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巨人症和肢端肥大症

作者:

Ian M. Chapman

, MBBS, PhD, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

最后一次全面审校/修订者 8月 2019| 内容末次修改日期 8月 2019
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巨人症和肢端肥大症是生长激素分泌过多造成的综合征,几乎全部由垂体腺瘤引起;发生于骨骺融合前表现为巨人症,骨骺融合后表现为肢端肥大症,端肥大症,后者在面部和其他部位有非常突出的特征。诊断依据临床表现和头颅、手部X线检查,以及生长激素测定。治疗方法为切除或毁坏致病的腺瘤。

生长激素(GH)刺激机体生长并调节代谢。生长激素释放激素(GHRH)是GH合成和释放的主要刺激因子,生长抑素是主要的抑制因子。GH控制胰岛素样生长因子1(IGF-1,也称为生长介素-C)的合成,后者主要控制生长。尽管IGF-1由许多组织产生,但肝脏是主要来源。GH的代谢作用是双相的。GH最初发挥胰岛素样作用,增加肌肉和脂肪中的葡萄糖摄取,促进肝脏和肌肉对氨基酸的摄取和蛋白质合成,并抑制脂肪组织中的脂解作用。几个小时后,发生了影响更深远的抗胰岛素样代谢作用。它们包括抑制葡萄糖的摄取和使用,导致血糖和脂解增加,从而增加血浆游离脂肪酸。

许多分泌生长激素(GH)的腺瘤含有一种变异的Gs蛋白,是腺苷酸环化酶的兴奋性调节因子。有这种Gs蛋白的细胞甚至在没有生长激素释放激素(GHRH)时也会分泌GH。少数病例有异位分泌GHRH的肿瘤,特别是胰腺和肺部的肿瘤,前文已有述及。

症状和体征

垂体性巨人症

如果GH分泌过多开始于儿童期骨骺融合前,可造成这种少见的病例。骨骼生长速度和最终身高都增加,但骨骼很少有畸形。然而,患者可有软组织肿胀,周围神经增大。青春期延迟或促性腺激素低下性性腺功能减退也很常见,结果是患者出现类无睾体型。

肢端肥大症

GH分泌过多开始于20~40岁之间,骨骺已融合。早期的临床表现为面容粗陋,手足软组织肿胀。外貌发生变化,指环、手套和鞋均需换成较大型号。患者的照片对于了解疾病进程非常重要。

肢端肥大症的表现

成年肢端肥大症患者的体毛增多变粗,皮肤增厚色泽变深。皮脂腺和汗腺体积增大分泌增多,患者常诉汗多体臭。下颚骨过度生长导致下颌前突(凸颚)及牙齿咬合不正。喉软骨增生致嗓音低沉嘶哑。舌增大起皱纹。病程长者因肋骨过度生长而形成桶状胸。GH分泌过多在早期即可引起关节软骨增生,并可有坏死和侵蚀。关节症状常见,可发生变性关节炎和跛行。

周围神经病变很常见,因为神经受到邻近的纤维化组织和神经内纤维化增生的压迫。头痛也很常见,由垂体瘤引起。如肿瘤向鞍上扩展压迫视交叉,可出现双颞侧偏盲。心、肝、肾、脾、甲状腺、甲状旁腺、以及胰腺均较正常为大。约1/3的患者发生心脏病(如冠心病、心肌肥大、有时可为心肌病),因心脏病死亡的风险增加一倍。多达1/3的患者有高血压。罹患癌症的风险,特别是胃肠道癌的风险增加了2~3倍。GH增加肾小管对磷的重吸收,可造成轻度高磷血症。近1/2的肢端肥大症和巨人症患者有糖耐量受损,但临床显性糖尿病仅见于约10%患者。

有些女性肢端肥大症患者 可出现溢乳,常同时伴有高催乳素血症。但泌乳也可发生于单一的GH分泌过多,因为GH本身就有刺激泌乳的作用。GH瘤患者常伴有促性腺激素分泌减少。约1/3男性肢端肥大症患者有勃起障碍,几乎所有女性患者有月经不调或闭经。

诊断

  • CT或MRI

  • 胰岛素样生长因子1(IGF-1)的水平

  • GH测定

根据临床特点即可作出诊断。CT,MRI或头颅X线片可显示骨皮质增厚,额窦增大,蝶鞍扩大并受侵蚀。手部X线片可见指骨末端呈丛毛状,软组织增厚。

对于可疑肢端肥大症患者,应测定血清胰岛素样生长因子1(IGF-1);IGF-1水平通常显著升高(3~10倍);由于IGF-1水平并不像GH水平那样波动,因此它们是评估GH分泌亢进的最简单方法。IGF-1也可用于观察疗效。

用放射免疫法测定血浆GH浓度增高,是判断GH分泌过多最简单的方法。血样应在早餐前采集(基础状态);正常人的基础GH水平<5ng/mL(< 5 mcg/L)。GH的短暂升高是正常现象,应与病理性的分泌过多相区别。糖负荷后GH分泌受抑制的程度仍然是诊断标准之一,凡血GH增高者应测定该指标;但其结果受测定方法的影响,而且对正常抑制的切点也有不同意见。正常人在口服75g葡萄糖后90分钟内GH分泌被抑制到<2ng/mL([<2 mcg/L],常用的截断值为<1ng/mL [< 1 mcg/L] )。多数肢端肥大症患者的水平偏高。观察疗效也很重要。

应进行头部CTMRI检查以寻找肿瘤。如未发现肿瘤,垂体GH分泌过多的原因可能是非中枢神经系统肿瘤分泌过量的异位GHRH所致。血浆GHRH增高可证实此诊断。搜寻产生异位GHRH的肿瘤时,可首先检查肺部和胰腺。

确诊时需要筛查并发症,包括糖尿病,心脏疾病和胃肠道肿瘤。可通过检测空腹血糖水平,糖化血红蛋白(HbA1c)或口服葡萄糖耐量试验来筛查糖尿病。心电图、超声心动图用于筛查心脏疾病。结肠镜检查是为了筛查结肠癌。后续检查取决于初步检查的结果以及患者对治疗的反应。

治疗

  • 手术或放疗

  • 使用药物抑制GH的分泌或活性。

消融疗法

消融疗法通常指手术或放射治疗。大多数采用经蝶切除术,但各医院选用的方法各不相同。立体定位超高压垂体照射,剂量为约5000cGy,但GH水平可能需数年才能降至正常。质子加速器(重粒子照射)可递送较大辐射剂量至垂体(相当于10,000cGy);该法可能引起脑神经和下丘脑损伤,且只有少数医疗中心有此设备。

照射数年后出现 垂体功能减退的情况很普遍。由于放射损害有累积性,在常规的γ射线放疗后应再用质子线照射。对于有进行性鞍外浸润,及常见的肿块无法完全切除的垂体瘤患者,可用手术结合照射的方法治疗。

若手术后IGF-1水平恢复正常,葡萄糖负荷后GH水平能被抑制,则可认为肿瘤已被治愈。如果上述1项或2项检查未达标,通常需要进一步的治疗。如GH分泌过多未得到较好控制,患者可出现高血压,心力衰竭,死亡率将倍增。但如果GH水平<5ng/mL(< 5 mcg/L),死亡率不会增加。

药物治疗

一般说来,如果患者对手术和放疗有禁忌,或这两种方法无效,或放疗后效果尚未出现之时,均为药物治疗的指征。在这种情况下,每8~12小时皮下注射0.05~0.15mg生长抑素类似物奥曲肽能有效抑制GH分泌。长效生长抑素类似物如甘露醇修饰的缓释奥曲肽(奥曲肽LAR)10~30mg,每4~6周肌注1次,和兰瑞肽30mg,每10~14天肌注1次,更加方便。部分患者使用甲磺酸溴隐亭(每日2次,每次口服1.25~5mg)可有效地降低GH水平,但不如生长抑素类似物有效。

Pegvisomant是一种GH受体阻断剂,能对抗GH的作用,降低肢端肥大症患者体内IGF-1水平,而不会使垂体瘤明显增大。该药可用于对生长抑素类似物效果不佳或完全无效的患者。

关键点

  • 巨人症和肢端肥大症通常由生长激素(GH)分泌过度的垂体腺瘤所致。在极少数情况下,可以由分泌生长激素释放激素(GHRH)的非垂体瘤引起。

  • 如果GH分泌过多开始于儿童期骨骺融合前,可造成巨人症

  • 肢端肥大症指在成年期开始的生长激素过度分泌,导致各种骨和软组织异常。

  • 通过测量 胰岛素样生长因子-1和GH水平诊断,行中枢神经系统成像检查寻找垂体瘤。

  • 手术治疗移除垂体瘤或放射治疗。

  • 如果肿瘤不能被切除,给予奥曲肽或兰瑞肽来抑制GH分泌。

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