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Addison病

(Addison病;原发性或慢性肾上腺皮质功能减退)

作者:

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

最后一次全面审校/修订者 1月 2018| 内容末次修改日期 1月 2018
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Addison病是一种隐袭的、渐进性的肾上腺皮质功能减退。症状包括血压降低和色素沉着,可导致肾上腺危象与心血管衰竭。诊断依据为临床表现,促肾上腺皮质激素(ACTH)增高,皮质醇降低。治疗取决于病因,但一般都包括氢化可的松,有时也用其他激素。

(亦见 肾上腺功能概述

Addison病的发病率约为每年4/10万。各年龄组皆可发病,男女两性发病率大致相同,代谢应激和外伤可使临床表现变得明显。

危重症状(肾上腺危象 )可由急性感染(为常见原因,特别是败血症)促发。其他原因包括外伤、手术,以及出汗过多所致失钠。经治疗后,Addison病不会缩短患者的预期寿命。目前尚不清楚这种增加是否是由于肾上腺危象或不慎过度更换导致的长期并发症。

病因

在美国,大约70%的病例是由于肾上腺皮质的特发性萎缩,其病因可能是自体免疫。其余病例是由于肾上腺因各种疾病而毁坏,如肉芽肿(例如 TB组织胞浆菌病)、肿瘤、淀粉样变性、出血、或炎性坏死。肾上腺皮质功能减退还可由于使用阻断皮质类固醇合成的药物(如酮康唑,麻醉用药物依托咪酯)引起。

Addison病也可与多发性内分泌腺功能减退综合征中的糖尿病或甲状腺功能减退合并存在。在儿童,引起原发性肾上腺功能不全最常见的病因是原发性肾上腺增生(CAH]),但其他遗传性疾病正在越来越多的确认为病因。

病理生理

Addison病中,盐和糖皮质类固醇都缺乏。

盐皮质类固醇缺乏

盐皮质类固醇缺乏使钠排出增多,钾排出减少,主要在尿液,也发生于汗液,唾液和胃肠道,造成低血钠高血钾。导致低钠、高钾。

通过尿液丢失盐和水,造成严重脱水,血浆高渗,酸中毒,循环血量的减少,低血压,最终导致循环衰竭。但如肾上腺皮质功能减退是由ACTH分泌不足引起(继发性肾上腺皮质功能减退),电解质水平通常正常,或仅有轻度紊乱。

糖皮质类固醇缺乏

糖皮质类固醇缺乏引起低血压,造成对 胰岛素的过度敏感及碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱。在缺乏 可的松的情况下,由蛋白质异生形成的葡萄糖不足,导致低血糖和肝糖原减少。患者感到虚弱,部分是由于神经肌肉功能减退;对感染、外伤和其他应激的抵抗力下降;下降;心肌乏力和脱水使心输出量减少,可导致循环衰竭。

血循环中 皮质醇水平下降使垂体分泌ACTH增多,血β-促脂素水平上升,后者具刺激黑色素细胞活性,与ACTH共同作用,造成皮肤和黏膜色素沉着,是为Addison病的特征性表现。因此,继发于垂体功能不足的肾上腺皮质功能减退 不会产生色素沉着。

症状和体征

Addison 病早期的症状和体征有疲乏、无力和体位性低血压。

色素沉着的特点为全身弥漫性变黑,暴露部位较深,非暴露部位略浅,在受压点(骨性突起),皮肤皱褶、瘢痕及关节伸侧面等处特别明显。前额、面、颈和肩部常见黑色斑点。有的部位出现白斑,乳晕、口唇、直肠和阴道黏膜变为蓝黑色。

经常出现厌食,恶心,呕吐和腹泻。可以出现对寒冷不耐受,基础代谢率降低。此外,还可能会出现头晕和晕厥。

由于起病缓慢,早期症状无特殊性,开始时常被误诊为神经官能症。体重减轻、脱水和低血压是Addison病晚期的特点。

肾上腺危象

肾上腺危象的特征

  • 极度乏力(虚弱)

  • 腹部、腰部或腿均出现的剧烈疼痛

  • 外周血管疾病

  • 急性肾衰竭,氮质血症

虽然患者常有高热,特别是在危象由急性感染引起时,但体温也可低于正常。

有相当数量患者的肾上腺皮质功能减退为部分性(肾上腺皮质功能储备不足),平时情况尚可,但遇到生理应激(如手术、感染、烧伤、重病)即可出现肾上腺危象。此时,可能仅有发热和休克。

诊断

  • 电解质

  • 血皮质醇

  • ACTH

  • ACTH兴奋试验

临床症状和体征可提示肾上腺皮质功能减退。有时,只要发现血清电解质有特征性异常,包括低Na(< 135 mEq/L),高K(>5mEq/L),低NaHCO3(15~20 mEq/L),和高血尿素氮({blank} 提示Addison病的检验结果)。

表格
icon

提示Addison病的检验结果

检查

结果

血液化学

血钠

<135mEq/L

血钾

>5mEq/L

血钠钾比

<30:1

空腹血糖

<50mg/dL(<2.78mmol/L)

血浆碳酸氢盐

<15–20mEq/L

血尿素氮

>20mg/dL(>7.1mmol/L)

血液学

血细胞比容

升高

白细胞计数

降低

淋巴细胞

相对增多

嗜酸性细胞

增多

影像检查

X线或CT

证据

  • 肾上腺钙化

  • 肾结核

  • 肺结核

鉴别诊断

色素沉着也可由支气管癌、摄入重金属(如铁、银)、慢性皮肤病或 血色病引起。Peutz-Jeghers综合征 的特点为口腔和直肠黏膜有色素沉着。色素沉着常伴白斑,这种情况可能是Addison病,但也可见于其他疾病。

Addison病的疲乏无力在休息后可减轻,而神经精神性的疲乏无力常在早晨较重,活动后反而好转。大多数肌病也能引起软弱无力,鉴别可根据无力肌肉的分布,有无色素沉着及实验室检查结果。

肾上腺皮质功能减退患者因糖原异生减少在禁食后可发生低血糖。而 胰岛素分泌过多所致的低血糖可在任何时候发作,这些患者通常食欲亢进,体重增加,肾上腺皮质功能正常。

Addison病的低血钠 应与下列疾病相鉴别:心脏或肝脏病伴水肿(特别是服用利尿剂者),不适当ADH分泌综合征中的稀释性低血钠,以及失盐性肾炎。肾炎;但这些患者不会有色素沉着,高血钾和高血尿素氮。

实验室检查

实验室检查从血皮质醇和ACTH测定开始,用以证实肾上腺皮质功能减退 ({blank} Addison病的生化诊断)。ACTH增高(50pg/mL)伴皮质醇降低(<5μg/dL[<138nmol/L])有诊断意义,特别是对有严重应激或休克的患者。ACTH降低(<5 pg/mL)伴皮质醇降低提示 继发性肾上腺皮质功能减退。应予注意的是如皮质醇水平非常低而ACTH仍在正常范围内也不是正常现象。

如ACTH和皮质醇水平处于临界值而临床上怀疑肾上腺皮质功能减退—特别是在将要经受大手术的患者,应进行激发试验。倘若时间紧迫(如急诊手术),则按经验给予患者氢化可的松(如100mg静脉或肌内注射),以后再做激发试验。

激发试验

如外源性ACTH不能使血皮质醇增高,可确诊为Addison病。继发性肾上腺皮质功能减退可通过延长ACTH兴奋试验、 胰岛素耐量试验、或 胰高血糖素 试验得到诊断。

ACTH兴奋试验的方法为静脉或肌注促肾上腺皮质激素(合成ACTH)250 mcg。有学者认为对于可疑的继发性肾上腺皮质功能减退患者应进行小剂量ACTH兴奋试验,静脉注射1μg而不是标准的250 mcg,因为这些患者对大剂量ACTH可能会产生正常反应。服用糖皮质激素或安体舒通的患者应在试验当日停药。

注射ACTH前血皮质醇的正常范围为5~25μg/dL(138~690nmol/L),注射后30~90分钟内倍增,至少达到20μg/dl(552nmol/L)。Addison病患者的血皮质醇低于正常或为正常低值,注射后30分钟内上升不超过15~18μg/dL。然而,皮质醇精确的正常范围取决于具体 检测方法,同时在不同实验室之间具有一定的变异。

表格
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Addison病的生化诊断

检查

结果

ACTH

高( 50皮克/毫升)

血皮质醇

低(< 5 μ克/升[< 138纳摩尔/升)

ACTH兴奋试验

低于正常(皮质醇峰值<15-18微克/分升)

持久(24小时)ACTH刺激试验

1小时的皮质醇应低于正常,且24h小时的皮质醇不再上升

ACTH = 促肾上腺皮质激素

继发性肾上腺皮质功能减退患者对cosyntropin的反应可能正常。但是,由于垂体功能减退可能引起肾上腺萎缩(因而对ACTH不起反应),因此如怀疑患者有垂体病变,在cosyntropin兴奋试验前,可能需要肌注长效ACTH 1mg,每日1次,连续3天,恢复肾上腺对ACTH的敏感性。

延长的ACTH兴奋试验 (24小时取样)可用于诊断继发性(或三发性,即下丘脑性)肾上腺皮质功能减退症。肌注促皮质激素1毫克,分别于注射前以及注射1h、6h、12h、24h后采血测皮质醇。在短时(1小时后不再抽取血样)和延长的兴奋试验中,第1个小时内的皮质醇测定结果相似,但Addison病中1小时后不再增高。而在继发性和三发性肾上腺皮质功能减退,皮质醇水平在24小时以内和以后持续上升。只有肾上腺皮质萎缩时间长的患者才需要提前注射ACTH(长效制剂)为肾上腺作准备。通常先进行简单的短时试验,因为如反应正常即无需再作延长的兴奋试验。

如果怀疑肾上腺危象,促肾上腺皮质激素刺激试验确认Addison病可以推迟,直到病人恢复。ACTH刺激试验完成后,促肾上腺皮质激素水平升高,加上低皮质醇水平可以确诊。

病因

在西方社会,病因通常被认为是自身免疫,除非有证据。肾上腺抗体可以进行评估。

应做胸部X光检查诊断结核病,如果存在疑问,肾上腺CT是有帮助的。患有自身免疫性疾病的患者,肾上腺萎缩,而结核病或其他肉芽肿患者,肾上腺增大(最初)且频繁钙化。双侧肾上腺皮质增生症,特别是在儿童和青壮年,表明一种遗传性酶缺陷。

治疗

  • 氢化可的松或泼尼松

  • 氟氢可的松

  • 应激时激素剂量加倍

正常情况下,皮质醇的分泌清晨最高晚间最低。因此,一般在早晨口服氢化可的松(类似于可的松)10mg,午间及傍晚再各服5mg。每日总量为15~30mg。一种方法是早晨给药总量的二分之一,剩下的一半在午饭和傍晚间分开给药(例如,10 mg,5 mg,5 mg)。另一种方法是在早晨给药三分之二,晚上给予三分之一。夜间应避免服药,因可导致失眠。另外,早晨口服强的松5 mg,或晚上口服额外2.5 mg。此外,氟氢可的松0.1~0.2mg,每日1次口服,可替代醛固酮。调整剂量的最方便途径是确保肾素水平在正常范围内。

机体含水量正常和没有体位性低血压表明激素替代充分。氟氢可的松可使有些患者产生高血压,治疗方法是减少剂量或使用非利尿性抗高血压药物。一些医生倾向于使用非常小量的氟氢可的松来避免加用抗高血压药。

并发疾病(如感染)可能产生严重后果,应积极治疗;在此期间,患者的氢化可的松用量应加倍。如有恶心呕吐不能口服,应注射给药。应告知患者何时需加用强的松,并教会患者在紧急情况下如何自行注射氢化可的松。应为患者准备好一个预先充有100mg氢化可的松的注射器,以备不时之需。万一患者因肾上腺危象而不能说话,此时写有诊断和皮质类固醇用量的腕带或卡片会非常有用。

若有严重失钠,如气候酷热时,氟氢可的松的用量可能需要增加。

如同时有糖尿病和Addison病,氢化可的松的剂量不应超过30mg/d;否则可能需要使用 胰岛素

肾上腺危象治疗

若有怀疑,应立即开始治疗(注意:肾上腺危象如未立即用皮质类固醇治疗,尤其是有低血糖和低血压者,可导致死亡)。注意:肾上腺危象时,延迟使用糖皮质激素治疗,尤其患者出现低血糖或低血压时,可致命。)对于急性患者,ACTH兴奋试验应延至患者恢复后进行。

氢化可的松100mg在30秒内静脉注射,第1个24小时内每6至8小时重复4次。然后在1~2小时内静脉输入5%葡萄糖配0.9%生理盐水1L,立刻膨胀血管内体积。另外再用0.9%生理盐水静脉滴注,直至低血压、脱水和低钠血症得到纠正。在补液过程中血钾可能下降,因而需补钾。在给予大剂量氢化可的松时,不需要再用盐皮质类固醇。病情稍缓后氢化可的松可改由肌内注射,每6小时50mg或100mg。首剂氢化可的松注射后1小时内,患者的总体情况应有所改善,血压也应恢复正常。可能需要使用增强心肌收缩力的药物直至氢化可的松发挥作用。

如病情有明显好转,在第2个24小时内通常给总量为150mg的氢化可的松,第3天给75mg。此后口服维持剂量,氢化可的松每天15~30mg,氟氢可的松0.1mg。患者的恢复依靠对诱因(如感染、外伤、代谢性应激)的治疗和足量氢化可的松的补充。

部分性肾上腺皮质功能减退患者在应激时也可发生肾上腺危象,同样用氢化可的松治疗,但这些患者所需补充的液体量可能会少得多。

经验与提示

  • 怀疑肾上腺危象时,立即给予氢化可的松治疗,任何延误,包括进行测试,可能是致命的。

并发症的治疗

在补充水分的过程中,偶可出偶可出现40.6°C以上的高温。如血压未下降,可小心地给予退热剂(如阿司匹林650mg)口服。皮质类固醇治疗有可能引起精神错乱,如果发生于治疗过程的第1个12小时之后,应将氢化可的松用量减至最低水平,只要能维持血压和心血管功能于较好状态即可。如有需要,抗精神病药物可临时使用,但应尽早停药。

关键点

  • Addison病是原发性肾上腺功能不全。

  • 典型症状为虚弱,乏力,色素沉着过多(全身晒黑或局灶性黑点,包括皮肤和粘膜)。

  • 会出现低血钠,高血钾,以及高尿素氮。

  • 通常情况下,高血清促肾上腺皮质激素,皮质醇水平低。

  • 更换剂量的氢化可的松,氟氢可的松,如有并发疾病,剂量应增加。

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