选用不同的治疗方法。一些患者虽然只有一种脂质紊乱,却需要几种方法联合治疗;而对于另一些患者,一种治疗方法即足以解决数种脂质紊乱。治疗脂质紊乱的方案还应包括对高血压糖尿病的治疗, 戒烟,10年内发生MI或死于CAD的风险20%(根据 NHLBI Cardiac Risk Calculator( NHLBI心脏风险计算器)可得)的患者应每天服用小剂量阿司匹林。男性和女性的治疗方案基本相同。

LDL、胆固醇增高治疗

治疗选项包括生活方式改变(饮食和运动)、药物、膳食补充剂、操作性介入(procedural interventions)和试验性治疗。这些方法对于其他类型的血脂异常也有疗效。许多其他的替代疗法对治疗脂类异常也有效果。

饮食调整包括减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入,增加单不饱和脂肪酸、食物纤维和复杂碳水化合物摄入,以及保持理想体重。咨询营养师非常有益,尤其对于老年人。

运动可以降低在某些人群的低密度脂蛋白胆固醇,也有助于维持理想体重。

只要可行,就应改变饮食、进行锻炼,但AHA / ACC指南在讨论了他汀类药物治疗的风险和获益后,也建议对某些患者使用药物治疗。

对于 成人, AHA / ACCAHA/ACC Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults 推荐其中的4组使用他汀类药物中,主要包括下列人群:

  • 临床的动脉粥样硬化性心血管疾病

  • 低密度脂蛋白胆固醇≥190毫克/分升

  • 年龄40-75岁的糖尿病患者,Age 40 to 75, with diabetes and LDL cholesterol 70 to 189 mg/dL

  • 年龄40〜75,低密度脂蛋白胆固醇70〜189毫克/分升,估算的10年ASCVD风险≥7.5%

ASCVD风险 可以使用队列风险评估公式测算,代替之前的风险计算工具。这个新的风险计算器基于性别,年龄,种族,总胆固醇和HDL胆固醇,收缩压(以及是否正在接受降压治疗),糖尿病,吸烟状况。当考虑是否给予他汀类药物时,临床医生还可以考虑其他因素,包括低密度脂蛋白胆固醇≥160毫克/分升,早发ASCVD家族史(即男性一级亲属<55岁,女性一级亲属<65岁),高敏C反应蛋白≥2毫克/升,冠状动脉钙化评分≥300盖斯顿单位,踝肱指数<0.9等。增加的终生风险是相关的(使用ACC / AHA风险计算器标识),因为对于年轻患者而言10年风险可能偏低,因此需要评估中长期的心血管风险。

他汀类药物使用他汀治疗能降低LDL胆固醇,降低心血管事件发病率与死亡率。他汀类药物能抑制胆固醇合成途径中的关键酶HMG-CoA还原酶,从而上调LDL受体,增加LDL的清除。它们能使LDL下降达60%,小幅增高HDL,中等程度地降低TGs。他汀类药物通过刺激内皮细胞中NO的合成来减轻动脉内及(或)全身炎症;还能减少LDL在内皮巨噬细胞内的沉积,降低胆固醇在炎性细胞细胞膜中的含量。即使在LDL没有升高的情况下,这种抗炎作用仍能对抗动脉粥样硬化。其他类型的降脂药不是首选,因为上述药物没有降低ASCVD的临床证据支持。他汀类药物治疗被分类为高,中,或低强度。给药时应考虑患者的心血管风险与年龄(给定 他汀类药物预防ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病)).他汀类药物的选择取决于患者的并存病、其他用药、不良事件的风险因素,他汀药物不耐受、成本和患者的偏好。

他汀类的副作用不常见,但可能有肝酶活性上升,肌炎和横纹肌溶解。肝酶升高是罕见的,严重的肝毒性更是极其罕见的。服用他汀类药物的患者约10%会出现肌肉的副作用。对一些患者而言,这一效应可能是剂量依赖性的。肌肉症状可能不伴有肌酶升高。副作用多见于老年人,患有多种疾病或是同时服用多种药物者。在一些患者中,换用另一种他汀类药物,或将剂量降低(短暂停药后)能减轻副作用。某些他汀类和细胞色素P3A4抑制剂(如大环内酯类抗生素,吡咯类抗真菌药,环孢霉素)及贝特类(fibrate),特别是吉非贝齐等药物同用时,肌肉毒性比较常见。他汀类药物禁用于妊娠期及哺乳期妇女

既往的指南推荐了使用他汀治疗的LDL控制目标。然而,有证据表明,遵循上述的目标并不能改善ASCVD预防,反而增加不良反应的风险。根据LDL胆固醇是否降低到预期的范围可以判断治疗的有效性。例如,接受高强度他汀治疗应使LDL胆固醇降低≥50%。如果疗效小于预期,首先应继续药物治疗与生活方式调整,并评估药物的副作用,查找高血脂症的继发性原因(例如,甲状腺功能减退, 肾病综合征)。

如果实施这些步骤后治疗反应仍然低于预期,可以改变他汀类药物的类型或增加剂量。若他汀类治疗已达到最大耐受强度后,反应仍低于预期,则应评估风险与获益。如果ASCVD风险降低获益大于潜在的不良影响,可在他汀的基础上添加其他类型的降脂药,特别是用于心血管疾病二级预防以及遗传性脂质代谢紊乱如家族性高胆固醇血症时 (1)。

表格
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他汀类药物预防ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病)

鉴定

效应*

推荐用于

示例

高强度

降低LDL-C≥50%

临床ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病),年龄≤75

LDL-C≥190毫克/分升

40岁至75岁患者糖尿病10年ASCVD风险≥7.5%

年龄40到75,10年ASCVD风险≥7.5%

考虑额外的危险因素

阿托伐他汀40~80毫克

瑞舒伐他汀20~40毫克

中等强度

降低LDL-C 30〜<50%

临床ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病),年龄> 75

40岁至75岁患者糖尿病10年ASCVD风险<7.5%

年龄40到75,10年ASCVD风险≥7.5%(如果不能耐受高强度他汀类药物)

年龄40~75岁,10年ASCVD风险为5%~7.5%

阿托伐他汀10~20毫克

氟伐他汀XL 80毫克

洛伐他汀 40 mg

匹伐他汀2~4毫克

普伐他汀40~80毫克

Rosuvastatin 5~10 mg

辛伐他汀20~40毫克

低强度

降低LDL-C <30%

不能耐受中等或高强度治疗的患者

氟伐他汀20~40毫克

洛伐他汀 20 mg

匹伐他汀1毫克

普伐他汀10~20毫克

*个人的反应可能会有所不同。

所有剂量的口服,一次/天。

改编自Stone NJ,Robinson J,Lichtenstein AH, et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults.(2013 ACC/AHA关于治疗血胆固醇以减少成人动脉粥样硬化心血管疾病风险的指南)Circulation 129:S1–S45, 2014.

表格
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非他汀类降脂药物

分类

成人剂量及备注

作用

胆汁酸多价螯合剂

降低LDL(主要作用);轻微升高HDL(次要作用);可能升高TGs

考来烯胺

4~8 g po 1~3次,随餐服用

考来维仑

2.4~4.4 g po qd,随餐服用

考来替泊

5~30 g po, qd或分为两次或多次服用

胆固醇吸收抑制剂

降低LDL(主要作用),增加HDLs

依折麦布

剂量:10mg,1次/天,口服

用于纯合子型家族性高胆固醇血症的药物

洛美他派

5~60 mg po qd

肝毒性风险

每2周逐渐加大剂量

剂量加大前检测转氨酶水平

Mipomerson(一种ApoB合成抑制剂)

200毫克皮下注射,1次/周

作为家族性高胆固醇血症患者饮食和其他降脂药物的辅助治疗

可能引起肝毒性

贝特类

降低甘油三酯和极低密度脂蛋白,提高高密度脂蛋白(HDL),可能会增加LDL-C(高甘油三酯患者)

苯扎贝特

200mg 3次/天,或400mg 1次/天,口服

肾功能不全患者减量

在美国还未上市

环丙贝特

100~200mg,1次/天,口服

在美国还未上市

非诺贝特

34~201 mg po qd

肾功能不全患者减量

是贝特类中与他汀类联用时最安全的一种

吉非贝齐

600mg,2次/天,口

肾功能不全患者减量

烟酸

速释剂:500mg 2 次/天到1000mg 3次/天,口服

缓释剂:500~2000mg,1次/天,睡前口服

增加HDL,降低TGs(小剂量);降低LDL(较大剂量);降低Lp(a)(次要作用)

常见副作用:潮红,糖耐量受损,尿酸增加。

进食时服药及使用阿司匹林可减轻潮红症状

单克隆抗体PCSK9

Alirocumab(一种PCSK9抑制剂)

75-150毫克皮下注射,每2周1次

每4周一次,每次300mg皮下注射

对于患有家族性高胆固醇血症和其他高风险患者

Evolocumab(一种PCSK9抑制剂)

原发性或混合性血脂异常:140毫克皮下注射,每2周1次,420毫克皮下注射,1次/月

纯和型家族性高胆固醇血症:420毫克皮下注射,1次/月;或420毫克皮下注射,每2周1次

对于患有家族性高胆固醇血症和其他高风险患者

处方ω-3脂肪酸

二十碳五烯酸乙酯(EPA)+二十二碳六烯酸(DHA)

剂量:4g,1次/天,口服

降低TGs

增加LDL

仅限二十碳五烯酸乙酯(EPA)

剂量:34g,1次/天,口服

仅降低TGs

调脂药物联用

烟酸和他汀类的联合副作用

依泽替米贝+阿托伐他汀

10 mg依折麦布+(10~80 mg)阿托伐他汀,1次/天,口服

在治疗初期不宜使用辛伐他汀不应使用80毫克,除非患者已服用它> 1年且无不良反应

依折麦布+辛伐他汀

10mg依折麦布+ 辛伐他汀10、20、40、80 mg po qd

烟酸缓释剂+洛伐他汀

烟酸 500 mg+洛伐他汀20 mg,po qd

烟酸 2000 mg+洛伐他汀40 mg po qd

烟酸缓释剂+辛伐他汀

烟酸500mg+辛伐他汀20mg,睡前口服,每日一次(起始剂量);或烟酸可渐加量至750~1000 mg+辛伐他汀20mg,睡前口服,每日一次

HDL=高密度脂蛋白;HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇;LDL=低密度脂蛋白;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;Lp(a)=脂蛋白a;TG=甘油三酯。

胆酸螯合剂能阻断小肠内胆酸的重吸收,从而上调肝脏LDL受体来吸收血液中的胆固醇用于胆汁的合成。已证实此类药物能降低心血管病的死亡率。胆酸螯合剂常和他汀或烟酸类药物联合使用来加强降LDL作用,亦可用于儿童、孕妇和打算怀孕的妇女。胆酸螯合剂的安全性较高,但因其使用引起胃气胀、恶心、腹痛与便秘等副作用而受到限制。此外,因其能使TGs升高,所以不能用于高甘油三酯血症患者。考来烯胺和考来替泊和考来维仑(但程度较低)可干扰其他药物的吸收,特是噻嗪类、β受体阻断剂、华法林、地高辛、及甲状腺素,但在服用噻嗪类等药物前4小时或后1个小时服用考来烯胺等药物可将这种不利影响降到最低。胆汁酸螯合剂应随餐服用,以增加其疗效。

胆固醇吸收抑制剂,如依泽替米贝(ezetimibe)能抑制肠道吸收胆固醇和植物甾醇,依折麦布通常可使LDL降低15%~20%,并能使HDL轻度增高、TGs轻度降低。依折麦布可单独用于他汀类不耐受的患者,或者在最大剂量服用他汀类药物但LDL胆固醇仍持续升高的患者中与他汀类联用。副作用很少见。

PCSK9单克隆抗体 可皮下注射给药,每月1-2次。这类药物能阻止PCSK9与LDL受体结合。低密度脂蛋白胆固醇能降低40〜70%。应用Evolocumab的心血管预后试验显示,先前动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件减少(2)。

膳食补充剂能够降低LDL的膳食补充剂包括膳食纤维,含植物固醇(谷固醇、菜油固醇)的人造奶油或甾烷醇(stanol)。后者能从肠道微粒中竞争性地置换胆固醇,使LDL水平下降达10%,但不影响HDL和TGs。

纯合子型家族性高胆固醇 的治疗药物包括mipomersen和lomitapide。Mipomersen是一种载脂蛋白B的反义寡核苷酸,能够减少肝细胞中载脂蛋白B的合成,降低LDL,载脂蛋白B的水平,和脂蛋白(a)。该药通过皮下注射给予,可引起注射部位局部反应,流感样症状,增加肝脂肪沉积和引起肝酶升高。洛美他派是微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂,干扰肝脏和小肠中富TG脂蛋白的分泌。从小剂量开始,每2周加量1次。患者饮食中脂肪的热卡不应超过20%。Lomitapide可引起消化系统不良反应(如腹泻,肝脂肪沉积,肝酶升高)。

严重高脂血症,即LDL胆固醇 > 300 mg/dL(> 7.74 mmol/L)且无血管病变的患者采取程序化路径。LDL分离术可用于 LDL胆固醇> 200 mg/dL (> 5.16 mmol/L)伴血管疾病患者,对常规方法治疗无效的患者,如家族性高胆固醇血症者。可供选择的方法有LDL血浆分离置换法(通过体外血浆置换除去LDL),偶用回肠旁路术(阻断胆酸重吸收),肝移植(移植LDL受体)在大多数情况下,当药物达最大剂量而仍不能使LDL降低时应选用LDL血浆分离置换法。此法也常用于药物没有作用或作用有限的家族性高胆固醇血症纯合子患者。

用于降低LDL的未来疗法包括具有类似于噻唑烷二酮和贝特性质的PPARα/γ双激动剂,LDL受体激活剂,LPL激活剂,及三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶/一磷酸腺苷激活激酶调节剂。LDL免疫接种(诱导抗LDL抗体,加速将LDL从血清中清除)和基因转移等概念上颇具吸引力的疗法还处于研究阶段,要付诸实用尚需潜心多年。

儿童低密度胆固醇增高

除家族史和糖尿病外,儿童期的危险因子还包括吸烟、高血压、低HDL(<35mg/dL),肥胖和不运动。

AAP建议LDL>110mg/dL (> 2.8 mmol/L).的儿童采用饮食治疗。

年龄大于8岁的儿童

  • 如饮食治疗效果不佳,LDL190 mg/dL (≥ 4.9 mmol/L)但没有早发心血管疾病家族史,应采用药物治疗

  • 药物治疗同样适用于年龄大于8岁,LDL160 mg/dL (> 4.13 mmol/L) ,有早发心血管疾病家族史或同时有2个早发心血管疾病危险因子的儿童。

儿童使用的药物包括许多他汀类药物。患有家族性高胆固醇血症的儿童可能需要一个联用其他降脂药物以达到至少50%的LDL胆固醇降低。

甘油三酯升高

虽然目前尚不清楚TGs升高是否单独导致心血管疾病,但它们与能导致冠状动脉疾病(如糖尿病、代谢综合征)的多种代谢异常密切相关。共识是降低TGs对患者有利。目前还没有明确的目标值,但是一般认为应降至<150mg/dL(<1.7mmol/L)。目前,尚无指南提及如何治疗儿童的TGs升高。

整体治疗策略首先应改变生活方式,包括运动、减轻体重以及避免高糖膳食和饮酒。每周进食2~4份富含ω-3脂肪酸的鱼类可能有一定效果,但摄入量常低于机体所需,因而服用保健品补充ω-3脂肪酸对病情有帮助。糖尿病患者要严格控制血糖水平。如果上述措施均无效,应考虑使用降脂药物。TGs非常高(>1000mg/dL)的患者在确诊后应立即开始药物治疗,以便尽快降低发生急性胰腺炎的风险。

贝特类能使TGs降低50%。此类药物能刺激内皮细胞LPL生成,增加肝脏和肌肉中脂肪酸的氧化,减少肝脏中VLDL的合成;还能使HDLs增加达20%。贝特类可引起胃肠道副作用,如消化不良和腹痛,以及肝功酶上升,但胆石症不常见;化不良和腹痛,但胆石症不常见;与他汀类合用可增强对肌肉的毒性,并能加强华法林的作用。

他汀:TGs<500mg/dL ( 5.65 mmol/L)而同时有LDL增高的患者也可使用他汀类药物;因其可通过降低VLDLs来降低LDLs和TGs。如果只有TGs增高,应首选贝特类。

大剂量ω-3脂肪酸(二十碳五烯酸[EPA]或二十二碳六烯酸[DHA],1~6g/d)能有效降低TGs。EPA和DHA是鱼油或ω-3胶囊中的有效成分。不良反应有嗳气和腹泻。将鱼油胶囊分次在进食时服用可减少上述不良反应(如一日2次或3次)。作为辅助治疗,ω-3脂肪酸有一定效果。处方ω-3脂肪酸制剂的适应症是甘油三酯水平> 500 mg/dL(> 5.65 mmol/L)。

Apo CIII抑制剂(apo CIII的反义抑制剂)volanesorsen正在研制中。它能降低严重高甘油三酯血症患者包括脂蛋白脂肪酶缺乏患者的甘油三酯水平。给药方式:每周注射一次。

低HDL

尽管更高的HDL水平与降低的心血管风险相关联,通过治疗升高HDL胆固醇是否能降低死亡风险尚不清楚。Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults ATPⅢ指南制定的低HDL标准为<40mg/dL[<1.04mmol/L];没有制定低HDL治疗的目标值,但建议应在LDL降到目标值后再升高HDL。降低LDL胆固醇和TG的治疗往往会升高HDL胆固醇,有时可同时实现这三个目标。

目前,尚无指南涉及儿童低HDL的治疗。

经验与提示

  • 尽管更高的HDL水平与降低的心血管风险相关联,通过治疗升高HDL胆固醇是否能降低心血管事件或死亡风险尚不清楚。

治疗措施应包括生活方式改变如增加运动和减轻体重。酒精能提高HDL,但是不应常规使用,因其副作用很多。当单独的生活方式改变不足以升高HDL时,药物可能升高HDL,但目前尚不能确定升高HDL治疗能降低死亡率。

烟酸是提高HDLs的最有效药物,有效药物,机制不明,可能是通过增加HDL生成、抑制HDL清除,并动员胆固醇从巨噬细胞中释出。每天服用1500~2000mg烟酸还能降低TGs和LDLs。烟酸可导致潮红、瘙痒和恶心;事前服用小剂量阿司匹林可防止这些副作用;烟酸缓释剂能减少这些副作用的发生次数。多数OTC缓释剂不被推荐使用,除了缓释性烟酸。烟酸能使肝功酶升高,偶尔可致肝功能衰竭、 胰岛素抵抗、高尿酸血症和痛风,还能使血高 半胱氨酸水平增高。高剂量的烟酸与他汀类联合应用可以增加肌病的风险。在LDL位于平均值和HDL低于平均值的患者中,烟酸和他汀类药物联用能有效预防心血管疾病。在用他汀类药物治疗,LDL胆固醇的目标是<70毫克/分升(<1.8毫摩尔/ L)的患者中,使用烟酸不会出现有附加的好处,并且可能增加副作用,包括缺血性中风。

贝特类能使HDLs增高。贝特类药物可降低TG> 200 mg/dL(< 2.26mmol/L)和HDL胆固醇<40mg/dL(< 1.04mmol/L)患者的心血管风险 。

胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂 通过抑制CETP来提高HDL水平。其中一些没有显示出临床获益。

最近研究表明,输注重组apo A1 Milano尚未显示出临床获益。

Lp(a)升高

LP(a)的正常上限在30mg/dL(75nmol/L)左右,但在非裔美国人中该值较高。几乎没有关于如何治疗高Lp(a)或判断治疗是否有效的资料。烟酸是直接降低Lp(a)的唯一药物;剂量较大时能使Lp(a)降低超过20%。治疗高Lp(a)患者的常用方法是积极降低其LDL水平。低密度脂蛋白血液分离已被用于治疗高Lp(a)血症和其他渐进性血管疾病。apo(a)的反义抑制剂正在研发中。

血脂异常的继发性病因

治疗糖尿病血脂异常必须包括生活方式的改变,用他汀类降低LDLs。当甘油三酯时水平> 500毫克/分升(> 5.65毫摩尔/升)时,应使用贝特类药物以降低胰腺炎的风险。二甲双胍能够降低TGs,因此常作为口服降血糖药物用于治疗糖尿病。部分噻唑烷二酮类(TZD)可增加HDL及LDL胆固醇水平。有些TZD病不能降低TGs。这些降糖药物不能代替降脂药物用于治疗脂代谢紊乱的糖尿病患者,但可作为有用的辅助治疗。与口服降糖药相比,TGs水平很高且糖尿病控制欠佳的患者对胰岛素的治疗反应可能更好。

对于甲状腺功能减退慢性肾脏疾病、及(或)阻塞性肝脏疾病患者的血脂异常,主要是治疗原发病,其次才是脂代谢紊乱。。甲状腺功能处于正常范围低端(TSH水平在正常高值)患者的血脂异常可通过激素替代而好转。如患者服用某些可导致血脂异常的药物,应考虑减量或停用。

监测治疗

在治疗开始后应定期检查血脂水平,但没但没有规定的间隔时间,一般在开始治疗或更换药物后2~3个月检查一次,在血脂水平稳定后每年检查1~2次。

尽管他汀类导致的肝脏和严重肌肉毒性作用并不常见(占总数的0.5~2%),但在治疗开始时应检查肝酶和肌酶的活性。肝酶水平的常规监测是不必要的,CK的常规测量并不能预测横纹肌溶解的发生。肌酶水平无需定期检查除非患者有肌痛或其他肌肉症状。如怀疑他汀引起肌肉毒性,应立即停药,检测血CK。待肌肉症状消失后,应降低剂量,或尝试其他类型的他汀类药物。如果停止他汀类药物1~2周后症状没有消退,应寻找引起肌肉症状的其他疾病(如风湿性多肌痛)。

治疗参考文献

  • 1.Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM et al: 2017 Focused Update of the 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways.(美国心脏病学会专家共识决策途径专题小组报告:2017年重点更新了2016年ACC专家共识决策途径,关于非他汀类药物降低LDL-胆固醇在动脉粥样硬化心血管疾病风险管理中的作用)J Am Coll Cardiol 70:1785–1822, 2017.

  • 2.Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.(Evolocumab与心血管疾病患者的临床结局)N Engl J Med 376:1713–1722, 2017.15

关键点

  • 升高的脂质水平是动脉粥样硬化的危险因素,并可导致有症状的冠状动脉疾病和外周动脉疾病。

  • 血脂异常的原因包括饮食过度摄入饱和脂肪,胆固醇和反式脂肪和/或脂质代谢的遗传(家族)异常。

  • 诊断根据血脂谱(检测总胆固醇、甘油三酯、HDL胆固醇,计算LDL胆固醇、VLDL)。

  • 筛查试验应在9岁〜11岁和17到21岁时进行,如果有严重的高脂血症或早发性冠状动脉疾病家族史则筛查年龄应该提早到2-8岁。成人从20岁开始,每5年筛查1次。

  • 根据ACC/AHA指南,他汀类药物治疗能降低所有4大高危人群、没有其他危险因素血脂升高人群的动脉粥样硬化心血管疾病风险。

  • 生活方式改变,他汀类药物,非他汀类药物(如,胆汁酸多价螯合剂,依泽替米贝,和/或PCSK9抑制剂)

  • 其他的治疗取决于具体血脂异常,但应该包括生活方式的改变,治疗高血压和糖尿病,戒烟。心肌梗死与心血管死亡风险增加的患者每日应口服小剂量阿司匹林。

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