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默沙东 诊疗手册

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嗜铬细胞瘤

作者:

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

最后一次全面审校/修订者 1月 2018| 内容末次修改日期 1月 2018
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嗜铬细胞瘤是一种由肾上腺嗜铬细胞构成的分泌儿茶酚胺的肿瘤,可引起持续性或阵发性高血压。引起持续的或者突发性的高血压。诊断依靠血或尿中儿茶酚胺类物质的测定,影像检查,特别是影像检查,特别是CT或MRI有助于肿瘤定位。治疗为尽可能摘除肿瘤。可用于控制血压的药物为α-阻滞剂,通常与β-阻滞剂合用。

(亦见 肾上腺功能概述

嗜铬细胞瘤分泌的儿茶酚胺类物质包括 去甲肾上腺素 肾上腺素 多巴胺和多巴,其比例可有不同。90%左右的嗜铬细胞瘤位于肾上腺髓质,但也可位于由神经嵴细胞衍化生成的其他组织;组织;可能的部位有:

  • 交感神经链的副神经节

  • 腹膜后主动脉旁

  • 颈动脉体

  • Zuckerkandl器(主动脉分叉处)

  • 泌尿生殖系统

  • 心包

  • 皮样囊肿

位于肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤,男女发病率相同,10%病例(儿童20%)为双侧性,不到10%为恶性;肾上腺肾上腺外的嗜铬细胞瘤30%为恶性。虽然嗜铬细胞瘤可发生于任何年龄,但发病高峰在20~40岁之间。约25~30%的患者由细胞突变所致。

嗜铬细胞瘤的体积可大可小,平均直径为5~6cm;为5~6cm;重量为50~200g,但也有重达数千克的。其体积偶尔可大到能从体外触及,甚至引起压迫或堵塞症状。虽然也有例外,但一般认为只要肿瘤不侵犯包膜未发生转移即为良性,而不管其组织学形态如何。一般情况下,较大的肿瘤更可能是恶性的。

嗜铬细胞瘤也可以是家族性多发性内分泌瘤(MEN)综合征IIA和IIB的一部分,在该症中可同时存在或在以后出现其他内分泌肿瘤(甲状旁腺瘤或甲状腺髓样癌)。嗜铬细胞瘤发生于1%的 多发性神经纤维瘤患者,也可与血管瘤及肾细胞癌并存,如见于von Hippel-Lindau病。家族性嗜铬细胞瘤和颈动脉体瘤可因琥珀酸脱氢酶突变引起,以及负责其他最近描述信号分子的基因。

症状和体征

高血压为突出表现,45%患者为阵发性。每1000例高血压患者中约有1人为嗜铬细胞瘤。常见的症状和体征

  • 胎心过快

  • 发汗

  • 体位性低血压

  • 呼吸急促

  • 寒冷和皮肤湿冷

  • 剧烈头痛

  • 心绞痛

  • 心悸

  • 恶心和呕吐

  • 胸痛

  • 视力障碍

  • 呼吸困难

  • 感觉异常

  • 便秘

  • 濒死感

阵发性发作可由下列情况引起:触摸肿瘤、体位改变、腹部压迫或按摩、麻醉诱导、情感创伤、无保护的β受体阻断(因阻断β受体的血管舒张作用而使血压增高)、或是排尿(如果肿瘤位于膀胱)。老年患者严重消瘦伴持续高血压也提示嗜铬细胞瘤。

除发作时外,体检一般仅有高血压,余皆正常。与高血压的程度相比,视网膜病变和心脏肥大一般较轻,但可发生特殊的儿茶酚胺心肌病。

诊断

  • 血/尿游离间甲肾上腺素

  • 儿茶酚胺筛查阳性,则行胸腹部CT/MRI

  • 123I-间碘苄胺(MIBG)核素显像

如患者有典型症状,特别是突然发生严重的,或间歇性的高血压,无法用其他疾病解释时,应怀疑嗜铬细胞瘤。诊断依据为血或尿中儿茶酚胺类产物增高。

血液检查

血浆游离间甲肾上腺素测定的敏感性可达99%,优于 肾上腺素 去甲肾上腺素测定,因为血浆游离间甲肾上腺素的增高是持续性的,而 肾上腺素 去甲肾上腺素的分泌是间歇性的;当然,血当然,血浆 去甲肾上腺素的总体增高是诊断嗜铬细胞瘤强有力的证据。

尿液检查

尿间甲肾上腺素测定的特异性比血浆游离间甲肾上腺素稍差,但敏感性可达95%左右。如有2或3次测定结果正常,基本可排除嗜铬细胞瘤。尿 去甲肾上腺素 肾上腺素测定的准确性与之相近。 肾上腺素 去甲肾上腺素在尿中的主要代谢产物是变肾上腺素、香草基扁桃酸(VMA)和高香草酸(HVA)。这些物质在正常人尿液中排量极微。24小时正常值如下:

  • 游离 肾上腺素 去甲肾上腺素<100μg(<582nmol)

  • 总间甲肾上腺素<1.3mg(<7.1μmol)

  • VMA<10mg(<50µmol)

  • HVA<15mg(<82.4µmol)

在嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤中, 肾上腺素 去甲肾上腺素及其代谢产物的尿排量呈间歇性增高。但是,这些化合物排泄量的增加也可发生于其他疾病(如神经母细胞瘤昏迷、脱水、睡眠呼吸暂停)或极度应激;使用萝芙木碱、甲基多巴、或儿茶酚胺等药物治疗的患者;或是摄食含大量香草的食物(特别是在肾功能减退者)。

其他检查

因血容量减少,血红蛋白和红细胞比容可假性增高。患者可有高血糖、糖尿、或显性 糖尿病 ,空腹血浆游离脂肪酸和甘油增高。血 胰岛素相对过低,与血糖水平不相适应。嗜铬细胞瘤切除后可发生低血糖,特别是在那些用口服降糖药治疗的患者。

使用组胺或酪胺的激发试验是危险的,应禁止 对于血压正常的嗜铬细胞瘤患者,胰高糖素(0.5~1mg快速静脉注射)可使血压在2分钟内上升>35/25mmHg,但现在一般已不再需要做该试验。试验前应备妥甲磺酸酚妥拉明以终止可能发生的高血压危象。

经验与提示

  • 使用组胺或酪胺的激发试验是危险的,应禁止。

筛查试验先于激发试验。常用的方法是测定血或尿儿茶酚胺来进行筛选,而避免用激发试验。对于血浆儿茶酚胺增高的患者,也可口服可乐定或静脉注射喷妥林铵进行抑制试验,但很少有此必要。

影像检查定位肿瘤一般用于筛查结果阳性的患者。检查方法应包括胸腹部CT和MRI,使用或不用对比剂均可。如用等张对比剂,则不需用肾上腺素能受体阻滞剂。FDG-PET也被成功地用于肿瘤定位诊断,特别是对于琥珀酸脱氢酶突变的患者。

腔静脉插管时在不同部位,包括肾上腺静脉,重复取血测定血浆儿茶酚胺浓度,有助于肿瘤定位:在引流肿瘤的静脉中 去甲肾上腺素的浓度会逐步增高。肾上腺静脉血中 去甲肾上腺素 肾上腺素的比例有助于找寻微小的肾上腺肿瘤,但现很少需要测定两者比例。

放射性药物和同位素成像术对嗜铬细胞瘤定位也有帮助。123I-间碘苄胺(MIBG)是美国以外使用最普遍的化合物;静脉注射0.5mCi后第1、2和3天进行扫描。85%的嗜铬细胞瘤摄取该同位素,但正常肾上腺组织极少吸收。通常只有在肿瘤足够大,能在CT或MRI上清楚看到时结果才呈阳性,但这一检查有助于证实该肿瘤分泌儿茶酚胺。也可用131I-MIBG,但敏感性较差。

相关遗传性疾病的体征注意寻找与遗传性疾病关联的体征(如多发性神经纤维瘤的牛奶咖啡色斑)。应在本病患者中筛查MEN,可进行血清 降钙素测定,并根据临床表现进行其他必要的试验。许多中心通常做基因测试,特别是当嗜铬细胞瘤涉及交感神经节时。

治疗

  • α-阻滞剂与β-阻滞剂联用控制高血压

  • 如手术切除肿瘤,应注意在围手术期仔细控制好患者的血压和血容量。

治疗方法为手术摘除。首先应合并使用α-和β-阻滞剂(苯氧苄胺和普萘洛尔,均为20~40 mg口服,一日3次),待高血压得到控制后才能进行手术。而且必须先用β-阻滞剂,待肾上腺素能被充分阻断后,才能使用α-受体阻滞剂。有些α-阻滞剂如多沙唑嗪疗效相同,但更易为患者所耐受。

经验与提示

  • 先给α-受体阻滞剂,再应用β受体阻滞剂。由于β受体阻滞剂可以阻断β受体介导的血管舒张作用,所以过量使用β-2-受体阻滞剂会引起反常性的血压升高。

最有效及最安全的术前α-阻滞剂是酚苄明,剂量为每天0.5 mg/kg,溶于生理盐水中在2小时内静脉输入,术前连用3天;但口服酚苄明7~14日对于保持容量平衡十分有效。如术前或术中发生高血压危象,可用硝普钠静脉输入。倘若怀疑或证实为双侧肿瘤(如MEN患者),需行双侧肾上腺切除术,则应在术前和术中给予足量氢化可的松(100mg静脉注射,每日2次)以避免出现急性糖皮质类固醇缺乏。

大多数嗜铬细胞瘤可通过腹腔镜摘除。应插入动脉导管,连续监护血压,并密切观察血容量。使用不会引起心律失常的药物(如硫代巴比妥酸盐)来诱导麻醉,然后继以吸入剂型(如安氟醚、异氟醚)。手术期间如有高血压发作,应静脉注射酚妥拉明1~5 mg或输入硝普钠(2~4 mcg/kg/min),来加以控制;如发生快速性心律失常,静脉注射心得安0.5~2 mg。如需用肌肉松弛剂,应选用不会引起组织胺释放的药物。术前应避免使用阿托品。

肿瘤摘除前宜输血(1~2U),因术中可能有较多失血。如果术前血压控制良好,术后宜进高钠饮食以增加血容量。如发生低血压,应在葡萄糖液中加入4~12 mg/L去甲肾上腺素静脉滴注。有些患者在发生低血压时对 左旋去甲肾上腺素反应不良,此时可用氢化可的松100mg静脉输入。

恶性转移性嗜铬细胞瘤可用α-阻滞剂和β-阻滞剂。肿瘤进展缓慢但可长期存在;然而,即使肿瘤生长迅速,血压也仍可得到控制对于治疗不彻底的患者,131I-MIBG可以缓解症状。Metyrosine是一种酪氨酸羟化酶抑制剂,可用于抑制儿茶酚胺分泌,从而控制血压。用131I-MIBG治疗可延长生命。化疗很少有效,最常用的方案是环磷酰胺,长春新碱和达卡巴嗪的组合。近期数据化疗药物替莫唑胺及舒尼替尼靶向治疗,结果具有前景。

关键点

  • 高血压可能是持续性的或间断性的。

  • 诊断包括检查血清或尿中高水平儿茶酚胺产物(通常为间甲肾上腺素)。

  • 使用影像学检查对肿瘤进行定位,有时使用放射性标记物。

  • 给予α-受体阻滞剂和β-受体阻滞剂直至肿瘤切除。

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