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淀粉样变性

作者:

John L. Berk

, MD, Amyloidosis Center, Boston University Medical Center ;


Vaishali Sanchorawala

, MD, Boston Medical Center and University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 1月 2017
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淀粉样变性是一组互不相同的疾病,其特征为蛋白的不溶性纤维在细胞外沉积。这些蛋白可以在机体局部聚集,引起相对较少的症状,也可以在机体多个器官沉积而产生严重的多器官功能衰竭。淀粉样变性可以是原发性的,也可以继发于各种感染性、炎症性疾病或者恶性病变诊断依赖于受累组织的活检。通过特定的免疫组织化学与生物化学方法可对淀粉样蛋白进行染色。治疗根据发病类型选择不同的方法。

通过X射线衍射来鉴定淀粉样蛋白沉积物,可发现其是由小的(直径约10nm)不溶性微纤维原组成的β-折叠。除了纤维状的淀粉样蛋白,淀粉样沉积物中还含有血清淀粉样P物质和葡萄糖胺聚糖。错误折叠的蛋白聚集形成低聚物,最终形成淀粉样纤维。淀粉样变性的病因与分型非常复杂多样,主要原因是突变的蛋白更易发生错误折叠与聚集(淀粉样蛋白)。一方面是变性的淀粉样蛋白产生过多。另一方面,变性蛋白的清除障碍也是淀粉样变性病情进展的重要机制。淀粉样沉积物无代谢活性,但是会干扰器官组织的结构和功能。然而,淀粉样蛋白的一些前纤维低聚物具有直接的细胞毒性,这也是发病机制的重要组成部分。

淀粉样蛋白沉积物可以被苏木精和伊红染成粉红色,其碳水化合物组分可以被高碘酸-希夫或阿尔辛染成蓝色,但更具有特征性的是刚果红染色后在偏振光显微镜下可以观察到苹果绿双折射。肉眼观察,受累器官呈现蜡状改变。

病因

系统性淀粉样变性时, 循环淀粉样蛋白可以在全身多个脏器沉积。主要分类

  • AL(原发性淀粉样变性):系获得性免疫球蛋白轻链过表达所致

  • AF(家族淀粉样变性):因为遗传致某基因突变,引起该基因编码的蛋白易发生错误折叠,最常见的是转甲状腺素(TTR)

  • ATTRwt(野生型ATTR;以前称为老年性系统性淀粉样变性SSA):由野生型的转甲状腺素(TTR)错误折叠和聚集引起TTR (wild-type ATTR)

  • AA(继发性淀粉样变性):由一种急性期反应物,血清淀粉样蛋白A的聚集引起的

β2微球蛋白聚合沉积引起的淀粉样变可发生于长期血液透析的患者,但随着现代高流量透析膜的广泛使用,发病率已有所下降。

局灶的淀粉样变性似乎是由于某种淀粉样蛋白(通常为免疫球蛋白轻链)在受累器官局部产生过多并堆积引起的,而不是由循环中的变性蛋白沉积引起的。常受累部位包括中枢神经系统(如Alzheimer disease阿尔茨海默病),皮肤,上或下呼吸道,肺实质、膀胱、眼睛和乳房。

原发性淀粉样变性

原发性淀粉样变性主要见于单克隆浆细胞病或其他B淋巴细胞增殖疾病。其直接病因是免疫球蛋白轻链的生成过剩。轻链也可以以非纤维的形式在组织中沉积(即轻链沉积病)。少数情况下,免疫球蛋白重链还可形成淀粉样纤维(AH淀粉样变性)。淀粉样蛋白沉积的常见部位包括皮肤、神经、心脏、胃肠道(包括舌头)、肾脏、肝脏、脾脏和血管。患者骨髓中有轻度浆细胞增多,后者常提示多发性骨髓瘤,但是大多数患者并没有真正的 multiple myeloma多发性骨髓瘤(通常表现为溶骨性损害、高钙血症、肾小管管型、贫血)。然而,大约10%~20%的多发性骨髓瘤患者存在淀粉样变性。

家族性淀粉样变性

家族性淀粉样变性系编码某种聚集倾向的血清蛋白基因突变所致,通常是由肝脏大量合成的某种蛋白的编码基因突变。引起AF的血蛋白,包括转甲状腺素蛋白、载脂蛋白A-1和A-II、溶菌酶、纤维蛋白原、凝溶蛋白、A β蛋白和半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C。近期研究发现,血清蛋白白细胞趋化因子2(LECT2)与某种家族性淀粉样变性有关。然而,这一亚型的遗传学机制尚不清楚。

转甲状腺素(TTR)沉积(ATTR)引起的淀粉样变性是家族性淀粉样变性最常见的类型。现已知TTR 基因的100多种突变与淀粉样变相关。其中,最常见的突变是 V30M,常见于葡萄牙、瑞典、巴西和日本人。约4%的美国黑人存在 V122I 突变。本病的外显率和发病年龄变化很大,但在同一家系与族群中则相对稳定。ATTR淀粉样变性可以出现周围感觉和自主神经病变及心肌病变。腕管综合征的出现通常先于其他神经系统疾病表现。视网膜上皮细胞出现突变型TTR可导致玻璃体沉积,而脉络膜丛出现突变型TTR则可能发生软脑膜沉积。

ATTR野生型淀粉样变性

ATTRwt是由野生型TTR的聚集和沉积所致,临床上主要病变靶点在心脏。作为老年男性infiltrative cardiomyopathy浸润性心肌病的重要原因之一,SSA日益受到重视。导致ATTRwt的遗传学与表观遗传学因素尚不清楚。因为老年性系统性淀粉样变性与原发性淀粉样变性均能引起心肌病变,而且这一年龄人群可能出现促淀粉样变单克隆丙种球蛋白病,因此鉴别诊断非常重要。以避免ATTRwt患者进行不必要的化疗(AL患者需化疗)。

继发性淀粉样变性

AA可以继发于感染性、炎症性疾病和恶性病变,其发生是由于急性时相反应物-血清淀粉样蛋白A(SAA)的降解。常见的感染性疾病包括 TB, 支气管扩张症, 骨髓炎, 和 麻风病。易患炎症性疾病则包括RA类风湿性关节炎、 青少年特发性关节炎, 克罗恩病, 遗传性周期性发热综合征,如家族性地中海热及Castleman病。这些疾病中产生的或肝外肿瘤细胞产生的炎症细胞因子(例如白介素-1、肿瘤坏死因子、白介素-6)可以增加肝脏中SAA前体蛋白的产量,后者进入血液循环。

AA好发于脾脏、肝脏、肾脏、肾上腺和淋巴结。疾病晚期会累及心脏及周围或自主神经。

局限性淀粉样变性

脑外局灶性淀粉样变最常见的原因是免疫球蛋白轻链的沉积和脑内β淀粉样蛋白的沉积。局部淀粉样蛋白沉积物通常累及气道和肺组织,膀胱和输尿管,皮肤,乳房,和眼。少数情况下,局部产生的蛋白亦可导致淀粉样变,如角蛋白的某些亚型可以在皮肤局部形成沉积物。

大脑中的Aβ蛋白沉积导致 Alzheimer disease 阿尔茨海默病或脑血管淀粉样病。在中枢神经系统中产生的其他蛋白亦可发生错误折叠与堆积,并损伤神经元,导致神经变性疾病(例如帕金森病, 亨廷顿病)。胃肠道、呼吸道与膀胱粘膜的淋巴组织所产生的免疫球蛋白轻链沉积后,亦可引起上述器官局部的淀粉样变。

症状和体征

系统性淀粉样变的症状与体征通常是非特异的,往往导致诊断延误。进行性多系统受累的患者应除外淀粉样变性病。

肾淀粉样沉积主要发生在肾小球,因此主要表现为蛋白尿。但仍然有15%左右表现为肾小管受累,临床表现为氮质血症与微量蛋白尿。上述病理过程可进展为 肾病综合征,表现为明显的低白蛋白血症、全身水肿或终末期肾病。

肝脏受累时出现无痛性肝大,可为高度肿大肝功能检查常提示肝内胆汁淤积,碱性磷酸酶升高,胆红素轻度升高,黄疸较为罕见。偶尔出现门静脉高压,导致食道静脉曲张和腹水。

气道受累 导致呼吸困难,喘息,咯血或气道阻塞。

心肌的浸润导致 限制型心肌病,最终导致舒张功能障碍和心脏衰竭,可发生心脏传导阻滞或心律失常。低血压是常见的。

周围神经病变 ,手指和脚趾感觉异常是AL和ATTR淀粉样变性常有的表现。自主神经病变 可引起直立性低血压、勃起功能障碍、出汗异常和胃肠运动紊乱。

脑血管淀粉样变 最常导致自发性脑叶出血 ,有些病人常有短暂的、一过性的的神经系统症状。

胃肠道淀粉样变性 可以引起食道、小肠和大肠的运动异常。胃弛缓、吸收不良、出血、假性梗阻也可能发生。舌肥大普遍出现于AL淀粉样变性。

甲状腺淀粉样变性 可能导致质地较硬的、对称的、非触痛性甲状腺肿,类似于桥本甲状腺炎。其他内分泌病也可能发生。

肺淀粉样变性(多数见于AL淀粉样变性)以局灶性肺结节、气管支气管损伤或弥漫性肺泡沉积为特征。

淀粉样蛋白玻璃体混浊和双侧瞳孔边缘呈扇形改变见于一些遗传性淀粉样变。

其他表现包括瘀伤、涵盖眼睛周围的瘀伤(浣熊眼),这是由血管中的淀粉样蛋白沉积引起的。淀粉样蛋白沉积可导致血管脆弱,轻微创伤后(如打喷嚏或咳嗽)就可能破裂。

诊断

  • 活检

  • 淀粉蛋白分型

  • 器官受累的判定

如发现受累器官内有纤维状沉积物,则淀粉样变可确诊。约80%AL患者、50%AF患者腹部皮下脂肪抽吸阳性率,但ATTRwt的筛查阳性率仅25%。如脂肪活检结果呈阴性,应对受累器官进行活检。刚果红染色的组织切片在偏振光显微镜下检查可以见到特征性的双折射。对受累的心脏或肾活检标本进行电子显微镜分析,可发现无分支的10nm纤维。

淀粉样变的分型

淀粉样变性经活检证实后,可以应用多种技术来进一步分型。对于某些类型的淀粉样变性病,免疫组织化学或免疫荧光具有一定的诊断价值,但可能会产生假阳性的分型结果。其他有用的技术包括,针对AF可行基因测序,通过质谱法进行生化鉴定等。

如疑诊AL,应测定血清游离的免疫球蛋白轻链,排除潜在的浆细胞疾病。应使用免疫固定电泳法定量测定血、尿中的单克隆轻链。因AL时血清蛋白电泳与尿蛋白电泳是不敏感的。同时应行骨髓活检,应用流式细胞术或免疫组织化学法测定浆细胞克隆数。如浆细胞克隆>10%,应进一步检查,判断患者是否符合多发性骨髓瘤的诊断标准,包括评估溶骨性病变,贫血,肾功能不全与高钙血症.

器官受累

器官受累的筛查应首先从无创检查开始:

  • 肾:尿液分析和血清尿素氮,肌酐检测

  • 肝:肝功能检测

  • 心:心电图和检测血清脑钠肽(BNP)或NT-proBNP和肌钙蛋白

  • 肺:胸部X线,胸部CT和/或肺功能检测

心脏受累在心电图上常表现为低电压(心室肥厚)和/或心律失常。如有关症状、心电图或心肌标志物提示心脏受累可能,应进一步行超声心动图检查,测定心脏舒张与收缩功能,筛查有无双心室肥大。在上述检查完善后仍不能明确时,可进一步行心脏MRI。心肌淀粉样变的特征性表现为心内膜下钆增强延迟。锝焦磷酸盐核成像技术是一种新的、高灵敏度、高特异性的ATTR淀粉样蛋白心肌病检测技术。

预后

预后取决于淀粉样变性的类型和受累的器官系统,但是经过合适的对症施治和支持治疗,很多患者可有良好的生活质量。

AL合并严重心肌病者预后极差,中位生存期<1年。ATTR如未经治疗通常在5至15年内进展至终末期心脏或神经系统疾病。在所有累及心脏的系统性淀粉样变的亚型中,ATTRwt通常进展最慢。但少数患者在确诊的数年后仍可进展为症状性心力衰竭,甚至死亡。

AA的预后很大程度上取决于原发病(感染,炎症或恶性肿瘤)治疗的有效性。

治疗

  • 支持治疗

  • 针对疾病类型的特定治疗

目前,大多数淀粉样变性的亚型存在特定的治疗方法。此外,还有一些治疗方法正在研究之中。对于所有形式的系统性淀粉样变,支持治疗均有助于缓解症状,改善生活质量。

支持治疗

支持治疗措施都是针对受累的器官系统:

  • 肾病综合征 与水肿时应限制盐与液体,使用袢利尿剂进行治疗。因为持续的蛋白质丢失,蛋白质摄入量不应受到限制。当潜在的疾病被控制时,可以考虑肾移植。与其他类型的肾病相比,肾淀粉样变接受肾移植的预后更好,能带来长期存活。

  • 心脏:心肌病 的患者应限制盐与液体,使用袢利尿剂治疗。其它治疗心衰的药物包括地高辛、ACE抑制剂、钙通道阻滞剂,β受体阻滞剂禁用于本病,患者亦难以耐受。对于心脏严重受累的AL淀粉样变性患者,心脏移植 已经在严格选择的患者中获得成功。为了防止心脏移植后病情复发,必须给予积极的针对克隆性浆细胞疾病的化疗。

  • 胃肠道: 针对腹泻可使用洛哌丁胺。早饱,胃潴留明显者可给予甲氧氯普胺。

  • 神经系统:针对周围神经病变,可予加巴喷丁或普瑞巴林缓解疼痛。

体位性低血压 可以用大剂量的米多君纠正。在老年男性,该药可引起尿潴留。在一些罕见的情况下,还可引起卧位高血压。弹力袜也有助于改善体位性低血压。如无外周水肿、全身水肿或心脏衰竭,亦可服用氟氢可的松。

针对疾病类型的特定治疗

对于 AL, 及早开始抗浆细胞治疗是保留器官功能、延长寿命的关键。大多数用于 多发性骨髓瘤 的药物已用于AL的治疗。当合并有器官功能受损时,药物、剂量和疗程往往需要调整。联用糖皮质激素与烷化剂(例如,美法仑,环磷酰胺)的化疗方案较为常见。大剂量美法仑联合自体干细胞移植在特定的患者中非常有效 (1)。蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)和免疫调节剂(来那度胺)也有效。其他的联合与序贯方案正在研究之中。局部AL可以用低剂量体外放射治疗,因为浆细胞对射线高度敏感。

对于A淀粉样变性患者,肝移植十分有效,因为通过肝移植可以去除突变蛋白的合成场所-对早期神经病变、心脏无病变的部分突变患者有效, TTR。最近,研究显示某些药物能够稳定血浆中的TTR,防止错误折叠与原纤维形成,抑制神经疾病的进展,保证生活质量。上述TTR稳定剂包括已被广泛使用的二氟苯水杨酸,以及已在欧洲、巴西和日本上市的tafamidis(2)。TTR 基因沉默技术,即使用反义RNA或RNA干扰来阻断mRNA翻译成蛋白质,能有效降低血清TTR的水平(3)。

对于ATTRwt淀粉样变性,TTR稳定也应该有效,但未经测试;因形成淀粉样变性的蛋白是野生型TTR,肝移植对ATTRwt患者无效。

对于家族性地中海热的 AA淀粉样变性患者,秋水仙碱0.6mg,每天1次或2次可有疗效。秋水仙碱对于AA无效。对于其他的AA型,治疗应针对潜在的感染、炎症性疾病或恶性肿瘤。Eprodisate,是一种能改变AA淀粉样蛋白沉积物稳定性的磺化分子,在将来可能被用于AA的治疗,目前正在研究之中。

治疗参考文献

  • 1.Sanchorawala V, Sun F, Quillen K, et al: Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem cell transplantation: 20-year experience.(高剂量美法仑联合干细胞移植治疗AL淀粉样变患者的远期疗效:20年经验)Blood 126: 2345–2347, 2015.doi: 10.1182/blood-2015-08-662726.Epub 2015 Oct 6

  • 2.Berk JL, Suhr OB, Obici L, et al: Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial.(二氟尼柳用于家族性淀粉样多神经病:一项随机临床试验)JAMA 310: 2658–2667, 2013.doi: 10.1001/jama.

  • 3.Suhr OB, Coelho T, Buades J, et al: Efficacy and safety of patisiran for familial amyloidotic polyneuropathy: a phase II multi-dose study.(Patisiran用于家族性淀粉样多神经病的疗效和安全性:II期多剂量研究)Orphanet J Rare Dis 10: 109, 2015.doi:10.1186 / s13023-015-0326-6

关键点

  • 淀粉样变是由于蛋白的错误折叠形成不溶性纤维沉积于器官内,最终导致受累器官功能障碍的一组病症。

  • 导致蛋白容易发生错误折叠的原因有很多种。首先是由于遗传缺陷,其次是在一些疾病状态下。另外,浆细胞病或B淋巴细胞增殖性疾病时产生的免疫球蛋白轻链亦是重要的原因。

  • 淀粉样蛋白的类型决定了淀粉样变的亚型及疾病的临床表现,尽管不同亚型的临床表现可能会重叠。

  • 淀粉样变时,多种器官可能受到影响。其中,心脏受累的预后较差。;心肌淀粉样变通常导致舒张功能障碍,心力衰竭,心脏传导阻滞和/或心律失常。

  • 诊断是通过活检。淀粉样变性病的类型需由多种免疫,遗传和生化试验来确定。

  • 适当的支持治疗将有助于缓解症状、改善生活质量。在某些亚型,器官移植可能有效。

  • 治疗潜在的基础疾病非常重要。对于浆细胞病或淋巴细胞增殖性疾病所致AL,化疗非常有效。对于AA,抗感染和抗炎疗法通常有效。对于一些遗传性淀粉样变性,小分子疗法与基因靶向治疗具有较大的前景。

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