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黑素瘤

(恶性黑素瘤)

作者:

Gregory L. Wells

, MD, Ada West Dermatology, St. Luke’s Boise Medical Center, and St. Alphonsus Regional Medical Center

最后一次全面审校/修订者 2月 2017| 内容末次修改日期 3月 2017
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恶性黑素瘤来源于色素沉着部位(皮肤、黏膜、眼或中枢神经系统)的黑素细胞。转移与皮肤侵袭的深度相关。肿瘤播散病例的预后很差。诊断依靠活组织检查。对于可切除的肿瘤,广泛切除术是标准方案。转移的病例需要系统治疗,但较难治愈。

(也可以参考皮肤癌概述。)

2016年美国大约有76380例黑素瘤新发患者,造成大约10130人死亡该病的终生发病率为1%~2%。发病率在过去8年间持续稳定(之前发病率增长已经超过其他任何一种恶性肿瘤)。在美国,黑色素瘤占所有确诊皮肤癌的比例小于5%,但却是大部分皮肤癌死亡的病因。平均来说,在美国每小时有一个人因黑素瘤死亡。

黑素瘤主要发生于皮肤,也可发生于口腔黏膜、生殖器、直肠区域和结膜。黑色素瘤也可能发展在眼睛的脉络膜层、软脑膜(软或蛛网膜)和甲床。黑素瘤的大小、外形、颜色(通常色素性)和侵袭转移能力均多样化。黑素瘤通过淋巴管和血管转移。局部转移表现为周边出现有或无色素的卫星样丘疹或结节。可直接转移至皮肤和内脏器官,有时转移的结节或增大的淋巴结比原发灶更早被发现。

病因

黑素瘤的危险因素包括

  • 阳光下暴晒,尤其是反复晒伤起泡

  • 反复UVA晒黑或补骨脂加长波紫外线(PUVA)疗法

  • 非黑素瘤皮肤癌

  • 家族史与个人史

  • 白皙的皮肤,雀斑

  • 非典型痣,尤其数量 > 5

  • 色素痣数量增加(尤其>20,根据家族史)

  • 免疫抑制

  • 恶性雀斑样痣

  • 先天性色素痣>20厘米(先天性巨痣)

  • 非典型痣综合征(发育不良痣综合征)

  • 家族非典型痣—黑素瘤综合征

有黑素瘤个人史的患者再次罹患黑素瘤的风险增加。有一位或更多一级亲属罹患黑素瘤家族史的人群的患病风险是无家族史人群的6~8倍。

非典型痣综合征表现为大于50颗痣,其中至少一颗痣非典型和至少一颗痣直径大于8mm。

家族性非典型痣-黑素瘤综合征指患者有大于等于两位一级亲属罹患多发性非典型痣和黑素瘤病史;这些人群罹患黑素瘤的风险显著增高(25倍)。

黑素瘤在深肤色人群中较少见;甲床、掌跖是好发部位。

大约30%的黑素瘤由色素发展而来(典型痣与非典型痣各半);其他几乎均来源于正常皮肤中的黑素细胞。非典型痣(发育不良痣)可能是黑素瘤的前期病变。极少见的儿童黑素瘤绝大部分发生于软脑膜或由巨大先天性黑素细胞痣发展而来。即使在孕期发生黑素瘤,怀孕并不会增加痣发展成黑素瘤的风险;痣的大小和颜色常常在孕期均匀地改变。然而,必须密切注意下列恶变的征象:

  • 大小改变

  • 形状改变,包括不规则或模糊的边界

  • 颜色变得不规则,特别是周围正常皮肤变红、白或蓝色

  • 表面特征或一致性发生改变

  • 周围皮肤的炎症反应,可能有出血、破溃、瘙痒或触痛

近期皮疹增大、变深、破溃或出血通常提示黑素瘤侵袭至深部皮肤。可以教育高危患者自我检查,以监测现有痣的变化和识别提示黑素瘤的征象(见 诊断).

分类

黑素瘤分为4种主要类型和一些次要类型。。

浅表扩散性黑素瘤

此型占所有黑素瘤的70%。通常无症状,最好发于女性的腿部和男性的躯干。皮损通常表现为不规则隆起的黄褐色或褐色坚实斑块,常伴有红、白、黑或蓝色斑点或小的蓝黑色隆起的结节。可以看到皮损边缘小的切痕样的凹陷,伴有皮损增大或颜色改变。组织学特点为非典型的黑素细胞侵犯真皮和表皮。这种类型的黑素瘤最常见BRAF基因V600激活突变。

结节性黑素瘤

此型占黑素瘤的15%~30%。可见于任何部位,表现为呈珍珠色、灰色至黑色隆起的丘疹或斑块。有时候皮损有少量色素,外观像血管性肿瘤。除非皮损破溃,结节性黑素瘤通常无症状,但患者常因皮损迅速增大而就诊。

恶性雀斑样痣黑素瘤

此型占所有黑素瘤的5%。好发于老年人。由恶性雀斑样痣发展而来(Hutchinson雀斑或原位恶性黑素瘤—雀斑样黄褐色或棕色斑疹)。通常见于面部或其他慢性日光暴露部位,表现为无症状的、扁平、黄褐色至棕褐色、形状不规则的斑疹或斑片,表面常伴有散在不规则分布的深褐色或黑色斑点。恶性雀斑样痣中正常及恶性的黑素细胞均局限在表皮。当恶性黑素细胞侵犯真皮时,称为恶性雀斑样痣黑素瘤,可发生转移。这种类型的黑素瘤最常见具有C-kit 基因突变。

肢端雀斑样痣性黑素瘤

此型仅占黑素瘤的2%~10%。发病率在不同肤色人群中相似,但是因为深色人种很少罹患其他类型的黑素瘤,肢端雀斑样痣性黑素瘤成为深色人种中最常见的类型。好发于手掌,足跖及甲床下皮肤,其组织学特征与恶性雀斑样痣黑素瘤相似。此型黑素瘤常常具有C-kit 基因突变。

无色素性黑素瘤

无色素性黑素瘤是一种不产生色素的类型。它可以在4种主要类型之中,但最常见于一些次要类型例如Spitz 痣样黑素瘤、促纤维增生性黑素瘤、向神经性黑素瘤等等。

无色素性黑素瘤所占比例<10%,可呈粉红、红或淡褐色,边界可能清晰。外观可类似良性皮损或非黑素瘤皮肤癌,由此导致诊断延误而预后不佳。

诊断

  • 活组织检查

鉴别诊断包括基底细胞癌鳞状细胞癌脂溢性角化症非典型痣、蓝痣、皮肤纤维瘤、血肿(特别是手足)、静脉湖、化脓性肉芽肿和局部有血栓的疣。

如果诊断有疑问,必须进行稍超出皮损范围的深部全层皮肤活检。活检时应切除大部分皮损,除了那些解剖上敏感或美容上重要的区域;在这些情况下,可以行广泛的刮削活组织检查。对于更广泛的病变,如恶性雀斑样痣,有代表性地刮除几个区域的活检可以提高诊断率。借助连续切片,病理学家可确定黑素瘤的最大厚度。最终的根治性手术不应该先于组织学诊断。

色素性皮损伴有以下特征需要切除或活检;

  • 近期增大

  • 颜色变深

  • 出血

  • 破溃

然而,上述表现通常提示黑素瘤已侵入皮肤深层。当皮损出现颜色改变(如褐色或黑色混有红、灰白或蓝色背景)、可见到或触及的不规则隆起、边缘呈多角形锯齿或有切迹时,就应该对皮损进行活检以早期诊断黑素瘤。使用偏振光接触式皮肤镜检查色素性损害有助于区别黑素瘤和良性皮损。由于早期诊断可以挽救生命并且黑色素瘤的特点是多变的,因此甚至对于略带怀疑的病变也应活检。

需对肿瘤尤其是转移的进行突变基因检测,例如提示使用维罗非尼,一种BRAF 抑制剂,治疗携带 BRAF 基因V600突变的转移性黑素瘤。

分级

黑素瘤根据临床和病理标准分级,与传统的TNM分级系统一致。黑素瘤分级系统分为局部、区域和扩散三个级别。

  • Ⅰ级和Ⅱ级:局部原发黑素瘤

  • Ⅲ级:转移至区域淋巴结

  • Ⅳ级:远处转移

分级与患者生存预后有密切关系。一种称为“哨兵淋巴结活检”(SLNB)的微创显微分级技术有助于更准确地对疾病分级。推荐的分级研究依据Breslow深度(肿瘤细胞侵犯的深度)和黑素瘤组织学特点;皮肤有丝分裂和溃疡形成在Breslow深度小于1 mm的黑素瘤中提示高风险( 依据厚度及溃疡的黑素瘤分级)。分级研究通常由皮肤科医生、肿瘤科医生、普外科医生、整形外科医生和皮肤病理医生合作进行,内容包括哨兵淋巴结活检、实验室检查(例如,血常规、乳酸脱氢酶和肝功能检测)、胸片、CT和PET检查。

预后

黑素瘤可迅速播散,在患者确诊数月内导致死亡。但是早期十分表浅的皮损5年治愈率非常高。因此,治愈关键在于早期诊断和早期治疗。

无转移的皮肤黑色瘤(非中枢神经系统或甲下),生存率取决于诊断时肿瘤的深度。黑素瘤患者的5年生存率因分期而异,从ⅠA期病人的97%到ⅠⅠC期病人的53%;10年生存率从ⅠA期病人的93%到ⅠⅠC期病人的39%。

黏膜黑素瘤(尤其是肛门直肠处)多发于有色人种,预后差,即使在诊断时看起来范围很局限。

黑素瘤一旦发生淋巴结转移,5年生存率为25%~70%,取决于溃疡程度和受累淋巴结数量。一旦发生远处转移,5年生存率大约为10%。

表格
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依据厚度及溃疡的黑素瘤分级

分级

描述

0

表皮内或原位黑素瘤

IA

1mm,无溃疡,真皮核分裂<1/mm2

IB

1mm的溃疡和/或至少1真皮核分裂/毫米2

1.01–2mm,无溃疡

IIA

1.01–2mm,有溃疡

2.01–4mm,无溃疡

IIB

2.01–4mm,有溃疡

4mm,无溃疡

IIC

>4mm,有溃疡

Edge SB, Byrd DR, Compton CC等人改编: AJCC Cancer Staging Manual, 编辑。7.纽约,施普林格(2010)。

淋巴细胞的浸润程度反映了患者的免疫应答系统的状态,这与浸润的程度及预后有关。如果淋巴细胞仅在大多数浅表皮损中浸润,治愈的机会较大;反之,随着肿瘤细胞浸润的深度的增加、溃疡性成、侵犯血管或淋巴管,治愈的机会明显下降。

一种新的检测基因表达的商业检测(DecisionDxTM-Melanoma)帮助判断I或II期黑素瘤患者处于肿瘤转移的高或低风险。这项检测尚未纳入共识指南,目前不推荐以此来决定是否给予患者免疫治疗。

治疗

  • 手术切除

  • 可能的辅助性放疗、咪喹莫特或冷冻疗法

  • 对于转移的或不能切除的黑素瘤,免疫治疗(例如pembrolizumab,nivolumab),靶向治疗(例如,ipilimumabvemurafenibdabrafenib),和放射治疗

黑素瘤的基本治疗方法是手术切除(局部广泛切除术)。尽管对肿瘤切缘的范围还存在着争论,但大多数专家认为当皮损厚度<1mm时,应切除距肿瘤边缘约1.0cm的正常皮肤。当肿瘤厚度<1mm,但有溃疡形成或至少有1真皮核分裂/mm2时,可以考虑行前哨淋巴结活检。较厚的皮损则需要进行切缘范围更大的根治性手术和前哨淋巴结活检。

恶性雀斑样痣黑素瘤和恶性雀斑样痣通常选择局部广泛切除术治疗,必要时进行植皮。高强度放射治疗的效果远较手术差。原位黑素瘤的理想治疗方法是手术切除。有时可借助Mohs显微外科手术逐步切除直至将边缘完整切净(依据术中显微镜检查)。如果患者拒绝或不适合手术治疗(因为合并症或者涉及美容上的重要区域),可以考虑使用咪喹莫特和冷冻疗法。其他大多数治疗方法作用不到足够的深度以去除受累的毛囊。

播散性或结节性黑素瘤需要采取深至筋膜的局部广泛切除术治疗。如果有淋巴结累及,应切除受累的淋巴结。(另见 原发性皮肤黑素瘤治疗指南 美国皮肤病协会制定的原发性皮肤黑素瘤治疗指南 guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma。)

转移病例

转移性黑素瘤的治疗通常包括

  • 免疫治疗

  • 分子靶向治疗

  • 放疗

  • 极少数的手术切除

对所有转移性黑素瘤患者均需考虑这些治疗手段。最终决定通常由肿瘤科医生个体化制定,这可能取决于其可行性。

转移性疾病通常是不能手术的,但在某些情况下,可以切除局部和区域性转移以帮助消除残留病灶。

免疫治疗 用抗程序性死亡(PD-1)抗体(pembrolizumab和nivolumab)延长存活期。它们抑制PD-1受体从而减弱针对癌症的T细胞效应应答。

Ipilimumab(一种针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 [CTLA-4]的单克隆抗体)是另一种形式的免疫疗法,也可以延长生存时间。它通过阻止T细胞的无能性起作用,从而激发免疫系统攻击肿瘤细胞。

分子靶向治疗包括使用vemurafenib和dabrafenib的,通过抑制 BRAF 活性减慢或停止肿瘤细胞增殖。这些药物使转移病例的生存期延长;联合应用促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂酶MEK1和MEK2(经由trametinib)可延长生存期甚至更多。

细胞毒性化疗未显示出改善转移病例的生存预后,通常应用于没有其他选择的患者。

辅助治疗手段包括使用重组生物反应修饰剂(特别是α-干扰素)抑制临床无法观察到的微转移,也可用于治疗无法手术的转移黑素瘤。

放射治疗 可用于脑部转移后减轻症状,但反应通常很差。

下列疗法在研究中:

  • (对于高分级的黑素瘤)静脉输注淋巴因子激活杀伤细胞或抗体

预防

由于黑素瘤可能与紫外线(UV)暴露有关,因此推荐采取一些措施减少暴露。

  • 避光:遮阳,10点上午下午4点期间(阳光最强时)减少户外活动,避免日光浴和使用晒黑床

  • 衣物保护:长袖衬衫、裤子和宽边帽

  • 使用防晒霜:按说明使用SPF30以上广谱的有UVA/UVB防护作用的防晒霜(例如,每两小时重复使用和游泳或出汗后再使用);不应为了延长日晒时间而使用防晒霜

目前尚无足够证据证实这些措施能够降低黑素瘤的发病率或病死率;在非黑素瘤皮肤癌(基底细胞癌鳞状细胞癌),避光措施能降低新发癌症的几率。

关键点

  • 在美国,黑素瘤占全部皮肤癌的比例<5%,但却是大部分皮肤癌病死的病因。

  • 黑素瘤可发生在皮肤、黏膜、眼结膜、眼脉络膜、软脑膜和甲床。

  • 虽然黑色素瘤可以从典型或不典型痣发展而来,但大多数病例并非如此而来。

  • 医生(和患者)应监测痣的大小、形状、边缘、颜色或表面特征方面的变化,并监测出血、溃疡、瘙痒和触痛情况。

  • 对于轻度怀疑的皮损也应活检。

  • 只要条件可行均应切除黑素瘤,特别是当黑素瘤未转移时。

  • 如果黑素瘤不能切除或已转移,考虑免疫疗法(例如,pembrolizumabnivolumab)、靶向治疗(例如,ipilimumabvemurafenib)、放射治疗和切除。

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