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中枢性尿崩症

(血管升压素-敏感性尿崩症)

作者:

Ian M. Chapman

, MBBS, PhD, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

最后一次全面审校/修订者 8月 2019| 内容末次修改日期 8月 2019
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尿崩症源于缺乏血管升压素(抗利尿激素[ADH]),是由于下丘脑-垂体病变(中枢性尿崩症)或肾脏对血管升压素有抵抗(肾源性尿崩症)所致。症状有多尿和烦渴。诊断依据为水剥夺试验显示尿液不能最大限度地浓缩;测定抗利尿激素水平和对外源性抗利尿激素的反应有助于区别中枢性尿崩症和肾源性尿崩症。治疗方法为DDAVP(去氨升压素)或赖氨酸升压素。非激素类药物可用利尿剂(主要为噻嗪类)以及促进血管加压素释放的药物如氯磺丙脲。

病理生理

血管 加压素的主要作用是通过增加远曲小管上皮对水的通透性促进肾脏保留水分。高浓度 血管加压素也可引起血管收缩。与 醛固酮一样, 血管加压素对于保持体液平衡以及血管和细胞中的水分有重要作用。使 血管加压素释放的主要刺激是体液渗透压增高(由下丘脑的渗透压感受器感知)和体液耗竭(由血管压力感受器感知)。

血管加压素 在下丘脑中合成,而由垂体后叶储存和释放 血管加压素 .只要下丘脑神经核及神经垂体部位的部分通路保持完好,新合成的ADH就能被释放进入血循环。只要有10%左右的ADH神经元分泌功能正常,就不会出现中枢性尿崩症。因此,中枢性尿崩症的病理机制总是和下丘脑的视上核和室旁核或垂体柄的主要部位有关。

中枢性尿崩症可以是

  • 完全性的(缺乏 血管加压素)

  • 部分性的( 血管加压素量不足)。

中枢性尿崩症也可以是

  • 原发性的,表现为垂体神经系统的下丘脑神经核显著减少。

  • 继发性(获得性)

病因

原发性中枢性尿崩症

位于第20号染色体上的 血管加压素 基因异常是导致中枢性尿崩症常染色体显性遗传的病因,但也有许多病例是特发性的。

继发性中枢性尿崩症

中枢性尿崩症也可以是继发性的(获得性的),由多种病变引起,如垂体切除、颅脑损伤(特别是颅底骨折)、鞍上和鞍内肿瘤(原发性或转移性)、 Langerhans细胞组织细胞增多症、淋巴细胞性垂体炎、肉芽肿(肉样瘤病结核病)血管病变(动脉瘤和血栓形成)以及感染(脑炎脑膜炎)。

症状和体征

起病可隐袭,亦可突然,见于任何年龄。 原发性中枢性尿崩症的唯一症状是多饮和多尿。 继发性中枢性尿崩症,也存在相关病损的症状和体征。

患者大量饮水,大量排尿(3~30L/d),尿液极为稀释(通常尿液比重<1.005,渗透压<200mOsm/L[200 mmol/kg])。夜尿增多。如果因排尿而损失的体液没有得到补充,可迅速出现脱水和血容量降低。

多尿症常见病因包括:

  • 糖尿病(最常见)

  • 中枢性尿崩(缺乏 血管加压素

  • NDI肾性尿崩症 (肾脏对 血管加压素抵抗)

  • 强迫性或习惯性的过量饮水(精神性多饮)。

诊断

  • 禁水试验

  • ADH水平测定

中枢性尿崩症必须和其他引起多尿症的原因相区别,特别是心因性多饮(见表 多尿症的常见原因)和肾源性尿崩症。用于诊断中枢性尿崩症(和肾源性尿崩症)的各种检测均基于以下原理,即正常人血浆渗透压增高时尿排出量减少,而尿渗透压增加。

表格
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多尿的常见病因

机制

举例

升压素-敏感性尿崩症

ADH合成减少

原发性尿崩症遗传(通常为常染色体显性)

原发性尿崩症、遗传性 糖尿病、视神经萎缩、神经性耳聋、膀胱和输尿管张力缺乏相关的病变

获得性(再发性)尿崩症(病因见前文)

ADH释放减少

精神性多饮(致渴原性尿崩症)

升压素抵抗的多尿

肾小管对 抗利尿激素不敏感

先天性肾原性尿崩症 (通常为X连锁隐性遗传)

获得性肾原性尿崩症:慢性肾病,全身性或代谢性疾病(如 骨髓瘤淀粉样变性、高血钙性或低血钾性肾病,镰刀形红细胞贫血),药物(锂制剂、去甲金霉素)

渗透性利尿

高血糖(糖尿病

再吸收不良的溶质(甘露醇、山梨醇、尿素)

禁水试验是诊断中枢性尿崩症最简单、最可靠的方法,但患者必须在持续监护下才能进行该试验。可能出现严重的脱水。此外,对于那些怀疑为精神性多饮的患者,应防止他们偷偷饮水。

试验始于上午,先称体重,然后取静脉血测定电解质浓度和渗透压,同时测定尿液渗透压。每小时收集尿液,测定比重或渗透压,后者更有价值。试验继续至出现直立性低血压和姿位性心动过速;体重下降5%;或是在连续收集的标本中,尿比重的上升不再超过0.001,或渗透压增加不超过30 mOsm/L时为止。再次测定血清电解质和渗透压给予外源性加压素(5个单位的水合血管加压素皮下注射,10mcg 去氨加压素[DDAVP]滴鼻,或4mcg 肌注或静推)。注射后60分钟最后一次收集尿液测定比重和渗透压,试验结束。

正常人在禁水后尿液渗透压达最大值(通常比重>1.020,或>700 mOsm/L[700 mmol/kg]),超过血浆渗透压;注射升压素后渗透压再次升高不超过5%。中枢性尿崩症患者一般尿液渗透压无法浓缩至高于血浆渗透压,但注射外源性 血管加压素后,尿渗透压增加> 50%,甚至>100% 。部分性中枢性尿崩症患者常能使尿液浓缩至高于血浆渗透压,但在注射 升压素后其尿液渗透压升高15~50%。肾源性尿崩症患者不能使尿液浓缩至高于血浆渗透压的水平,并且在注射加压素后尿液渗透压无变化(见表禁水试验结果)。

测定循环 血管加压素是诊断中枢性尿崩症的最直接方法;中枢性尿崩症患者在禁水试验结束( 血管加压素注射前)时的水平仍然低下,而在肾源性尿崩症患者可有适度上升。但是 血管加压素 测定的难度很大,不属常规检验。另外,禁水试验十分准确,没有必要直接测定 血管加压素 无论是禁水试验还是输注高渗盐水后, 血管加压素水平都是诊断性的。

经验与提示

  • 禁水试验应在患者处于持续监护的状态下进行,因为可能发生严重脱水。

表格
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禁水试验

参数

正常

完全中枢性尿崩症

部分中枢性尿崩症

完全肾源性尿崩症

部分肾源性尿崩症

精神性多饮

Uosm 禁水后(步骤1)

极高(> 700-800 mOsm/kg [> 700–800 mmol/kg] )

极低(低于血浆渗透压)

低(≥300 mOsm/kg [≥ 300 mmol/kg] )

极低(低于血浆渗透压)

极低(低于血浆渗透压)

高(500-600 mOsm/kg [500–600 mmol/kg] )

Uosm 应用 加压素后 (第2步)

极小(<5%)

50~> 100%

15–50%

<50 mOsm / kg(<50 mmol / kg)

高达45%的

无变化

Uosm =尿渗透压

精神性多饮

精神性多饮可能给鉴别诊断带来一定困难。患者每天可摄入和排出多达6升的液体,且常受情绪影响。与中枢性尿崩症和肾源性尿崩症患者不同,他们通常无夜尿症,夜间也不会因口渴醒来。在这种情况下,不断摄入大量水分可能引起致命的低钠血症

急性精神性饮水过多的患者在水剥夺时能够浓缩其尿液。但是,由于长期饮水会削弱肾脏的髓质张力,长期多饮症患者在饮水不足时不能最大限度地浓缩尿液,与部分中枢性尿崩症患者的反应类似。但与中枢性尿崩症患者不同的是,心因性多饮症患者在禁水状态下对外源性 血管加压素没有反应。这一反应又与肾源性尿崩症类似,唯一的不同是这些患者的基础 血管加压素水平低下,而肾源性尿崩症患者的抗利尿激素水平增高。限制饮水量至每天2升,浓缩功能可在数周内恢复正常。

治疗

  • 激素类药物,如去氨加压素

  • 非激素类药物,如利尿剂

中枢性尿崩症可用激素替代疗法,并治疗任何可纠正的病因。如未予适当治疗,可致永久性肾损害。

限制食盐摄入也有助于减少尿量,此因溶质负荷减轻后尿液生成减少。

激素类药物

去氨升压素是一种合成的 血管加压素类似物,只有极小的血管收缩特性,对于大多数患者,其抗利尿活性可延长至12~24小时,给药途径有经鼻、皮下、静脉用或口服。无论对成人还是儿童患者,DDAVP都是首选药物,有两种形式的滴鼻液可供使用。一种采用点滴方式给药,配有带刻度的鼻用滴管,优点是可以调节剂量,从5增加20 mcg,但使用不方便。另一种是喷雾给药,一次可给予10 mcg/0.1mL DDAVP,容易使用但用量固定。

应当为每个患者确定某个剂量DDAVP的作用时间,因为不同患者间可有很大变化。这一作用时间可通过尿量和渗透压来确定。晚间用量是防止夜尿所需的最低剂量。早晨和傍晚的用量应个别调整。>12岁的患者常用剂量范围为10~40 mcg,大多数需要10 mcg bid。对于3个月~12岁的儿童,常用剂量为2.5~10 mcg bid。

剂量过大可致水潴留和血浆渗透压降低,在幼儿可引起痉挛。在这种情况下,可予速尿诱导利尿。副作用可有头痛,但一般减少剂量症状便消失。去氨加压素偶尔会导致血压轻微升高。鼻黏膜的吸收可能不稳定,尤其是伴发上呼吸道感染或过敏性鼻炎时。当不宜经鼻给予去氨加压素时,可使用经鼻给药剂量的十分之一由皮下给药。如需快速起效,可以静脉给予去氨加压素(如低血容量时)。去氨加压素口服制剂与鼻内制剂的等效剂量是难以估算的,需要个体化滴定。初始剂量是每日3次,每次口服0.1mg,维持剂量通常为每日3次,每次口服0.1~0.2mg。

经验与提示

  • 去氨加压素药效持续时间的个体差异较大,因此需个体化用药。

赖氨酸升压素(赖氨酸-8- 血管升压素)是一种合成制剂,剂量为2~4 U(7.5~15 mcg),每3~8小时喷鼻,但因作用时间短,多已被去氨加压素取代。

水合升压素5~10U皮下或肌内注射所产生的抗利尿作用持续时间一般不足6小时。 因此,该药不宜长期使用,但可用于昏迷患者的初始治疗,以及用于正在进行手术的中枢性尿崩症患者。也可用合成的升压素喷鼻,每日2~4次,剂量和间隔时间根据各人情况而定。鞣酸加压素油剂0.3~1mL(1.5~5U)肌内注射可控制症状长达96小时。

非激素类药物

至少有3种非激素类药物能缓解多尿症状:

  • 利尿剂,噻嗪类药物为主

  • 加压素- 促释放药物(如,氯磺丙脲,卡马西平,氯贝特)

  • 前列腺素抑制剂

这些药物对部分性中枢性尿崩症特别有用,且没有外源性 抗利尿激素的副作用。

噻嗪类利尿剂反而减少了部分性和完全性中枢性尿崩症(和肾源性尿崩症)患者的尿量,这主要是由于它们减少了细胞外液(ECF)的容量,增加了近端肾小管的重吸收。按每千克体重服用15~25mg氯噻嗪,可使尿量减少25%~50%。

氯磺丙脲、卡马西平和安妥明可减少或消除某些部分中枢性尿崩症患者对 血管加压素的需求。但这些药物对肾源性尿崩症都没有作用。氯磺丙脲(3~5 mg/kg口服,每日1~2次)可释放少量 血管加压素,且能加强 血管加压素对肾脏的作用。安妥明(500~1000mg口服,每日2次)或卡马西平(100~400 mg口服,每日2次)只适用于成人。这些药物和利尿剂同用有协同作用。但是,氯磺丙脲可引起严重低血糖。

前列腺素抑制剂(如消炎痛0.5~1.0 mg/kg口服,每日3次,尽管大多数非甾体消炎药 [NSAIDs] 都有一定效果)效果一般。这类药物能减少尿量,但降幅一般不超过10%~25%,作用机制可能是减少肾血流量,降低肾小球滤过率(GFR)。在服用消炎痛的基础上,限制钠摄入和加用噻嗪类利尿剂有助于进一步降低肾源性尿崩症患者的尿量。

关键点

  • 中枢性尿崩症是由于缺乏 血管加压素,降低了肾脏重吸收水的能力,导致多尿(3~30升/天)。

  • CDI的原因可能是某种遗传缺陷,或由于肿瘤、浸润性病变、外伤、感染累及了下丘脑 - 垂体。

  • 诊断采用禁水试验。禁水后患者不能最大限度地浓缩尿液,但给予外源性 加压素后尿液能够浓缩。

  • 血管加压素水平具诊断性,但 血管加压素 水平难以检测,但该检测并不能常规进行。

  • 解决引起尿崩的原发病,并给予加压素的合成类似物 去氨加压素

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