(参阅糖尿病)
1型糖尿病用 胰岛素 治疗,同时控制饮食、运动。
2型糖尿病患者一般最初采取饮食和运动疗法。如果这些措施不足以控制血糖,可以给患者开具口服降糖药,注射 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、 胰岛素,或联合应用这些药物。
对于部分糖尿病患者,肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统(RAAS)阻断剂(ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂)、他汀类药物和 阿司匹林等常用于预防并发症。
胰岛素
所有的1型糖尿病患者均需使用胰岛素,否则将会出现酮症酸中毒;它对许多2型患者病情的控制也有帮助。
1型糖尿病的 胰岛素替代疗法应能理想地模仿β细胞功能,利用2种类型 胰岛素提供基础和膳食需求(生理替代);这种方法需要密切关注饮食和运动,以及 胰岛素注射时机和剂量。
当2型糖尿病患者需要使用 胰岛素的时候,通常采取基础 胰岛素联合非 胰岛素类降糖药来实现血糖控制,尽管有些患者可能需要餐时补充 胰岛素。
目前大多数胰岛素制剂为重组人 胰岛素 ,几乎完全消除了以往常见的对动物源性 胰岛素 的过敏反应。最近,一种吸入式 胰岛素的制备方法已经出现。
现在大部分的 胰岛素制剂都是重组人型,基本消除了从动物源提取药物时产生的常见过敏反应。许多胰岛素类似物可用。这些胰岛素类似物,通过对人 胰岛素分子进行修饰而改变其皮下注射后的吸收率和作用起效时间和持续时间。
胰岛素 一般按其起效快慢和作用长短分类( 不同剂型人胰岛素的起效时间、作用峰值及持续时间*)。但是,这些参数在同一患者自身和不同患者之间可因多种因素(如注射的部位和技术、皮下脂肪含量、注射部位的血流量)而变化。
不同剂型人胰岛素的起效时间、作用峰值及持续时间*
速效胰岛素,包括lispro和aspart,注射后可很快吸收,因为 胰岛素 分子中一对氨基酸的顺序被相互颠倒而使它们不能形成二聚体和多聚体。通常在注射后15分钟内血糖开始下降,但作用时间较短(<4小时)。速效 胰岛素 最好在餐时使用,以控制餐后的血糖高峰。吸入式普通胰岛素是一种较新的快速作用 胰岛素,随餐使用。
正规胰岛素 的起效时间较lispro和aspart稍慢(30~60分钟),但作用时间较长(6~8小时)。这也是被批准用于静脉注射的唯一 胰岛素 剂型。
中性 鱼精蛋白 Hagedorn(NPH,或低精蛋白胰岛素) 是中效胰岛素;注射后约2小时开始起效,注射后4~12小时达到峰值效应,作用持续时间为18~26小时。高浓度普通 胰岛素U-500具有相似的效应峰值和作用时间(峰值4~8小时;持续时间13~24小时),每天可给药2~3次。
不同于特慢胰岛素锌混悬液,长效 胰岛素甘精胰岛素(glargine)、地特 胰岛素、U-300 胰岛素甘精,没有明显的作用峰值,它可以在24小时中维持于稳定的基础水平。degludec 胰岛素(另一种长效 胰岛素)作用时间更长,超过40小时。每天给药,虽然需要3天才能达到稳定状态,但给药时间没有那么严格。
胰岛素预混制剂 ,如NPH与普通 胰岛素,与赖辅 胰岛素和NPL(中性 鱼精蛋白赖辅胰岛素或一种改良的类似于NPH的赖辅胰岛素),目前已有出售( 不同剂型人胰岛素的起效时间、作用峰值及持续时间*)。其他预混配方包括NPA(中性 鱼精蛋白天冬胰岛素或天冬胰岛素的一种形式,修饰后作用类似NPH)与天冬 胰岛素,以及德谷和天冬预混配方制剂。
不同类型的 胰岛素可被吸入同一个注射器中注射,但除非是制造商,否则不应将它们预混在瓶子中。有时,混合 胰岛素 可能会影响 胰岛素 吸收率,造成效果的可变性,降低血糖控制的可预测性,尤其是使用前预混 > 1小时。甘精 胰岛素 不应与其他任何 胰岛素.混合。
目前市场上还有很多预先装满 胰岛素的笔型注射装置,这是对使用瓶装胰岛素和注射器的传统方法的一种改进。 胰岛素笔在出门时使用更方便,对视力欠佳和动手能力差的患者也更合适。有弹簧的自动注射装置(与注射器同用)对害怕打针的患者是一有用工具,还备有适用于视力欠佳者的注射器放大镜。
Lispro、aspart或正规 胰岛素还可以通过 胰岛素泵连续给药。 胰岛素皮下持续输注泵可以免除每天多次注射,极大地方便了就餐时间的安排,并大大降低了血糖波动。不足之处包括价格高,机械故障可致 胰岛素输入中断,以及携带不便。经常细致的自我血糖监测和对胰岛素泵运行的密切观察是安全有效地使用 胰岛素泵的必要条件。第一个混合闭环 胰岛素 交付系统现在可用。闭环系统或“人工胰腺”是一种基于连续血糖监测器的输入信息,使用算法来计算并通过 胰岛素 泵自动传输 胰岛素剂量的系统。批准的系统仍然需要输入用户的推注剂量。
胰岛素治疗的并发症
最常见的并发症
不常见的并发症有
低血糖是 胰岛素治疗中最常见的并发症,当患者试图严格控制血糖以使血糖水平接近正常时更易发生。轻度或中度低血糖的症状有头痛,出汗,心悸,头晕,视物模糊,焦虑不安和意识错乱。更严重的低血糖症状还有癫痫发作和意识丧失。老年糖尿病患者发生低血糖时还可出现失语症或偏瘫等卒中样症状,并更易诱发中风、心梗及猝死。病程长的1型糖尿病患者可出现难以察觉的低血糖发作,因为他们不再出现自主神经症状(无症状性低血糖)。
应告知患者低血糖的症状,及进食糖类(包括糖果、果汁和葡萄糖片)可使之迅速好转。通常应摄入 15g的葡萄糖或蔗糖。患者应在食用葡萄糖或蔗糖15min后检测葡萄糖水平,如果葡萄糖水平未达到>80mg/dL (4.4 mmol/L),则额外摄入15g。对于失去知觉或无法吞咽的患者,可立即皮下或肌内注射1mg胰高糖素或静脉注射50%葡萄糖溶液50mL(25g),如有必要,还可以继续给予5%或10%葡萄糖溶液静滴以使血糖维持在正常水平。
低血糖发生后可出现高血糖,这是由于患者摄入了过多的糖或是低血糖引发了升糖激素的释放( 胰高糖素、 肾上腺素, 氢化可的松、生长激素)。睡前 胰岛素剂量过大可使血糖降低,诱发升血糖反应,出现晨间高血糖(Somogyi现象)。但是,发生无明显诱因的晨间高血糖更常见的原因是生长激素在清晨分泌增加(黎明现象)。在这种情况下,应增加夜间 胰岛素 的用量,换用长效制剂或是推迟注射时间。
胰岛素可以激活细胞膜上Na-K泵, 使钾进入细胞内而引起低血钾,但是这种情况不常发生。低血钾更常见于急诊病人,若体内储钾量耗尽,且静脉输入 胰岛素 时。
局部过敏反应 在 胰岛素 注射部位是罕见的,特别是使用人源化 胰岛素, 但由于瓶塞中含有天然胶乳,在乳胶过敏的患者身上仍可能发生局部过敏。它们可立即引起疼痛或烧灼感,继而出现红斑、瘙痒和硬结 - 后者有时会持续数日。虽然抗组胺类药物可以缓解症状,但是大多数反应在继续应用胰岛素几周后可自动消失,无需特殊处理。
使用人 胰岛素极少出现全身性过敏反应,但在停用一段时间后 胰岛素再次使用时有可能发生。症状多发生于注射后30分钟到2小时,有荨麻疹、血管性水肿、瘙痒、支气管痉挛及过敏症。一般采用抗组胺药物治疗即可,如有需要可加用肾上腺素和糖皮质激素。如在发生全身性过敏后仍需用 胰岛素治疗,应该用纯化的 胰岛素制剂贴膜做皮试,并进行脱敏治疗。
注射部位局部脂肪萎缩或肥大 比较少见,被认为是对 胰岛素制剂某种组分发生免疫反应的结果。或者可以通过变换注射部位来解决。
循环抗胰岛素抗体 是造成 胰岛素 抵抗的一个非常罕见的原因。这类 胰岛素 抵抗有时可以通过改变 胰岛素 制剂(例如,将动物来源的换成人源化的 胰岛素)如有必要,可使用皮质类固醇治疗。
1型糖尿病的胰岛素治疗方案
1型糖尿病的治疗方案可从每天2次注射混合胰岛素(如不同剂量的速效和中效胰岛素 ),到更符合生理过程的一天多次注射(如单次固定剂量的长效胰岛素提供基础需求,餐时不同剂量的速效胰岛素满足餐后需要)或使用胰岛素 泵 。胰岛素强化治疗的定义为每天≥4次的血糖监测以及每天≥3次的胰岛素注射或是连续的 胰岛素输注,与传统的治疗方法相比(每天注射 胰岛素1~2次,伴或不伴血糖监测),强化治疗能更有效的预防糖尿病视网膜、肾脏和神经病变。然而,强化治疗可能导致更频繁的低血糖发作和体重增加,且通常只对那些有能力且愿意积极进行自我护理的患者更有效果。
一般来说,大多数1型糖尿病患者的起始总剂量为0.2~0.8u 胰岛素/ kg /天。肥胖患者可能需要更大的剂量。生理替代是指将每日40%至60% 的 胰岛素剂量作为中等或长效制剂以满足基础需求,剩余部分作为快速或短效制剂用于控制餐后血糖升高。当快速或短效 胰岛素 的剂量根据餐前血糖水平和预期膳食内容进行调整时,这种方法是最有效的。一个校正因子,也被称为 胰岛素 敏感系数,是1个单位 胰岛素 量,可在2至4小时内降低患者的血糖水平;当使用速效胰岛素进行矫正(1800 /每日 胰岛素总剂量)时通常使用“1800法则”计算该因子。普通 胰岛素可使用“1500法则”。校正剂量(当前血糖水平 - 目标血糖水平/校正因子)是将血糖水平降低到目标范围的 胰岛素剂量 。该校正剂量可以添加到膳食 胰岛素剂量中,根据膳食中碳水化合物的量来计算,采用碳水化合物- 胰岛素定量配给(CIR)。CIR通常使用“500法则”(500 /每日总剂量)进行计算。
为了说明午餐剂量的计算,假设如下:
膳食 胰岛素 剂量= 50克碳水化合物除以8g/u胰岛素= 6u
校正剂量=(240 mg/dL - 120 mg/dL)/ 30校正因子= 4u
此餐前的总剂量=膳食剂量+校正剂量= 6 + 4 = 10u速效 胰岛素
这种生理性替代疗法允许患者在生活方式上有较大自由,因为患者可以不吃或可改变进餐时间并能维持正常血糖水平。这些方案均适用于治疗初期;以后则根据患者的生理反应及患者本人和医生的意见进行选择。碳水化合物- 胰岛素 比率和敏感系数需要根据患者对 胰岛素剂量的反应进行微调和改变。这一调整需要与糖尿病专家密切合作。
2型糖尿病的胰岛素治疗方案
口服降糖药
口服降糖药( 主要口服降糖药的特点 和 口服降糖药的分类复方制剂)与 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂是治疗2型糖尿病的主要治疗方法。通常需加用 胰岛素,当 ≥ 3种药物仍未能有效控制血糖时。口服降糖药的主要降糖机制如下:
联合使用机制不同的药物有可能产生协同作用。
主要口服降糖药的特点
口服降糖药的分类复方制剂
磺脲类
磺脲类化合物(SUs)是 胰岛素促分泌因子。他们通过刺激胰腺β细胞分泌 胰岛素降低血浆葡萄糖,并通过降低葡萄糖的毒性继而提高外周组织器官和肝脏对 胰岛素的敏感性。第一代药物( 口服降糖药的分类复方制剂)副作用较多,现已不常使用。所有SUs均可促进高胰岛素血症,使体重增加2~5公斤,随着时间的推移,可能会增加 胰岛素抵抗,限制其效能。所有这些药物也都可能导致低血糖。这些药物还可引起低血糖,其危险因素有年龄>65岁,使用长效药物(特别是氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪),进餐不定时和运动,以及肾或肝脏的功能不全。
长效药物引起的低血糖可在治疗结束后持续几天,有时可导致永久性神经功能障碍,并可致命。由于这些原因,一些医生建议低血糖患者住院治疗,尤其是老年人。氯磺丙脲还可引起不适当抗利尿激素分泌综合征。大多数单独服用磺脲类药物的患者,最终需加用其他药物才能使血糖恢复正常,提示此类药物可导致胰岛β细胞功能衰竭。然而, 胰岛素分泌的逐渐减少和 胰岛素抵抗更可能是由糖尿病本身引起,而非药物所致。
短效胰岛素促分泌剂
双胍类
双胍类药物通过减少肝糖的生成(糖原异生和糖原分解)来降低血糖。这类药物也被认为是外周 胰岛素增敏剂,但是它们促进外周葡萄糖摄取的作用可能只是肝糖生成减少后血糖下降的结果。双胍类药物还可降低血脂,减少胃肠道对营养成分的吸收,增加胰岛β细胞对血糖的敏感性,并降低纤溶酶原激活物抑制因子1的水平,从而发挥抗血栓作用。二甲双胍是唯一在美国市场上销售的双胍类药物。它在降低血糖方面至少与SUs一样有效,很少引起低血糖,可以安全地与其他药物和 胰岛素一起使用。另外,二甲双胍不会增加体重,甚至可因抑制食欲而使体重减轻。但是,该药常导致胃肠道副作用(如消化不良、腹泻),大多数患者的这些不良反应会随用药时间的延长而消退。二甲双胍较少见的副作用有维生素B12吸收不良,但是临床上明显的贫血极少见。
二甲双胍很少会导致有生命危险的乳酸性酸中毒,但是该药应禁用于有发生酸血症危险的患者(包括肾功能严重不全,缺氧或严重的呼吸系统疾病,酒精中毒,其他形式的代谢性酸中毒或脱水)。手术期间,使用静脉对比剂,及任何严重疾病时该药应停用。很多接受二甲双胍单药治疗的患者最终需加用其他药物。
噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类药物(TZDs)可以降低外周的胰岛素 抵抗(胰岛素 增敏剂),但是该药的具体作用机制目前尚未十分明确 。这类药物与主要存在于脂肪细胞中的核受体(过氧化物酶体增殖物活化受体γ[PPARγ])结合,参与调控基因转录从而调节葡萄糖和脂质的代谢。TZDs还可增加HDL,降低甘油三酯,并具有抗炎、抗动脉粥样硬化的作用。在降低HbA1c方面TZDs与磺脲类药物及二甲双胍疗效相同。TZDs可能对治疗 非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 有益
有一种TZD(曲格列酮)可引起急性肝衰竭,但现有可及的药物尚未证实有肝毒性。尽管如此,仍建议定期监测肝功能。TZDs可导致周围组织水肿,尤其是使用 胰岛素者,在易感患者中还可加重心衰。体重增加较常见,主要是由于脂肪组织体积增大,有些患者可达10kg以上。罗格列酮可能增加心衰、心绞痛、心肌梗死、卒中及骨折的风险。罗格列酮能增加膀胱癌(尽管数据存在争议)、心力衰竭及骨折的风险。
α-糖苷酶抑制剂
二肽基肽酶-4抑制剂
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
钠 - 葡萄糖转运体2(SGLT2)抑制剂 (卡格列净和达格列净及恩格列净)能抑制肾近端小管的SGLT2,抑制葡萄糖重吸收,从而导致糖尿、降低血糖。SGLT1抑制剂亦可轻度减重、降血压恩格列净被证实可降低高心血管疾病风险的糖尿病患者的心血管事件。
最常见的副作用是泌尿生殖器感染,尤其是霉菌感染。直立体位性症状也可能发生。1型糖尿病和2型糖尿病患者均有糖尿病酮症酸中毒的报道。
多巴胺激动剂
注射用降糖药
除 胰岛素外,可注射的降糖药包括 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和胰淀素类似物普兰林肽( 注射的非胰岛素降糖药物的特点)。这些药物与其他降糖药联合使用。
GLP-1受体激动剂
胰淀素类似物
胰淀素类似物胰淀素(amylin)是一种由胰岛β细胞分泌的多肽类激素。普兰林肽抑制餐后 胰高血糖素分泌,减慢胃排空,增加饱腹感。它通过注射给药,并与餐时 胰岛素联合使用 。1型糖尿病的餐前皮下注射剂量为30~60mcg,2型糖尿病为120mcg。
注射的非胰岛素降糖药物的特点
辅助药物治疗糖尿病
预防和治疗糖尿病并发症 (1) 的药物措施也很重要,包括
出现早期肾病(白蛋白尿)的患者应当使用ACE抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂,即使没有高血压也应使用;而尚未出现肾脏损伤,但伴有高血压的糖尿病患者也应选用上述两种药物糖尿病的并发症 : 糖尿病肾病。
ACE抑制剂也有助于预防糖尿病患者的心血管事件。
阿司匹林81~325mg,每天1次,可以预防心血管疾病,适用于大多数没有特殊禁忌证的成年糖尿病患者。
美国心脏病学会推荐,所有40至75岁的糖尿病患者均应口服他汀类药物。根据情况选择中到高强度的他汀治疗,并没有确切的血脂控制目标。对于年龄<40或>75岁的人群,应根据个体差异,风险获益比,以及患者的偏好,选择合适的治疗方案。2型糖尿病患者易出现高水平的甘油三酯和小而密的低密度脂蛋白(LDL),以及低水平的高密度脂蛋白(HDL);他们应接受治疗目标与已知冠心病者相同的积极治疗(LDL<100 mg/dL[<2.6 mmol/L],HDL>40 mg/dL[>1.1 mmol/L],甘油三酯<150 mg/dL[<1.7 mmol/L])。
辅助药物治疗
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1.Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence.(AHA / ADA科学声明:成人2型糖尿病患者预防心血管疾病的新证据)Circulation132: 691–718, 2015.